Folkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.腫瘤血管生成理論JudahFolkman

教授腫瘤血管生成理論之父波士頓兒童醫院醫療中心外科研究室主任美國國家藝術和科學院以及國家科學院(NAS)的院士當前1頁，總共32頁。抗腫瘤血管生成策略當前2頁，總共32頁。血管生成抑制劑抗EGFR的單克隆抗體：貝伐單抗

(Bevacizumab，Avastin)內皮抑素：Endostar(rh-endostatin,YH-16，商品名：恩度)當前3頁，總共32頁。ECOG4599貝伐單抗治療非鱗癌NSCLC的III期臨床試驗A.B.Sandler.ASCO2005,Abstract7004主要終點:總生存期次要終點：緩解率，至腫瘤進展時間耐受性初治、非鱗癌

IIIB期

(惡性胸腔積液)或IV期(無腦轉移)

NSCLC無咯血PS：0或1(PC)PTX200mg/m2,d1CBPAUC=6,d121天/周期，6

周期(PCB)PC6周期Bevacizumab(15mg/kg,d1,21天/周期)

至進展＋當前4頁，總共32頁。ECOG4599:緩解率PCPCBP值例數350357CR(%)

0(0)5(1.4)PR(%)

35(10.0)92(25.8)RR(%)

35(10.0)97(27.2)<0.0001當前5頁，總共32頁。ECOG4599:無進展生存期(PFS)P＜0.0001中位PFS:4.5vs6.4mo月概率當前6頁，總共32頁。ECOG4599:總生存期女性無總生存期延長ECOG4599:總生存期P=0.007概率當前7頁，總共32頁。ECOG4599試驗:性別差異的可能解釋二線及三線治療的應用不可測量的基線預后因素的不平衡

-人口學

-分子生物學統計學偶然真實存在的差異當前8頁，總共32頁。ECOG4599試驗:血液學毒性PCPCB(N=427)(N=420)4度4度P值中性粒細胞減少

(%)16.4240.006血小板減少(%)01.40.01貧血(%)0.70NS中性粒細胞減少性發熱(%)1.9*1.3*NS*兩組各有一例因中性粒細胞減少性發熱死亡當前9頁，總共32頁。ECOG4599試驗:非血液學毒性

PC(%)PCB(%)≥3度

≥3度

P值

咯血

1(0.2)8(1.9)0.04

中樞神經系統

04(1.0)0.03

消化道

2(0.5)5(1.2)NS

其他

1(0.2)4(1.0)NS靜脈血栓形成

13(3.0)16(3.8)NS動脈血栓形成

4(1.0)8(1.9)NS出血

3(0.7)19(4.5)<0.01高血壓

3(0.7)19(4.5)<0.01當前10頁，總共32頁。ECOG4599:治療相關死亡PCPCBN=427N=420出血咯血05消化道出血12中性粒細胞減少性發熱11總計28當前11頁，總共32頁。血管生成抑制劑抗EGFR的單克隆抗體：貝伐單抗

(Bevacizumab，Avastin)內皮抑素：

Endostar(rh-endostatin,YH-16，商品名：恩度)當前12頁，總共32頁。最廣譜的血管生成抑制劑

EndostatinO’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.當前13頁，總共32頁。O’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.內皮抑素

Endostatin的抑瘤試驗當前14頁，總共32頁。內皮抑素

Endostatin

的抑瘤試驗O’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.BoehmT,etal.Nature1997;390:404-407.當前15頁，總共32頁。恩度Ⅲ期臨床試驗設計NSCLC初治或復治493例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-167.5mg/m2+NS250mlIVgttd1d2,3,4d5d1-14d21隨機分組NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰劑(NS3.5ml)+NS250mlIVgtt全國24

個中心。隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗初治：復治=2：1試驗組：對照組=2：1CDDP30mg/m2d1-14當前16頁，總共32頁。兩組患者的療效比較主要指標NP＋YH-16NP+安慰劑P值總有效率(%)35.419.50.0003初治40.023.90.003復治23.98.50.03總臨床受益率(%)73.364.00.035初治76.565.00.02復治65.261.70.68總中位TTP(月)6.33.60.0000初治6.63.70.0000復治5.73.20.0002總中位生存時間（月）14.879.900.0000初治15.169.770.0000復治14.6710.000.01861年生存率（％）62.7531.460.0000初治64.0831.830.0000復治59.4529.870.0186當前17頁，總共32頁。兩組患者中位TTP比較（6.3月VS3.6月,延長2.7月，P＝0.0000）

