重走經(jīng)典路

之

VALIANT研究第一頁(yè)，共29頁(yè)。纈沙坦全程干預(yù)高血壓患者多重危險(xiǎn)因素及心血管事件鏈第二頁(yè)，共29頁(yè)。3VALsartanInAcutemyocardialiNfarcTion纈沙坦治療急性心肌梗死研究PfefferMA,etal.NEnglJMed.2003,349(20):1893-906.VALIANT研究于2003年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2003

年影響因子：34.8332013

年影響因子：54.420納入24個(gè)國(guó)家、931個(gè)試驗(yàn)中心、14,703例心梗后心血管高危患者、中位隨訪24.7月第三頁(yè)，共29頁(yè)。為什么要開(kāi)展VALIANT研究？第四頁(yè)，共29頁(yè)。既往研究已證實(shí)ACEI可改善心梗后伴左室功能障礙或心衰患者的預(yù)后FlatherMD,etal.Lancet.2000;355(9215):1575-81.SAVE/AIRE/TRACE研究回顧性分析：ACEI降低心梗后伴左室功能障礙或心衰患者的心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合SAVE，AIRE和TRACE研究進(jìn)行回顧性分析。共有5,966例心梗后患者計(jì)入統(tǒng)計(jì)，中位隨訪31個(gè)月。結(jié)果顯示，長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI治療可降低心梗再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)20%，降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)達(dá)27%，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)26%(OR:oddsratio,比值比)OR=0·80

P=0·0057OR=0·74P<0·0001事件發(fā)生率(%)26%20%安慰劑組(n=2,971)ACEI組(n=2,995)OR=0·73

P<0·000127%再梗死亡心衰住院第五頁(yè)，共29頁(yè)。20世紀(jì)90年代，纈沙坦等ARB類藥物相繼應(yīng)用于臨床20世紀(jì)50年代利尿劑20世紀(jì)60年代β受體阻滯劑20世紀(jì)70年代ACEI20世紀(jì)80年代二氫吡啶類CCB20世紀(jì)90年代ARB依普羅沙坦1992氯沙坦1986纈沙坦1990坎地沙坦1990替米沙坦1991奧美沙坦1995厄貝沙坦19902000年，代文?獲美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)“化學(xué)界英雄”第六頁(yè)，共29頁(yè)。7同為RAS抑制劑，ARB對(duì)血管緊張素Ⅱ有害作用的阻斷更完全，那么：ARB療效是否優(yōu)于ACEI？ARB/ACEI聯(lián)合治療，是否為更有效的治療方案？FerrarioCM.JReninAngiotensinAldosteroneSyst.2006;7(1):3-14.PfefferMA,etal.NEnglJMed.2003,349(20):1893-906.本研究旨在驗(yàn)證如下假設(shè)：ARB纈沙坦單藥治療或與ACEI卡托普利聯(lián)合治療，與在心梗后患者中已被驗(yàn)證療效的ACEI相比，是否能獲得更優(yōu)的生存率？如果纈沙坦不優(yōu)于卡托普利，研究預(yù)設(shè)非劣效性檢驗(yàn)，驗(yàn)證：纈沙坦是否非劣于卡托普利？本研究旨在驗(yàn)證：ARB纈沙坦單藥或聯(lián)合ACEI治療，降低心梗后患者的生存率是否優(yōu)于或非劣于ACEI？血管緊張素I血管緊張素原腎素血管緊張素IIACE血管緊張素轉(zhuǎn)換酶AT1受體AT2受體血管收縮血管平滑肌肥厚水鈉潴留交感神經(jīng)激活血管擴(kuò)張參與細(xì)胞生長(zhǎng)、修復(fù)與正常死亡ARB糜酶第七頁(yè)，共29頁(yè)。VALIANT研究是如何設(shè)計(jì)的？第八頁(yè)，共29頁(yè)。2000年發(fā)表VALIANT研究設(shè)計(jì)研究入選標(biāo)準(zhǔn)匹配SAVE/AIRE/TRACE研究人群多國(guó)、多中心、隨機(jī)、雙盲、活性藥物對(duì)照、平行分組研究研究性質(zhì)入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，急性心肌梗死(0.5-10天)，伴臨床/放射影象學(xué)證據(jù)的心衰和/或左室收縮功能障礙——符合SAVE/AIRE/TRACE研究的入選標(biāo)準(zhǔn)研究對(duì)象PfefferMA,etal.AmHeartJ.2000;140(5):727-50.纈沙坦

