口服液體制劑掌握液體制劑的含義、分類、特點；藥用高分子、表面活性劑的特性與選用，液體制劑的制備與防腐。掌握高分子溶液的性質。能正確制備液體制劑并能進行質量檢查能分析典型處方并能解決生產中遇到的問題學習要求能力要求2口服液體制劑第一節概述

一、液體制劑的特點和質量要求二、液體制劑的分類三、胃腸道的結構與生理特點3口服液體制劑概念液體制劑系指藥物分散在適宜的分散介質中制成的液體形態的制劑。液體制劑的理化性質穩定性藥效藥物粒子的分散度4口服液體制劑一、液體制劑的特點和質量要求（一）液體制劑的特點

優點①藥物以分子或微粒狀態分散在介質中，分散度大，吸收快，能較迅速地發揮藥效。②給藥途徑多，可以外用。③易于分劑量，服用方便，特別適用于嬰幼兒和老年患者。④能減少某些藥物的刺激性，如調整液體制劑濃度而減少刺激性。⑤某些固體藥物制成液體制劑后，有利于提高藥物的生物利用度。5口服液體制劑①藥物分散度大，又受分散介質的影響易引起藥物的化學降解，使藥效降低甚至失效。②液體制劑體積較大，攜帶、運輸、貯存都不方便。③水性液體制劑容易霉變，需加入防腐劑。④非均勻性液體制劑，藥物的分散度大，分散粒子具有很大的比表面積，易產生一系列的物理穩定性問題。缺點6口服液體制劑（二）液體制劑的質量要求均相液體制劑應是澄明溶液；非均相液體制劑分散相粒子應小而均勻，濃度準確；口服液體制劑外觀良好，口感適宜；外用的液體制劑應無刺激性液體制劑應有一定的防腐能力，保存和使用過程不宜發生霉變。包裝容器應方便患者用藥。7口服液體制劑二、液體制劑的分類（一）

按分散系統分類（二）按給藥途徑和應用方法分類均相制劑非均相液體制劑分子分散系；真溶液膠體分散系；粗分散系；按分散情況分：按分散相大小分：8口服液體制劑（一）

按分散系統分類1.

均相液體制劑2.

非均相液體制劑

9口服液體制劑1.

均相液體制劑均相液體制劑藥物以分子狀態均勻分散的澄明溶液，屬熱力學穩定體系。其中的溶質稱為分散相，溶劑稱為分散介質。（1）低分子溶液劑（2）高分子溶液劑10口服液體制劑

（1）低分子溶液劑又稱溶液劑，是由低分子藥物分散在分散介質中形成的液體制劑，分散微粒小于1nm。11口服液體制劑（2）高分子溶液劑包括由高分子化合物分散在分散介質中形成的液體制劑，也包括由表面活性劑形成的締合膠體溶液（又稱親液膠體或締合膠體溶液）。分散相微粒大小在1～100nm范圍。12口服液體制劑2.非均相液體制劑非均相液體制劑所形成的體系為多相分散體系，其中固體或液體藥物以分子聚集體(1～100nm)，微粒(>500nm)或小液滴(>100nm)分散在分散介質中。屬于不穩定體系。包括（1）溶膠劑（2）乳劑（3）混懸劑13口服液體制劑（1）溶膠劑又稱疏水膠體溶液(lyophobiccolloid)，為藥物以膠粒形態（分子聚集體）分散在分散介質中所形成的微粒多相分散體系，分散微粒大小在1～100nm范圍。高度分散的多相性和熱力學不穩定性是膠體系統的主要特點14口服液體制劑(1)溶膠：分散相不溶于分散介質，有很大相界面，是熱力學不穩定系統。(憎液溶膠)(2)高分子溶液:高分子以分子形式溶于介質，分散相與分散介質間無相界面，是熱力學穩定系統。(親液溶膠)(3)締合膠體：分散相為表面活性分子締合形成的膠束，在水中，表面活性劑分子的親油基團向里，親水基團向外，分散相與分散介質親和性良好，是熱力學穩定系統。膠體系統15口服液體制劑Whatisacolloid?A“colloidalsystem”canbedefinedasoneofthesestatesfinelydispersedinanother.Thesecolloidshavespecialpropertiesthatareofgreatpracticalimportance.Therearevariousexamplesofcolloidalsystemsthatcanbeconsidered.Thefollowingtableshowstheclassificationofcolloidsandcontainsexamplesofeachtype.16口服液體制劑Continuousphase

GasLiquidSolidDispersedphaseGasNoneFoam(shavingcream)Solidfoam(polystyrenecup)LiquidLiquidaerosol(fog,mist)Emulsion(mayonnaise,milk)Gel(gelatin)SolidSolidaerosol(dust,smoke)Sol(paint,mud)Solidsol(Stainedglass)Colloidsystemsusuallyhavedimensionsoflessthan1micron,whichresultsinaveryhighsurface-to-volumeratio.Therefore,surfacechemistryplaysaveryimportantpartinthestudyofcolloidalsystems.

