11.青霉素類抗菌藥物有哪些？2.青霉素使用時應該注意那些問題？思考2

第三十八章β-內酰胺類和其他作用于細胞壁的抗生素3第一節β-內酰胺類抗生素4青霉素類：6-氨基青霉烷酸頭孢類：7-氨基頭孢烷酸基本結構β-內酰胺環β-內酰胺環，為抗菌活性之關鍵。5青霉素類頭孢菌素類非典型β-內酰胺類β-內酰胺類6青霉素類天然青霉素類耐酸青霉素類廣譜青霉素類抗綠膿廣譜青霉素類半合成青霉素類耐酶青霉素類7頭孢菌素類第一代頭孢菌素類第二代頭孢菌素類第三代頭孢菌素類第四代頭孢菌素類8碳青霉烯類頭霉素類氧頭孢烯類非典型β-內酰胺類單環β-內酰胺類91939年11月12日河北黃石村青霉素類1011亞歷山大·弗萊明青霉素類121928年9月15日13弗洛里錢恩

14輝瑞的魔丸15“創新、敢冒風險和大膽決策”

1943年3月1日，輝瑞創造了歷史，世界上第一座青霉素工廠建成投產。擁有14個7500加侖巨大發酵罐的新工廠產量可以達到每月4500萬單位。

16年以后，澳大利亞病理學年以后，澳大利亞病理學17弗洛里錢恩

弗萊明1945年諾貝爾醫學獎18191944年英、美、法、荷蘭、丹麥、瑞典和中國1953年5月，中國第一批國產青霉素誕生，揭開了中國生產抗生素的歷史。20樊慶笙朱既明湯飛凡21

抗戰勝利后，樊慶笙和留學歸國的細菌學家童村一起合作研究盤尼西林。也就在這個時期，樊慶笙考慮到盤尼西林生產出來以后應該有個中國名字。根據分類學的特征，他提議叫“青霉素”，依據有二：一是形態上，這種霉株泛青黃色，所以取其“青”；二是意義上，英文中的詞尾“－in”在生物學上常翻譯為“素”。盤尼西林的英文是Penicillin。兩者合一，最終命名為“青霉素”。22天然青霉素(青霉素G)2324青霉素G鈉1670U≈1mg青霉素G鉀1598U≈1mg25體內過程1.吸收2.分布3.代謝4.排泄普魯卡因青霉素芐星青霉素（長效西林）26抗菌譜細菌四體特殊病原體真菌革蘭氏陽性菌革蘭氏陰性菌支原體衣原體立克次體螺旋體放線菌球菌桿菌球菌桿菌√√√√√27革蘭氏陽性球菌溶血性鏈球菌金黃色葡萄球菌肺炎球菌28

溶血性鏈球菌常可引起皮膚、皮下組織的化膿性炎癥、呼吸道感染、流行性咽炎的爆發性流行以及新生兒敗血癥、細菌性心內膜炎、猩紅熱和風濕熱、腎小球腎炎等變態反應。29

金黃色葡萄球菌是人類化膿感染中最常見的病原菌，可引起局部化膿感染，也可引起肺炎、偽膜性腸炎、心包炎等，甚至敗血癥、膿毒癥等全身感染。30

肺炎有很多種，肺炎球菌是肺炎的主要致病菌。在世界范圍內，作為兒科常見病的肺炎，每年仍可導致約140萬兒童死亡，是兒童死亡的第一病因。病死率在年齡超過60歲的患者中大約為20%；在美國，每年有50萬人次患肺炎球菌肺炎，總死亡率為5-10%。31革蘭氏陽性桿菌白喉桿菌炭疽桿菌破傷風梭菌3233

破傷風多見于戰傷，平時除創傷感染外，分娩時斷臍不潔，手術器械滅菌不嚴，均可引起發病。新生兒破傷風（俗稱臍風）尤為常見。破傷風潛伏期不定，短的1～2天，長的達2個月，平均7～14天。潛伏期越短，病死率越高。34一、抗毒素的治療二、抗痙攣治療氯化筒箭毒堿或安定三、抗感染治療四、保持呼吸道通暢五、補充營養、水及電解質六、一般處理3536