20-160mgbid組卡托普利6.25-50mgtid組)纈沙坦

20-80mgbid+卡托普利6.25-50mgtid組研究分組主要終點(diǎn):全因死亡次要終點(diǎn):心血管死亡、再梗、因心衰住院研究終點(diǎn)第九頁(yè)，共29頁(yè)。VALIANT：迄今最大規(guī)模的心肌梗死生存研究納入14,703例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者10歐洲:

5,163澳大利亞/新西蘭:443巴西/

阿根廷:848南非:

58俄羅斯:

3,135加拿大:

1,09224個(gè)國(guó)家，931個(gè)中心，14,703例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者，中位隨訪24.7月PfefferMA,etal.NEnglJMed.2003,349(20):1893-906.美國(guó):

3,964第十頁(yè)，共29頁(yè)。VALIANT研究患者基線特征：心梗后心血管高危人群PfefferMA,etal.NEnglJMed.2003,349(20):1893-906.V組(n=4,909)V+C組(n=4,885)C組(n=4,909)女性(%)31.530.531.3年齡(歲)65.064.664.9SBP(mmHg)122.7122.5122.8DBP(mmHg)72.372.372.4Killip分級(jí)(%)

Ⅰ26.528.429.1Ⅱ49.247.948.0Ⅲ17.917.316.6Ⅳ6.46.46.3LVEF(%)35.335.335.3肌酐(mg/dl)1.11.11.1V組(n=4,909)V+C組(n=4,885)C組(n=4,909)心梗后隨機(jī)的中位時(shí)間(天)4.84.94.9心肌梗死部位(%)前壁58.760.359.3下壁34.134.434.7心肌梗死分類(%)

Q波心肌梗死65.866.467.5非Q波心肌梗死32.532.231.1溶栓(%)

35.535.035.0直接PCI

(%)

14.914.914.6心梗后、隨機(jī)前進(jìn)行的其他PCI(%)20.619.419.5V：纈沙坦；C：卡托普利PCI：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)第十一頁(yè)，共29頁(yè)。三組基線情況相當(dāng)，

且均已經(jīng)接受很好的基礎(chǔ)治療PfefferMA,etal.NEnglJMed.2003,349(20):1893-906.V組(n=4,909)V+C組(n=4,885)C組(n=4,909)既往病史(%)

心梗28.428.227.2

高血壓55.755.354.8

糖尿病23.123.522.8心衰15.514.414.5

卒中5.96.26.1

吸煙31.731.631.8

CABG7.26.77.0

PCI7.76.97.2CABG：冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)V組(n=4,909)V+C組(n=4,885)C組(n=4,909)基線用藥史(%)

ACEI*39.440.838.5ARB*1.11.11.4β-受體阻滯劑70.670.470.1

阿司匹林91.391.191.4其他抗血小板藥25.124.724.6保鉀利尿劑9.19.09.1其他利尿劑51.350.349.4他汀類33.834.134.4*隨機(jī)前停藥第十二頁(yè)，共29頁(yè)。本研究采用SAVE研究中已證實(shí)有效的卡托普利劑量進(jìn)行對(duì)照PfefferMA,etal.AmHeartJ.2000;140(5):727-50.PfefferMA,etal.NEnglJMed.2003,349(20):1893-906.C6.25mgV20mgC12.5mgV20mgC25mgV40mgC50mg(tid)V80mg(bid)