17口服液體制劑（2）乳劑由不溶性液體藥物以小液滴狀態分散在分散介質中所形成的多相分散體系，液滴大小一般在0.1100m之間。18口服液體制劑（3）混懸劑由難溶性固體藥物以微粒狀態分散在液體分散介質中形成的多相分散體系。混懸劑中藥物微粒一般在0.510m之間（小者也可為0.1m，大者也可達50m或者更大）。19口服液體制劑液體類別微粒大小（nm）特征溶液劑高分子溶液11~100以分子、離子狀態分散，為澄明溶液，體系穩定，用溶解法制備分子分散，穩定體系，溶解法制備溶膠劑1100以分子聚集體分散，形成多相體系，有聚結不穩定性，用膠溶法制備乳劑>100以小液滴狀態分散，形成多相體系，有聚結和重力不穩定性，用分散法制備混懸劑>500以固體微粒狀態分散，形成多相體系，有聚結和重力不穩定性，用分散法和凝聚法制備。不同分散體系中微粒大小及其特征

20口服液體制劑（二）按給藥途徑分類1.

內服液體制劑合劑（Mixtures)糖漿劑(Syrups)溶液劑(Solutions)膠體溶液(Colloidalsolutions)乳劑(Emulsions)等21口服液體制劑2.外用液體制劑（1）皮膚用液體制劑：如洗劑(Lotions)、擦劑(Liniments)等涂劑(Paints)（2）五官科用液體制劑：如滴鼻劑、滴眼劑、洗眼劑、含漱劑、滴耳劑等。（3）直腸、陰道、尿道用液體制劑：如灌腸劑(Enemas)

、灌洗劑等。22口服液體制劑胃，小腸，大腸（一）胃胃黏膜層的主要作用是對食物進行消化，而肌層的作用主要是完成對食物的機械消化。主要功能：暫存食物和對胃內食物初步消化，進而通過胃的運動送入十二指腸。三、胃腸道的結構與生理特點23口服液體制劑口服藥物在胃內主要是崩解，分散，溶出。大多數藥物在胃內吸收較差：①胃液PH：0.9-1.5.弱堿性藥物吸收增加。②胃黏膜結構：表面有許多褶襞，但缺少絨毛，故吸收面積有限。③胃的運動混合、分散、攪拌，推進24口服液體制劑（二）小腸十二指腸，空腸，回腸食物消化吸收的主要部位。影響吸收的主要因素：①小腸液PH：5-7，弱堿性藥物。主動轉運由載體或酶，不受PH影響。②吸收面積大。25口服液體制劑③停留時間長：3-8小時。但所含酶對一些藥物產生作用，導致口服無效，如多肽和蛋白質類藥物。（三）大腸盲腸，結腸和直腸。直腸給藥和結腸定位給藥。26口服液體制劑第二節表面活性劑與藥用高分子一、表面活性劑概述、結構特征

幾個概念27口服液體制劑界面是指物質的相與相之間的交界面。

通常將有氣相組成的氣—固、氣—液等界面稱為表面。相（phase）是指體系中物理和化學性質均勻的部分。28口服液體制劑

表面張力的產生，從簡單分子引力觀點來看，是由于液體內部分子與液體表面層分子(厚度約10－7cm)的處境不同。液體內部分子所受到的周圍相鄰分子的作用力是對稱的，互相抵消，而液體表面層分子所受到的周圍相鄰分子的作用力是不對稱的，其受到垂直于表面向內的吸引力更大，這個力即為表面張力。

29口服液體制劑表面張力是指一種使表面分子具有向內運動的趨勢，并使表面自動收縮至最小面積的力。表面張力小的液體可以在表面張力大的液體表面上鋪展，反之則不能鋪展。表面活性(surfaceactivity)：使液體表面張力下降的性質。表面活性物質：能使液體表面張力下降的物質。表面活性劑(surfactant,surfaceactiveagent)：具有很強的表面活性、能夠顯著降低液體表面張力的物質。30口服液體制劑完全不潤濕不能潤濕能潤濕完全潤濕31口服液體制劑1．

什么是表面活性劑：表面活性劑是能夠顯著降低液體表面張力的物質。其分子結構具有雙親性：一端為親油的非極性烴鏈，烴鏈長度一般在8個碳原子以上；另一端為親水的極性基團，如羧酸、磺酸、氨基、胺基及它們的鹽，也可是羥基、醚鍵等。因此，表面活性劑有很強的表面活性。（一）表面活性劑的結構特點與性能32口服液體制劑結構特征OOOOOOOOWWW（肥皂R——COO-）親油非極性烴鏈親水極性基團雙親性分子結構長度不少于8個碳原子羧酸磺酸硫酸及其鹽或羥基酰胺基等33口服液體制劑表面活性劑分子結構的特點：①它們大都是長鏈的有機化合物，烴鏈長度一般不少于8個碳原子；②分子中同時具有親水基團和親油基團。