炭疽是一種由炭疽桿菌引起的人畜共患傳染病，牛、羊、騾、駱駝等食草動物是其主要傳染源。人直接或間接地接觸病畜和染菌的皮、毛、肉等會感染炭疽。炭疽桿菌感染人體有三種途徑：一是從皮膚傷口和黏膜感染，引起皮膚炭疽；二是食入未煮透的病畜肉制品，從消化道感染人體，引起腸炭疽；三是吸入炭疽桿菌的芽孢，從肺感染人體，引起肺炭疽。

3738

生物武器是生物戰劑及其施放裝置的總稱，它的殺傷破壞作用靠的是生物戰劑。它傳染性強，傳播途徑多，殺傷范圍大，作用持續時間長，且難防難治。細菌類生物戰劑，主要有炭疽桿菌、鼠疫桿菌、霍亂狐菌、野兔熱桿菌、布氏桿菌等。39革蘭氏陰性球菌腦膜炎奈瑟菌淋球菌40螺旋體鉤端螺旋體梅毒螺旋體回歸熱螺旋體41二期梅毒丘疹膿胞三期梅毒結節潰瘍42放線菌43抗菌機制1.抑制細胞壁合成4445磷霉素→萬古霉素↓-內酰胺類↓

胞漿內胞漿膜細胞膜外——抑制細胞壁的合成——

N-乙酰胞壁酸N-乙酰胞壁酸五肽復合物

直鏈十肽二糖復合物粘肽粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸前體環絲氨酸→4647-甘-甘-甘-甘-甘-甘-甘-甘-甘-甘1111轉肽酶48492.激活自溶酶50耐藥性1.產生水解酶2.與藥物結合3.改變PBPs4.改變膜的通透性5.增強藥物排泄6.缺乏自溶酶51522.復方新諾明的組方及理由？3.青霉素可用于哪些細菌引起的感染？思考1.磺胺的抗菌作用機制？5253不良反應1.過敏反應立即反應快速反應延遲反應0.7-10%過敏性休克發生率為0.004％～0.04％54青霉素（半抗原）機體與組織蛋白質結合（初次）全抗原刺激機體產生抗體（IgE）與肥大細胞、嗜堿性粒C結合（可激活肥大C和嗜堿性粒C）（變應原）相應變應原再次進入機體組胺，激肽，白三稀慢反應物質活性介質釋放（脫顆粒）1、血管擴張2、血管壁通透性增加3、平滑肌收縮和腺樣體分泌增多支氣管痙攣加劇引起皮疹，哮喘，喉頭水腫，休克55過敏反應的臨床表現

表現：

1）呼吸道阻塞：喉頭水腫，肺水腫所致，胸悶，氣急。

2）循環衰竭：面色蒼白，冷汗，紫紺，脈細，BP下降（血管擴張，有效循環量下降）。

3）中樞神經：頭暈，眼花，四肢麻木，意識喪失，腦缺氧所致。

4）皮膚過敏：瘙癢，蕁麻疹等。56過敏反應預防原則一問二試三觀察四治療預防反應的措施57詳細詢問病史；用藥前必須皮試；青霉素需現配現用；靜脈給藥時選用適宜溶媒；注射青霉素后必須至少觀察30分鐘；嚴格掌握適應癥，避免局部用藥；必須備好急救藥品和急救設備。

防治：重在預防切記！58皮試適應癥：初、三、換第一次用藥需作皮試；更換批號需重作皮試；停藥3天以上重作皮試；劑量：10-20IU/0.1ml部位：前臂曲側皮內，注射后觀察30min；陽性：局部紅腫、腫塊＞1cm，癢、全身反應國外報告,對高敏病人青霉素雜質此就能發生過敏性休克。雜質平均在