聯(lián)合用藥(n=4,885)C6.25mgC12.5mgC25mgC50mg(tid)卡托普利

(tid)(C)(n=4,909)V20mgV40mgV80mgV160mg(bid)纈沙坦(bid)(V)(n=4,909)步驟I3個(gè)月達(dá)到目標(biāo)劑量步驟IV步驟III步驟II出院前完成步驟III滴定，門診隨訪期完成步驟IV滴定第十三頁(yè)，共29頁(yè)。VALIANT研究結(jié)果如何？第十四頁(yè)，共29頁(yè)。2003年，第76屆AHA年會(huì)公布VALIANT研究主要結(jié)果陳曉敏.現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué).2004,16(1):49-50參會(huì)專家：來(lái)自世界各地的約4萬(wàn)名代表參會(huì)，我國(guó)著名心血管病專家高潤(rùn)霖院士和胡大一教授等20余名代表參會(huì)會(huì)議一大亮點(diǎn)：VALIANT研究結(jié)果公布會(huì)議時(shí)間：2003年11月9-12日會(huì)議地點(diǎn)：美國(guó)佛羅里達(dá)州，奧蘭多第十五頁(yè)，共29頁(yè)。纈沙坦組卡托普利組全因死亡率(%)時(shí)間(月)纈沙坦+卡托普利VS.卡托普利:風(fēng)險(xiǎn)比=0.98；P=0.73纈沙坦VS.卡托普利:風(fēng)險(xiǎn)比=1.00；P=0.980612182430360.00.10.20.30.4纈沙坦+卡托普利組纈沙坦降低心梗后心血管高危患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)與卡托普利相當(dāng)PfefferMA,etal.NEnglJMed.2003,349(20):1893-906.纈沙坦在中國(guó)適應(yīng)癥為治療輕中度原發(fā)性高血壓第十六頁(yè)，共29頁(yè)。纈沙坦降低心梗后心血管高危患者的心血管事件復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與卡托普利相當(dāng)PfefferMA,etal.NEnglJMed.2003,349(20):1893-906.心血管死亡、再梗或因心衰住院復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率(%)纈沙坦在中國(guó)適應(yīng)癥為治療輕中度原發(fā)性高血壓纈沙坦組卡托普利組時(shí)間(月)0612182430360.00.10.20.30.4纈沙坦+卡托普利組纈沙坦+卡托普利VS.卡托普利:風(fēng)險(xiǎn)比=0.97；P=0.37纈沙坦VS.卡托普利:風(fēng)險(xiǎn)比=0.95；P=0.20第十七頁(yè)，共29頁(yè)。亞組分析顯示，纈沙坦降低各亞組患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)與卡托普利相當(dāng)PfefferMA,etal.NEnglJMed.2003,349(20):1893-906.纈沙坦在中國(guó)適應(yīng)癥為治療輕中度原發(fā)性高血壓中位年齡 <65 ≥65既往心梗 否

是

糖尿病 否

是收縮壓 ≤中位數(shù)

>中位數(shù)血清肌酐 ≤中位數(shù)

>中位數(shù)Killip分級(jí)

I

II

III

IV左室功能否障礙是β受體否阻滯劑是總體0.51.0有利于纈沙坦組有利于卡托普利組患者人數(shù)P值4,618

5,2007,088

2,7307,564

2,2545,632

4,1824,970

4,8372,718

4,747

1,687

6192,0897,7292,9076,9110.29

0.68

0.100.260.320.850.370.982.0全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比(95%置信區(qū)間)第十八頁(yè)，共29頁(yè)。PfefferMA,etal.NEnglJMed.2003,349(20):1893-906.亞組分析顯示，纈沙坦降低各亞組患者心血管事件復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)與卡托普利相當(dāng)纈沙坦在中國(guó)適應(yīng)癥為治療輕中度原發(fā)性高血壓中位年齡 <65 ≥65既往心梗 否

是

糖尿病 否

是收縮壓 ≤中位數(shù)

>中位數(shù)血清肌酐 ≤中位數(shù)

>中位數(shù)Killip分級(jí)

I

II

III

IV左室功能否障礙是β受體否阻滯劑是總體0.51.0有利于纈沙坦組有利于卡托普利組患者人數(shù)P值0.96

0.93

0.120.710.670.840.210.482.0心血管事件復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)比(95%置信區(qū)間)4,618