34口服液體制劑2.表面活性劑分子在溶液中的正吸附

正吸附：表面活性劑在濃度較低時，基本集中在表面形成單分子層，其在表面層的濃度大大高于溶液內的濃度，并使溶液的表面張力降低到水的表面張力以下。這種表面活性劑在溶液表面層聚集的現象稱為正吸附。

35口服液體制劑2．表面活性劑分子在溶液中的正吸附由于表面活性劑的結構特點,在溶液中表現為正吸附現象.即表面活性劑溶于水后,在濃度較低時,表面活性劑分子在水-空氣界面上定向排列,親水基朝向水,親油基朝向空氣,形成單分子層吸附,在溶液表面的濃度大大高于溶液中的濃度.表面活性劑在溶液表面的正吸附改變了溶液表面的性質,最外層呈現碳氫鏈的性質,表現為較低的表面張力,使之呈現較好的潤濕性、乳化性、起泡性等。36口服液體制劑表面活性劑的吸附性

（1）在溶液中的正吸附。表面張力↓潤濕性↑乳化性↑起泡性↑（2）在固體表面的吸附。非極性固體表面單層吸附極性固體可發生多層吸附37口服液體制劑3.臨界膠束濃度膠束（micelles)：當溶液內表面活性劑分子數目不斷增加時，其疏水部分相互吸引，締合在一起，親水部分向著水，幾十個或更多分子締合在一起形成締合的粒子（在非水溶液中則排列方向相反），這種締合體稱為膠束。

臨界膠束濃度（

criticalmicellconcentration,CMC）：表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度。不同的表面活性劑其臨界膠束濃度是不同的，因為不同表面活性劑膠束的分子締合數各不相同。

38口服液體制劑臨界膠束濃度

(criticalmicelleconcentration)表面活性劑濃度變大C<CMC分子在溶液表面定向排列，表面張力迅速降低C＝CMC溶液表面定向排列已經飽和，表面張力達到最小值。開始形成小膠束C>CMC溶液中的分子的憎水基相互吸引，分子自發聚集，形成球狀、層狀膠束，將憎水基埋在膠束內部39口服液體制劑膠體粒子范圍（1～100nm）臨界濃度通常在0.02%～0.5%左右。

在CMC附近，表面活性劑溶液的許多性質都會出現轉折，如表面張力、電導率、去污能力等40口服液體制劑可以利用測定表面張力，電導率等方法達到測定臨界膠束濃度的目的41口服液體制劑膠束的結構

42口服液體制劑表面活性劑的分類

根據極性基團的解離性質，將表面活性劑分為離子性表面活性劑和非離子性表面活性劑。離子性表面活性劑又可分為陽離子表面活性劑、陰離子表面活性劑和兩性離子表面活性劑。一些表現出較強的表面活性同時具備有一定的起泡、乳化、增溶等性能的水溶性高分子，稱為高分子表面活性劑。

43口服液體制劑二、表面活性劑的分類陰離子表面活性劑陽離子表面活性劑兩性離子表面活性劑非離子表面活性劑1．陰離子表面活性劑（1）肥皂類（羧酸鹽）

通式（RCOO－）nMn+（2）硫酸酯鹽通式ROSO3－M+（3）磺酸鹽（脂肪醇磺酸化物）通式RSO3－M+堿金屬皂：O/W堿土金屬皂：W/O有機胺皂：三乙醇胺皂良好的乳化能力，但易被酸破壞，一般供外用硫酸化蓖麻油、月桂醇硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉等外用軟膏的乳化劑阿洛索-OT、十二烷基苯磺酸鈉、甘膽酸鈉等滲透力強，去污力強，為優良洗滌劑丁二酸二辛酯磺酸鈉商品稱阿洛索(Aerosol-OT)。常用潤濕劑及軟膏用的乳化劑。糞便軟化劑，有時和輕瀉藥同用，亦可作鋇餐輔助劑44口服液體制劑2．陽離子表面活性劑新潔爾滅(溴芐烷銨Bromo－geramine)：淡黃澄明，有特臭，無刺激性，對金屬、橡膠、塑料無腐蝕作用，水溶液穩定，在酸性和堿性溶液中均穩定，耐熱壓。水溶液殺菌力強。結構圖為：通式[RNH3]＋

X－主要有苯扎氯銨和苯扎溴銨（新潔爾滅）等。45口服液體制劑外科手術消毒0.05-0.1％浸泡5分鐘；皮膚消毒0.1％；粘膜消毒0.01-0.05％；器械橡膠品消毒0.1％煮15分鐘浸30分鐘0.02％浸泡貯存加0.1％亞硝酸鈉防銹尿道、膀胱洗劑1:2-4萬滴眼殺菌0.01-0.02％芐烷銨的氯化物稱為潔爾滅(Geramine)常用濃度:新潔爾滅46口服液體制劑