21.44μg/g時，過敏反應率為0.2%;雜質平均在

51.24μg/g時，過敏反應率為0.43%;雜質平均在76.7μg/g時，過敏反應率為0.74%。5960陰性陽性61

搶救一定要及時!62(1)立即停藥，使病人平臥，給氧氣吸入。(2)立即皮下注射0.1%腎上腺素1ml，癥狀無改善時每半小時可重復皮下注射或肌肉注射0.5ml。(3)迅速建立靜脈輸液通道，氫化可的松200-300mg或地塞米松5-10ml加入5%-10%葡萄糖溶液200ml中靜脈點滴。63（4）肌肉注射抗組織胺藥如鹽酸異丙嗪或苯海拉明。（5）血壓仍然繼續下降者用去甲腎上腺素1-2mg和多巴胺20mg加入5%-10%葡萄糖溶液200ml中靜脈點滴。64(6)保持呼吸道通暢，必要時進行人工呼吸，肌肉注射洛貝林、尼可剎來等呼吸興奮劑，喉頭嚴重水腫者應做氣管切開。(7)密切觀察病情及生命體征，做好記錄，注意保暖，病員未脫離危險期，不宜搬動。65《藥典》指出，所有抗生素類藥物均有引起嚴重過敏反應的可能，尤其是青霉素和磺胺類藥物最易發生過敏反應，所以不管使用何種劑型的青霉素必須事先做藥敏試驗。

66

一種是常規皮試藥物，包括青霉素類（注射和口服劑型）、鏈霉素、結核菌素、破傷風抗毒素血清、鹽酸普魯卡因、細胞色素C、有機碘造影劑、門冬酰胺酶。無論藥品說明書中是否說明要做皮試，這些藥物在使用前必須做皮試。另一種是容易過敏的藥品，而藥品說明書中又要求做皮試的藥品如：中諾嘉林（頭孢噻酚鈉；力芬也是頭孢噻酚鈉）、清開靈（凍干粉針）、益替欣（頭孢替唑鈉）、糜蛋白酶、維生素B1注射液、胸腺肽注射液。66673.毒性反應2.吉海反應（赫氏反應）4.二重感染嬰兒青霉素用量<60萬u/kg·d，新生兒<40萬u/kg·d，在24小時內分次輸入，腎功能不全及循環不良者更要慎用。68藥物相互作用1.丙磺舒、乙酰水楊酸、吲哚美辛3.紅霉素、四環素類4.不能與重金屬5.不能與頭孢噻吩、林可霉素、Vc混合靜脈注射6.不能加入氨基酸營養液2.與氨基糖苷類抗生素同瓶滴注可導致抗菌活性降低69半合成青霉素70耐酸青霉素廣譜青霉素抗銅綠假單胞菌青霉素半合成青霉素類耐酶青霉素抗革蘭陰性桿菌青霉素71耐酸青霉素青霉素V（苯氧甲基青霉素）72

青霉素V臨床用于革蘭陽性球菌引起的輕度感染，如鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、丹毒、猩紅熱等，肺炎鏈球菌所致的鼻竇炎、中耳炎以及敏感菌所致的軟組織感染，也可用于風濕熱的預防。73耐酶青霉素青霉素G甲氧西林7374耐酶青霉素苯唑西林（新青霉素Ⅱ）氯唑西林氟氯西林雙氯西林萬古霉素萬古霉素+利福平√√甲氧西林（新青霉素Ⅰ）MRSA胃腸道吸收較好，食物殘渣會影響其吸收。因此，應在飯前一小時，空腹一次服藥，7576廣譜青霉素氨芐西林青霉素G阿莫西林76特點：耐酸可口服，不耐酶而對耐藥金葡菌感染無效，對G+和G-細菌均有殺菌作用，但對G+菌的作用略遜于青霉素G，對綠膿桿菌無效。7778廣譜青霉素氨芐西林（安必先，安必仙）對酸穩定口服易吸收，受食物影響，應空腹服用。氨芐西林+氯唑西林＝氨氯西林79廣譜青霉素阿莫西林（羥氨芐青霉素，阿莫仙，再靈）阿莫西林+氟氯西林＝新滅菌口服吸收良好，吸收不受食物影響。80