兩組患者腫瘤進展率比較當前18頁，總共32頁。兩組患者生存Kaplan-Meier曲線試驗組中位生存期延長了5個月（14.9月VS9.9月,延長

5.0月，P<0.0001

），1年生存率提高31.29%(P<0.0001)。當前19頁，總共32頁。兩組患者的不良反應比較(n=493)毒性類型NP＋YH-16

（n=322）NP＋安慰劑（n=167）總不良反應3/4度總不良反應3/4度病例數％病例數％病例數％病例數％中性粒細胞減少17152.49328.58550.94728.2出血10532.2113.44728.153.0貧血5115.672.12515.031.8血小板減少20.60010.600惡心/嘔吐16550.6268.09053.9116.6腹瀉123.710.384.821.2便秘5516.910.33621.621.2粘膜炎30.910.30000轉胺酶226.820.684.800總膽紅素61.810.310.600發熱61.80010.600皮疹20.610.321.210.6疲乏10431.9123.76136.531.8疼痛3811.720.61810.842.4過敏30.910.30000周圍神經毒性30.90053.010.6脫發3912.0002313.821.2心律失常216.410.363.600注：兩組不良反應發生率比較無明顯差異當前20頁，總共32頁。總結恩度與NP聯合具有協同作用，明顯提高患者腫瘤緩解率及1年生存率。恩度未明顯增加化療的不良反應。在獲得臨床受益的患者中大多數隨著腫瘤緩解生活質量提高。患者生存與恩度使用的周期數相關，有效患者在能耐受的情況下盡可能完成4個周期治療。當前21頁，總共32頁。

恩度與化療聯合是一種安全、有效的晚期NSCLC治療方案，也是化療與抗腫瘤血管生成靶向治療藥物聯合應用的成功典范，不僅提高了療效，而且顯著延長了中位TTP和中位生存期、提高了1年生存率，具有令人鼓舞的臨床應用前景。總結當前22頁，總共32頁。恩度Ⅳ期臨床研究組長單位：中國醫學科學院腫瘤醫院內科參研單位：全國150家大、中型醫院惡性腫瘤治療相關科室試驗對象：晚期NSCLC患者試驗時間：2007年4月—2009年4月當前23頁，總共32頁。恩度Ⅳ期臨床研究

開放、大樣本、多中心Ⅳ期臨床試驗。 本研究僅設立試驗組，即采用常規的含鉑化療方案作為基礎治療，加用恩度治療，旨在評價恩度聯合常規化療方案治療NSCLC的安全性和有效性。當前24頁，總共32頁。恩度Ⅳ期臨床研究我院于2007年5月～2008年10月共完成55例恩度Ⅳ期臨床研究，均可評價安全性及生存，可評價療效51例。初治41例，復治14例，初治:復治=2.93:1男性41例，女性14例，男性:女性=2.93:1平均用藥周期2.62個周期當前25頁，總共32頁。恩度Ⅳ期臨床研究全組病例均采用恩度加常規三代含鉑化療方案聯合治療，其中聯合TP方案的23例，聯合GP方案的26例，聯合NP方案的8例，DP方案的1例。恩度劑量為15mg／次，第1～14天連續給藥。化療方案均采用標準治療方案。完成2周期后評價療效及毒副反應。當前26頁，總共32頁。恩度Ⅳ期臨床研究近期療效評價2周期后獲得PR（部分緩解）15例(29.4％)，SD（穩定）27例(52.9％)，PD（進展）9例(17.7％)，沒有CR(完全緩解)。RR（總有效率）為29.4％，CBR（臨床獲益率）為82.4%，中位PFS為6.3個月。當前27頁，總共32頁。恩度Ⅳ期臨床研究療效例數有效率

(RR)臨床收益率

(CBR)CR029.4%