3．兩性離子表面活性劑天然品卵磷脂合成品氨基酸型甜菜堿型堿性水溶液中呈陰離子表面活性劑的性質，具有很好的起泡、去污作用；酸性溶液中則呈陽離子表面活性劑的性質，具有很強的殺菌能力。共同特點：陰離子－羧基陽離子－胺基或季胺基氨基酸型甜菜堿型47口服液體制劑4.非離子表面活性劑脂肪酸甘油酯多元醇型聚氧乙烯型聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物48口服液體制劑

在水溶液中不是解離狀態故稱之為非離子表面活性劑。

1、結構組成：①親水基團(甘油、聚乙二醇、山梨醇)；②親油基團(長鏈脂肪酸、長鏈脂肪醇、烷基或芳基)；③酯鍵、醚健。2、性質：毒性小，溶血作用較小，化學上不解離，不易受電解質，pH值的影響；能與大多數藥物配伍，廣泛應用于外用、口服制劑和注射劑。49口服液體制劑3、常用品種

①脂肪酸甘油酯

類別：脂肪酸單甘油酯和脂肪酸二甘油酯，如單硬脂酸甘油酯。性質：不溶于水，在水、熱、酸、堿及酶等下易水解。應用：HLB3～4，表面活性弱，用作W/O型輔助乳化劑。

②多元醇型⑴蔗糖脂肪酸酯(sucroseesters，SE)

簡稱蔗糖酯，是蔗糖和脂肪酸反應生成的一大類化合物，分為單酯、二酯、三酯及多酯。

性質：溶于丙二醇、乙醇，但不溶于水和油；在酸、堿及酶等作用下易水解成蔗糖和脂肪酸。

應用：HLB5～13，表面活性弱，用作O/W型乳化劑。50口服液體制劑⑵脂肪酸山梨坦：山梨糖醇及其單酐和二酐+各種脂肪酸

→脫水山梨醇脂肪酸酯的混合物

(司盤，span)品種：span20（脫水山梨醇單月桂酸酯），span40(脫水山梨醇單棕櫚酸酯)；span60（脫水山梨醇單硬脂酸酯）；span65（脫水山梨醇三硬脂酸酯）；span80（脫水山梨醇單油酸酯）；span85（脫水山梨醇三油酸酯）。應用：粘稠白色至黃色的油狀液體或蠟狀固體，親油性較強，

HLB1.8～3.8，一般用作W/O型乳劑的乳化劑或混合乳化劑。用于搽劑、軟膏，亦作為乳劑的輔助乳化劑。51口服液體制劑⑶聚山梨酯(polysorbate)：脫水山梨醇脂肪酸酯+環氧乙烷

→聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯

(吐溫，Tween)品種：Tween20（聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯），Tween40（聚氧乙烯脫水山梨醇單棕櫚酸酯），Tween60（聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯），Tween80（聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯），Tween85（聚氧乙烯脫水山梨醇三油酸酯）。應用：粘稠性黃色液體，親水性化合物，為水溶性表面活性劑，用作增溶劑、乳化劑、分散劑和潤濕劑。52口服液體制劑③聚氧乙烯型：1）聚氧乙烯脂肪酸酯系聚乙二醇與長鏈脂肪酸縮合而成的酯。通式：RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH，商品名為賣澤(Myrij)，如聚氧乙烯40硬脂酸酯(polyoxyl40stearate)。應用：具有較強水溶性，乳化能力強，作增溶劑和油/水型乳化劑。2）聚氧乙烯脂肪醇醚

系聚乙二醇與脂肪醇縮合而成的醚。通式：R·O·(CH2OCH2)nH。

53口服液體制劑品種:

芐澤類(Brij)：如Brij-30和-35分別為不同分子量的聚乙二醇與月桂醇的縮合物，n為10-20時作油/水乳化劑。西土馬哥(Cetomacrogol)：聚乙二醇與十六醇的縮合物。平平加O(PerogolO)：是15個單位的氧乙烯與油醇的縮合物。埃莫爾弗(Emlphor)：一類聚氧乙烯蓖麻油化合物，由20個單位以上的氧乙烯與油醇縮合而成。易溶于水和醇及多種有機溶劑，HLB12～18，具有較強親水性，乳化能力強，作增溶劑和油/水型乳化劑。如聚氧乙烯蓖麻油甘油醚（CremophoreEL），氧乙烯單位為35～40，HLB12～14。54口服液體制劑④聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物

通式：HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)cH，是各種不同分子量的聚氧乙烯（親水基）與聚氧丙烯（親油基）的嵌段共聚物，其中a為化合物總量的10～80％，b至少為15。本品又稱泊洛沙姆(poloxamer)，商品名普郎尼克(Pluronic)。