阿莫西林主要用于由嗜血流感桿菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌引起的呼吸道感染；也用于大腸埃希菌和腸球菌引起的尿道感染；大劑量氨芐西林對沙門氏菌引起的傷寒、副傷寒有效。81抗綠膿廣譜青霉素脲基青霉素磺基青霉素羧基青霉素羧芐西林替卡西林磺芐西林呋芐西林哌拉西林不耐酸不能口服，不耐酶，廣譜且對綠膿桿菌作用較強。8283抗革蘭陰性桿菌青霉素阿洛西林美洛西林83頭孢菌素類8485

頭孢菌素是1945年從意大利的撒丁島分離到一株海洋真菌(頂頭孢霉菌)所產生的。第一個代表物是頭孢霉素C，但其抗菌效力低，無法用于臨床。頭孢霉素C經過水解，得到稱為頭孢烯的母核。頭孢菌素類頭孢菌素的歷史1945年意大利GiuseppeBrotzu撒丁島海灘土分離出頂頭孢頂頭孢培養液中含有對葡萄球菌、鏈球菌、傷寒桿菌、布魯氏桿菌有效的物質861953年英國EdwardAbraham和GuyNewton頭孢菌素液中分離出頭孢菌素C療效差、無臨床療效意義但其對酸、酶比青霉素穩定（結構拼合原因）與青霉素交叉過敏小、毒性小頭孢菌素的歷史877-ACA88半合成頭孢菌素結構改造部位1、影響抗菌譜；2、影響對酶的穩定性（OCH3,頭霉素類）；3、影響抗菌效力（S用O替換成拉氧頭孢）；4、影響藥動學及藥效學3

4

121345678289頭孢菌素的分類第一代：頭孢噻吩cefalothin頭孢唑啉cefazolin

頭孢氨芐cefalexin頭孢拉定cefradin

等第二代：頭孢呋辛

cefuroxime頭孢孟多cefamandole

頭孢克洛

cefaclor頭孢丙烯

cefprozil第三代：頭孢噻肟cefotaxime頭孢曲松ceftriaxone

頭孢他定ceftazidime頭孢哌酮cefoperazo第四代：頭孢匹羅cefpirome頭孢吡肟

cefepime

頭孢利定cefolidin頭孢噻利cefoselis9091藥動學1.吸收良好2.分布廣泛頭孢噻啶3.經腎臟排泄92第Ⅰ代頭孢菌素（先鋒霉素）抗革蘭陽性需氧菌活性強抗少數革蘭陰性需氧桿菌活性陽性陰性甲氧西林敏感金葡菌大腸桿菌肺炎鏈球菌肺炎克雷伯桿菌草綠色鏈球菌變形桿菌鏈球菌

93常用第Ⅰ代頭孢菌素頭孢噻吩（先鋒Ⅰ號）頭孢噻啶（先鋒Ⅱ號）頭孢來星（先鋒Ⅲ號）頭孢氨卞（先鋒Ⅳ號）頭孢唑林（先鋒Ⅴ號）頭孢拉定（先鋒Ⅵ號）頭孢乙腈（先鋒Ⅶ號）頭孢匹林（先鋒Ⅷ號）頭孢硫脒（先鋒18號）抗菌譜：肺炎鏈球菌、葡萄球菌、腦膜炎雙球菌、鏈球菌屬、大腸桿菌、克雷伯桿菌綠膿桿菌、不動桿菌、脆弱類桿菌耐藥注意腎功損害與丁胺卡那、卡那霉素、紅霉素、利尿劑等藥物勿聯合應用