5,2007,088

2,7307,564

2,2545,632

4,1824,970

4,8372,718

4,747

1,687

6192,0897,7292,9076,911第十九頁(yè)，共29頁(yè)。非劣效性檢驗(yàn)證實(shí)，

纈沙坦可降低心梗后心血管高危患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)25%20纈沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益25%PfefferMA,etal.NEnglJMed.2003,349(20):1893-906.纈沙坦在中國(guó)適應(yīng)癥為治療輕中度原發(fā)性高血壓全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低有利于活性藥物有利于安慰劑全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)比0.51.02.0SAVE/TRACE/AIRE研究聯(lián)合TRACESAVEAIREVALIANT(歸因分析)第二十頁(yè)，共29頁(yè)。纈沙坦組咳嗽、皮疹和味覺(jué)障礙發(fā)生率

顯著低于卡托普利組PfefferMA,etal.NEnglJMed.2003,349(20):1893-906.纈沙坦+卡托普利組的任何不良事件發(fā)生率顯著高于單藥治療組纈沙坦在中國(guó)適應(yīng)癥為治療輕中度原發(fā)性高血壓導(dǎo)致永久停藥的不良事件發(fā)生率(%)纈沙坦組卡托普利組纈沙坦+卡托普利組咳嗽皮疹味覺(jué)障礙上述任何事件任何不良事件*P＜0.05VS.卡托普利第二十一頁(yè)，共29頁(yè)。22研究結(jié)論纈沙坦在心梗后心血管高危患者中的療效與卡托普利相當(dāng)纈沙坦/卡托普利聯(lián)合治療未能進(jìn)一步改善生存率，但可增加不良事件發(fā)生率基于VALIANT研究結(jié)果，纈沙坦(代文?)成為第一個(gè)擁有FDA批準(zhǔn)的心梗后適應(yīng)癥的ARBPfefferMA,etal.NEnglJMed.2003,349(20):1893-906.纈沙坦在中國(guó)適應(yīng)癥為治療輕中度原發(fā)性高血壓第二十二頁(yè)，共29頁(yè)。國(guó)內(nèi)外專家如何看待Val-HeFT研究？第二十三頁(yè)，共29頁(yè)。國(guó)外專家高度評(píng)價(jià)VALIANT研究我們知道纈沙坦具有降壓療效，而現(xiàn)在VALIANT研究已證實(shí)，對(duì)于高危心臟病發(fā)作存活并具有進(jìn)一步發(fā)生心臟事件可能性的患者，纈沙坦在心臟保護(hù)和挽救生命方面，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑同樣有效加拿大首席研究員Jean-LucienRouleau教授這項(xiàng)試驗(yàn)表明，纈沙坦是ACEI合適的等效藥物，因此我確信這將對(duì)臨床實(shí)踐產(chǎn)生影響美國(guó)心臟學(xué)會(huì)項(xiàng)目委員會(huì)主席RaymondGibbons教授如今我在使用ARB替代ACEI來(lái)治療急性心梗合并左室功能障礙的患者時(shí)，感到信心十足！密歇根大學(xué)內(nèi)科學(xué)教授BertramPittDataonfile第二十四頁(yè)，共29頁(yè)。《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2003年第47期我國(guó)眾多知名心血管專家發(fā)表VALIANT研究評(píng)論SAVE、AIRE、TRACE等研究證實(shí)了ACEI對(duì)于急性心肌梗死后高危患者的治療益處，現(xiàn)在VALIANT研究通過(guò)直接對(duì)比(headtohead)，證實(shí)了對(duì)于此類患者ARB和ACEI作用相當(dāng)，這是一個(gè)雙贏的結(jié)果胡大一教授VALIANT研究是一個(gè)成功的臨床試驗(yàn)，其意義不亞于任何一個(gè)ACEI的循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)。ACEI臨床使用已經(jīng)有超過(guò)20年的歷史了，效果已經(jīng)得到大量研究證實(shí)。現(xiàn)在VALIANT研究證實(shí)了耐受性更好的ARB不劣于ACEI，臨床意義重大徐成斌教授VALIANT研究不是Val-HeFT研究的簡(jiǎn)單延續(xù)，入選