性質：為淡黃色液體或固體，分子量1000～14000，HLB0.5～30，具有乳化、潤濕、分散、起泡和消泡等多種優良性能，但增溶能力較弱。應用：新型的優良乳化劑、增溶劑，是目前能應用于靜脈注射乳劑的一種合成的乳化劑。55口服液體制劑1.表面活性與表面老化2.CMC3.HLB值4.Krafft點和曇點5.表面活性劑的生物學性質三、表面活性劑的基本性質56口服液體制劑1.表面活性與表面老化（1）表面活性(Surfaceactivity)在平衡溶液中，表面層的溶質濃度與本體溶液中溶質濃度不同－－吸附。（2）表面老化(Surfaceageing)表面活性劑溶液從開始發生表面吸附到取得恒定表面過剩濃度或穩定表面張力的時間過程和程度。如圖所示。57口服液體制劑臨界膠束濃度（criticalmicellconcentration,CMC）：表面活性分子締合形成膠束的最低濃度。CMC的大小與物質的結構、組成有關。2.臨界膠團濃度(CriticalMicelleConcentration，CMC)CMC的測定1.表面張力法：以表面張力對濃度的對數作圖，曲線的轉折點即為CMC值。適合于離子表面活性劑和非離子型表面活性劑。2.電導法：以表面活性劑溶液的摩爾電導率對濃度或濃度的平方根作圖，曲線的轉折點即CMC值。適合于離子表面活性劑。3.染料法：表面活性劑溶液增溶染料前后吸收光譜的變化。4.光散射法：膠束形成與散射光強度成正比。58口服液體制劑

庚基乙二醇十二烷基醚的表面張力與濃度的關系

十二烷基磺酸水溶液的電導率與濃度的關系59口服液體制劑影響膠團形成的因素表面活性劑的化學結構pH藥物的性質:當增溶劑種類和濃度一定時，同系物藥物的分子量愈大，增溶量愈小。藥物性質與非離子型增溶劑性質相近為好，而離子型增溶劑卻相反。溫度碳氫基團：碳氫鏈增加，促進膠團的形成極性基團：增加聚氧乙烯數，親水性增加，妨礙膠團形成在一定范國內，溫度上升，減少分子水合，增加分子締合數和降低CMC。Krafft點;曇點(或濁點）較低的pH使肥皂類的CMC降低如強酸性陰離子十二烷基硫酸鈉60口服液體制劑①影響膠束的形成②影響增溶質的溶解③影響表面活性劑的溶解度溫度對增溶的影響對于離子表面活性劑，溫度上升主要是增加增溶質在膠束中的溶解度以及增加表面活性劑的溶解度。61口服液體制劑3.表面活性劑的親水親油平衡值1．HLB值的概念

表面活性劑分子中親水和親油基團對油或水的綜合親和力稱為親水親油平衡值（hydrophile-liipophilebalance

HLB）。親水性表面活性劑有較高的HLB值，親油性表面活性劑有較低的HLB值。親油性或親水性很大的表面活性劑易溶于油或水，在溶液界面的正吸附少，故降低表面張力的作用較弱.62口服液體制劑Griffin提出了用一個相對的值即HLB值來衡量表面活性物質的親水性。對非離子型的表面活性劑，HLB的計算公式為：HLB值=親水基質量親水基質量+憎水基質量×20

石蠟無親水基，所以HLB=0 聚乙二醇，全部是親水基，HLB=20。其余非離子型表面活性劑的HLB值介于0～20之間。在表面活性劑的應用中，需根據不同目的選擇具備適當親水親油性的表面活性劑63口服液體制劑HLB值

根據需要，可根據HLB值選擇合適的表面活性劑。例如：HLB值在2～6之間，可作油包水型的乳化劑；8～10之間作潤濕劑；12～18之間作為水包油型乳化劑。HLB值02468101214161820 ||———||——||——||——||

石蠟W/O乳化劑潤濕劑洗滌劑增溶劑| |————|聚乙二醇

O/W乳化劑64口服液體制劑乳化一些油相物質所需的HLB值如下表65口服液體制劑HLB值計算：(1)多元醇型和聚乙二醇型非離子表面活性劑：

HLB＝(2)大多數多元醇脂肪酸酯：

HLB＝20（1－S/A）

S為酯的皂化價，A為脂肪酸的酸價。(3)混合的非離子表面活性劑：

HLBab=(HLBa×Wa+HLBb×Wb)/(Wa+Wb)

(4)官能團HLB計算法：

HLB=∑(親水基團HLB)+∑(親油基團HLB)+7

并不是所以表面活性劑HLB值能用算式計算，須用實驗方法加以驗證。66口服液體制劑混合后的表面活性劑的HLB值可按下式進行計算:

例HLB值的計算：用司盤80（HLB值4.3）和聚山梨酯20（HLB值16.7）制備HLB值為9.5的混合乳化劑100g，問兩者應各用多少克？該混合物可作何用？應使用司盤8058.1克，聚山梨酯2041.9克。該混合物可作油/水型乳化劑、潤濕劑等使用。67口服液體制劑求出未知表面活性劑的HLB值(a或b)

例如用45％某種新表面活性劑和55％吐溫60(HLB＝14.9)組成的復合乳化劑乳化硅油取得最佳效果，從表查得硅油乳化所需HLB＝10.5，根據上式有：

10.5=(HLB新×0.45）+（14.9×0.55）HLB新=5.1HLB值應用HLB值應用3～6W/O型乳化劑13～18增溶劑7～9作潤濕劑與鋪展劑1～3消泡劑8～18O/W型乳化劑13～16去污劑68口服液體制劑

Krafft點：離子表面活性劑在水中的溶解度隨溫度升高至某一溫度時，其溶解度急劇升高，該溫度稱為Krafft點。

起曇與曇點：因加熱聚乙烯型非離子表面活性劑溶液發生混濁的現象稱為起曇，此時的溫度稱為濁點或曇點（cloudpoint）。4.Krafft點和曇點69口服液體制劑離子表面活性劑krafft點，

相對應的溶解度即為該離子表面活性劑的臨界膠束濃度(CMC)。

krafft點是離子表面活性劑的特征值，

krafft點越高，則CMC越小。

krafft點亦是離子表面活性劑應用溫度的下限，即只有高于krafft點，表面活性劑才能更大地發揮作用。70口服液體制劑71口服液體制劑對聚氧乙烯型非離子表面活性劑，溫度升高可導致聚氧乙烯鏈與水之間的氫鍵斷裂，當溫度上升到一定程度時，聚氧乙烯鏈可發生強烈的脫水和收縮，使增溶空間減小，增溶能力下降，表面活劑溶解度急劇下降和析出，溶液出現混濁，此現象稱為起曇，此時溫度稱為曇點(或濁點）。在聚氧乙烯鏈相同時，碳氫鏈越長，濁點越低；在碳氫鏈長相同時，聚氧乙烯鏈越長則濁點越高。起曇與曇點72口服液體制劑5.表面活性劑的生物學性質(1)表面活性劑對藥物吸收的影響:蛋白質在堿性介質中羧基解離使其帶負電荷，會與陽離子表面活性劑結合;在酸性介質中，其堿性基團則帶正電荷，會與陰離子表面活性劑結合。另外表面活性劑還可使蛋白質產生變性。(2)表面活性劑的毒性:

陽離子型＞陰離子型＞非離子型。(3)表面活性劑的溶血性表面活性劑的溶血性

順序為：陰離子＞陽離子＞非離子(4)表面活性劑的刺激性表面活性劑都可以用于外用制劑，但長期應用或高濃度使用可能出現皮膚或粘膜損害。73口服液體制劑74口服液體制劑四、表面活性劑在藥劑中的應用1、增溶劑(1)增溶機理(增溶僅發生在膠團形成的溶液中)(e)具有較強電負性原子的芳香羧酸及酚類化臺物，可與增溶劑的聚乙二醇基形成氫鍵。(d)水溶性的和極性較強的增溶質分子則吸附在膠團的親水基表面(c)含有弱極性或易于極化基團的化合物分子深入到柵狀層深處(a)飽和的碳氫化合物溶解在膠團的具有液態性質的碳氫鏈內核中；(b)兩性的增溶質，例如正醇類，則結合在膠團的柵狀層間，分子與膠團分子有相同的排列方向，近似于形成混合膠團；75口服液體制劑粗略計算乳化所用表面活性劑．制備乳濁液、軟膏、栓劑以及氣霧劑等劑型油溶性維生素、激素、抗生素、生物堿、揮發油（2）增溶劑的應用制得適應治療需要的較高濃度的澄明溶液。如吐溫類經增溶供外用、內服或肌肉、皮下注射76口服液體制劑4、去垢劑（洗滌劑）：HLB13-182、潤濕劑：主指混懸劑降低界面張力，減小接觸角。3、發泡劑與消泡劑：具有發生泡沫和穩定泡沫作用的物質。發泡劑：十二烷基磺酸鈉；消泡劑：HLB1-377口服液體制劑五、表面活性劑對藥物吸收的影響表面活性劑-------促進或延緩藥物的吸收增溶劑乳化劑分散劑穩定劑濃度生物膜通透性胃空速率劑型78口服液體制劑