頭孢唑啉（先鋒Ⅴ）94抗菌譜同頭孢唑啉出現尿糖假陽性腎功不全慎用或減量頭孢拉定（先鋒Ⅵ、泛捷復）9596第Ⅱ代頭孢菌素抗革蘭陽性需氧菌活性略降低，抗革蘭陰性需氧菌活性增強幾種二代頭孢菌素也具有抗厭氧菌活性陽性陰性甲氧西林敏感金葡菌大腸桿菌肺炎鏈球菌肺炎克雷伯桿菌草綠色鏈球菌變形桿菌鏈球菌流感嗜血桿菌 卡它莫拉菌 奈瑟菌屬對G+與G-桿菌均有效對呼吸、泌尿系統等感染有效與利尿劑合用加重腎功不全頭孢呋辛（西力欣、力復樂、伏樂新、安可欣、賜福樂信）97用于呼吸系、泌尿系、中耳炎、鼻炎、皮膚軟組織感染等。頭孢克洛（希刻勞）9899第Ⅲ代頭孢菌素對G+球菌具有相當或一定的活性，但較第1、2代為弱對G-桿菌包括腸桿菌科的一些耐藥條件致病菌均具有相當活性很多品種對綠膿桿菌有一定活性，其中以頭孢他啶的作用最為突出有一定量滲入炎癥腦脊液中對腎臟基本無毒性。因大多數品種主要經腎臟排出，故腎功減退時用量宜酌減嚴重G-桿菌感染（耐藥菌，院內），如敗血癥、心內膜炎、腦膜炎、肺炎等病原未明的嚴重感染：如綠膿桿菌或其他假單胞菌可能大時，應采用頭孢他啶嚴重病例聯合用藥：如免疫缺陷者感染需聯合用藥第三代頭孢菌素的適應癥100應用于臨床的第一個三代頭孢菌素對腸桿菌科細菌有強大的活性，對綠膿桿菌無抗菌活性頭孢噻肟（凱復隆、菌必滅）101對淋球菌、腸桿菌科有較強抗菌活性，對綠膿桿菌抗菌作用差肝－腎雙相排泄，60%以原形從腎臟排出前列腺濃度也較高半衰期長，是三代頭孢菌素中唯一的一種長效制劑可以透過血腦屏障頭孢曲松（羅氏芬、菌必治、安塞隆）102對綠膿桿菌良好作用對大腸桿菌高度親和力膽汁濃度高為主要特點之一廣泛應用呼吸系統、尿路、肝膽系統感染應用本藥時飲酒或接受含乙醇藥物者可以出現戒酒硫樣反應個別病例可以出現PLT減少、凝血酶原時間延長，甚至出血。頭孢哌酮（先鋒必）103抗菌譜廣，抗菌活性好對多種β-內酰胺酶穩定對Ｇ+球菌、G-桿菌有效，尤其是綠膿桿菌、克雷伯氏菌、大腸桿菌、變形桿菌與氨基糖苷類合用對綠膿桿菌更有效，是目前臨床應用的頭孢菌素中對綠膿桿菌活性最強者可通過血腦屏障

頭孢他啶（復達欣、凱復定）104105第Ⅳ代頭孢菌素兩個特點抗菌譜擴大抗陽性菌活性：與頭孢曲松相似抗陰性菌活性：與頭孢他啶相似，包括銅綠假單胞菌；也包括產beta-內酰胺酶的腸桿菌屬細菌對-內酰胺酶穩定；對大腸桿菌、綠膿桿菌、陰溝桿菌、流感桿菌和淋球菌（產酶株）均高效對G+球菌作用增強對弗勞地枸櫞酸桿菌、摩根桿菌、產氣桿菌抗菌活性強頭孢吡肟 （馬斯平）106耐甲氧西林葡萄球菌感染多重耐藥肺炎鏈球菌感染常見的革蘭氏陰性菌感染2010年10月29日美國FDA批準五代頭孢——頭孢洛林酯107108G+G-β-內酰胺酶腎毒性特殊病原體Ⅰ代++++++++無效Ⅱ代++++++++部分厭氧菌Ⅲ代+++++++-腸桿菌、綠膿Ⅳ代++++++++++-腸桿菌、綠膿高效各代頭孢菌素的抗菌特點109臨床應用第Ⅰ代頭孢菌素主要用于治療敏感菌所致呼吸道