低濃度，增加藥物在胃腸道體液中的潤濕性。濃度增加到臨界膠束濃度以上時，藥物被包裹在膠束內而不易釋放，或因膠束太大，不能透過生物膜，則會降低藥物的吸收。

表面活性劑有溶解生物膜脂質的作用，增加上皮細胞的通透性。（1）濃度形成膠團及吸收速度79口服液體制劑（2）生物膜通透性

吐溫80在低濃度(0.01％)時，其分子直接吸附在金魚膜(口、魚腮)上，增加膜的通透性，從而增加司可巴比妥的吸收。80口服液體制劑(3)胃空速率三種表面活性劑吐溫80吐溫8507109G(聚氧乙烯失水山梨園六油漆酯)在胃腸道中可形成高粘度的團塊使胃空速率降低增加了特殊部位的藥物吸收如維生素B2的吸收81口服液體制劑表面活性劑在不同劑型中對藥物吸收的影響各不相同，其作用機理尚待研究闡明。（4）劑型表面活性劑改變劑型的物理性質改變片劑的溶出速率、藥物的吸收速率82口服液體制劑六、口服液體制劑中常用的表面活性劑

1.脂肪酸山梨坦商品名司盤(Spans).2.聚山梨酯,商品名吐溫(Tweens).3.聚氧乙烯脂肪酸酯,商品名賣澤.4.聚氧乙烯脂肪醇醚(1)芐澤類(2)西土馬哥(3)平平加O(4)埃莫爾弗5.聚氧依稀乙烯-聚氧丙烯共聚物,商品名普朗尼克83口服液體制劑藥用高分子高分子化合物（macromolecules）簡稱高分子是指分子量在104以上的一類化合物，是由許多簡單的結構單元以共價鍵重復連接而成的分子。任何一種高分子系統都是分子量不等的混合系統，高分子的分子量是一個平均值，而分子量的不均一性稱為多分散性。高分子的分子量常用平均分子量（Mav）來表示高分子鏈形成不同的空間結構，即形態和構象同時形成織態結構、晶態結構或非晶態結構等不同的聚集態結構。高分子的巨大分子量和這些特殊結構，使其具備一系列獨特的物理力學性能。

84口服液體制劑高分子或稱聚合物分子或大分子

由許多重復單元通過共價鍵有規律地連接而成的分子，具有高的分子量.高的分子量：相對于一般小分子，無嚴格分界

104～106

：高聚物分子

<104:低聚物分子重復單元

由實際上或概念上是相應的小分子衍生而來:實際上聚氯乙烯聚乙烯醇概念上氯乙烯“乙烯醇”85口服液體制劑（一）藥用高分子的結構特征1．高分子的基本結構高分子的基本結構是其重復單元。例如(CHClCH2)n—，—(CHC6H5—CH2)n,式中,n是重復單元的個數，稱為聚合度。86口服液體制劑2．高分子的鏈結構高分子的鏈結構是指高分子的分子內結構，即高分子鏈中基團的幾何排列。主要包括以下幾種：線型高分子、支化高分子、交聯高分子。87口服液體制劑高分子可看作是由許多重復單元所組成的一條長鏈支鏈主鏈側基鏈原子：構成高分子主鏈骨架的單個原子聚丙烯聚乙二醇88口服液體制劑

高分子化合物根據分子的幾何形狀，分為線型長鏈狀不帶支鏈的、帶支鏈的和體型網狀的。無規線圖直線圖螺旋形片狀(a)線型鏈狀不帶支鏈(b)線型鏈狀帶支鏈

(c)體型網壯89口服液體制劑同一聚合反應體系中可以有一種或多種單體，根據聚合反應體系中單體種類的多少及所得聚合物的分子結構可將聚合反應分為均聚反應和共聚反應，相應的聚合產物為均聚物和共聚物。由一種單體參與的聚合反應為均聚反應；

由兩種以上單體參與的聚合反應既可能是均聚反應，也可能是共聚反應，應根據聚合物分子所含的重復結構單元的種類與性質來區分。

如果聚合物分子結構中只有一種重復結構單元、并且該重復結構單元可以只由一種（事實上的、隱含的或假想的）單體衍生而來，則該聚合物為均聚物，否則為共聚物。

3.高分子聚集態結構90口服液體制劑高聚物結構是組成高分子的不同尺度的結構單元在空間的相對排列1.高分子鏈結構是指單個分子的結構和形態，又分為近程結構和遠程結構。近程結構：單體單元的化學組成、結構及其鍵接方式。遠程結構：整個高分子的大小與形態。2.高分子聚集態結構是指高分子鏈之間的幾何排列和堆砌狀態。包括晶態結構、非晶態結構、取向態結構、液晶態結構以及織態結構。

高分子鏈結構決定的聚合物的基本性能特點凝聚態結構與材料的使用性能有著直接的關系。91口服液體制劑（二）高分子及其溶液的性能1．高分子的力學狀態和熱轉變高分子的物理狀態有三種：玻璃態、高彈態和粘流態，統稱為力學狀態。在高分子結構組成一定時，力學狀態的轉變主要與溫度有關。玻璃態和高彈態之間的轉變稱為玻璃化轉變，發生該轉變的溫度稱為玻璃化轉變溫度（glasstransitiontemperature，Tg）。