和尿道、皮膚及軟組織感染第Ⅲ代頭孢菌素可用于危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路嚴重感染的治療，能有效控制嚴重綠膿桿菌感染。第Ⅳ代頭孢菌素用于治療對第Ⅲ代頭孢菌素耐藥的細菌感染。（特殊使用）110不良反應1.過敏反應2.腎毒性3.神經毒性頭痛、頭暈、精神錯亂4.胃腸道反應與氨基糖苷類合用有協同1115.血液系統損傷5.1可以殺死腸道內很多產生維生素K的細菌，導致

維生素K缺乏，凝血功能障礙，導致出血。

5.2破壞血小板，使其數目減低，妨礙血小板的功能。6.雙硫侖反應（戒酒硫樣反應）面部潮紅、頭痛、眩暈、惡心、心率加快、休克。

3位上含有甲硫四氮唑側鏈在中性溶液中水解成甲基四氮唑硫醇，然后甲基四氮唑硫醇以硫酮式重排形成與雙硫侖分子相似的結構而抑制了乙醛代謝。112非典型β-內酰胺類113114碳青霉烯類

Thienamycin硫霉素(1976)

(Streptomycescattleya鏈霉菌)115碳青霉烯類硫霉素115116亞胺培南（亞胺硫霉素）117亞胺培南+西斯他丁＝泰能

抗菌藥物中抗菌譜廣、抗菌作用強、對β-內酰胺酶穩定的抗生素（包括耐第三代頭孢菌素的超廣譜酶和Ⅰ類頭孢菌素酶）。1181．重癥感染包括院內獲得性肺炎、敗血癥、腹膜炎以及中性粒細胞減少的發熱病人，在病原體明確前，為了盡量覆蓋可能的病原菌，常作為經驗性治療的首選藥物，病原明確后可繼續使用，也可“降階梯治療”。2．多重耐藥菌感染的治療。3．第三、四代頭孢菌素及復合制劑療效不理想的細菌引起的腹膜炎、肺炎、敗血癥等目前中國已上市的碳青霉烯類（Inject)

抗生素Painon11921202121頭霉素類頭孢西丁（美福仙）、頭孢美唑抗菌譜廣：對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌均有較強的殺菌作用，與Ⅱ代頭孢相似，對厭氧菌有高效。由于對β-內酰胺酶高度穩定，顧對耐青霉素金黃色葡萄球菌以及頭孢菌素耐藥菌有較強作用。122氧頭孢烯類拉氧頭孢（噻嗎靈）、氟氧頭孢抗菌譜廣：對革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌、厭氧菌尤其是脆弱類桿菌均有較強的抗菌作用；對β-內酰胺酶無誘導作用，類似三代頭孢菌素。拉氧頭孢可以抑制維生素K和凝血酶原合成，導致凝血功能障礙，飲酒后可產生戒酒反應。氟氧頭孢無凝血功能異常和戒酒反應。123氨曲南（菌可單）單環類124

對革蘭陰性需氧菌抗菌作用強，革蘭陽性菌和厭氧菌對本類抗生素耐藥。常作為氨基糖苷類的替代品，但7歲以下兒童的安全性和有效性尚未確定。卡蘆莫南125β-內酰胺酶抑制劑β-內酰胺酶抑制劑競爭性非競爭性可逆性不可逆性126β-內酰胺酶抑制劑的共同特點本身沒有或只有較弱的抗菌活性，但可作為底物與β-內酰胺酶結合；2.對不產酶的細菌無增強作用；3.在與配伍的抗生素聯合使用時，兩藥要有相似的藥代動力學特征，有利于更好的發揮協同作用。127克拉維酸（棒酸）克拉維酸128克拉維酸（1）+阿莫西林（2）＝奧格門汀（氨菌靈）克拉維酸+替卡西林＝替門汀129舒巴坦+氨芐西林＝舒他西林（優立新）舒巴坦+頭孢哌酮＝舒普深舒巴坦（青霉烷砜）舒巴坦+頭孢噻肟＝新治菌130他唑巴坦（三唑巴坦）他唑巴坦+哌拉西林＝他唑西林（特治星）1312.β-內酰胺酶抑制劑有哪些？復