由高彈態和粘流態轉變的溫度稱為粘流溫度Tf

92口服液體制劑高分子分子運動的特點

高分子的物理狀態高分子的熱轉變

1．晶態聚合物的物理狀態分為玻璃態、高彈態、粘流態：在溫度較低時，分子熱運動的能量小，整個分子鏈和鏈段都不能運動，處于“凍結”狀態，這是表現為玻璃態，處于玻璃態的聚合物形變小，彈性模量大，質硬。當溫度升高，熱運動能量增加，達到某一溫度后，雖然整個高分子鏈不能移動，但鏈段已能自由運動，而使分子的形態可以發生變化，表現為高彈態，這時聚合物在較小的應力下即可發生很大的形變，而且形變是可逆的。當溫度繼續升高，值至整個分子鏈發生運動時，即開始塑性流動。93口服液體制劑高分子分子運動的特點

高分子的物理狀態高分子的熱轉變

2．完全結晶高聚物，因分子鏈排列規整、緊密，妨礙了鏈的運動，因此完全結晶高聚合物無高彈態。但是常見的結晶聚合物均是部分結晶，仍有非晶相部分。其力學狀態的表現與結晶度及分子量有密切的關系。94口服液體制劑高分子分子運動的特點

高分子的物理狀態

高分子的熱轉變

3．玻璃化轉變與玻璃化溫度聚合物從玻璃態到高彈態之間的轉變(即玻璃態-高彈態)稱為玻璃化轉變對應的轉變溫度稱為玻璃化轉變溫度，以Tg表示。它與軟化溫度相接近，由于高分子聚合物分子量的多分散性，玻璃化溫度通常不是一個急劇的轉折點，而存在一個溫度范圍。玻璃化轉變溫度與高分子材料的使用性能有密切關系，它是聚合物使用時耐熱性的重要指標。如塑料應處于玻璃態，Tg是非晶態塑料使用的上限溫度：而對于橡膠，應處于高彈態，Tg則是它使用的下限溫度。95口服液體制劑高聚物在不同溫度下會呈現三種不同的物理狀態：玻璃態、高彈態、粘流態。非晶態高聚物的溫度—形變曲線96口服液體制劑2．高分子溶液的理化性質(1)高分子溶解高分子的溶解是一個緩慢過程，其過程可分為兩個階段：

溶脹是指溶劑分子擴散進人高分子內部，使其體積增大的現象。它是高分子化合物特有的現象，其原因在于溶劑分子與高分子尺寸相差懸殊，分子運動速度相差很大，溶劑小分子擴散速度較快，高分子向溶劑中的擴散速度很慢。

若聚合物與溶劑分子之間的作用力大于聚合物分子間的作用力，溶劑量充足時，溶脹的聚合物則可繼續進入溶解階段，此時，隨著溶劑分子不斷滲入，溶脹的聚合物逐漸分散成真溶液。

因此，高分子溶解時首先是溶劑小分子滲透進人高分子內部，撐開分子鏈，增加其體積，形成溶脹的聚合物。97口服液體制劑高分子的溶解和溶脹溶解

溶質分子通過分子擴散與溶劑分子均勻混合成為分子分散的均相體系。由于高分子結構的復雜性①分子量大且具多分散性②分子的形狀有線型、支化、交聯③高聚物聚集態晶態非晶態極性非極性因此高分子溶解比小分子要復雜得多。98口服液體制劑溶解過程緩慢，且先溶脹再溶解

由于大分子鏈與溶劑小分子尺寸相差懸殊，擴散能力不同，加之原本大分子鏈相互纏結，分子間作用力大，因此溶解過程相當緩慢，常常需要幾小時、幾天，甚至幾星期。溶脹現象溶解過程一般為溶劑小分子先滲透、擴散到大分子之間，削弱大分子間相互作用力，使體積膨脹，稱為溶脹。然后鏈段和分子整鏈的運動加速，分子鏈松動、解纏結；再達到雙向擴散均勻，完成溶解。為了縮短溶解時間，對溶解體系進行攪拌或適當加熱是有益的。99口服液體制劑結晶聚合物比非晶態聚合物難于溶解

非晶態聚合物分子鏈堆砌比較疏松，分子間相互作用較弱，因此溶劑分子較容易滲入聚合物內部使其溶脹和溶解。

通常需要先升溫至熔點附近，使晶區熔融，變為非晶態后再溶解。

結晶聚合物的晶區部分分子鏈排列規整，堆砌緊密，分子間作用力強，溶劑分子很難滲入其內部，因此其溶解比非晶態聚合物困難。結晶高聚物非晶態溶脹溶解有限溶脹→無限溶脹100口服液體制劑聚合物溶解過程的特點

1.溶解過程緩慢，且先溶脹再溶解

2.非晶態聚合物比結晶聚合物易于溶解

3.交聯聚合物只溶脹，不溶解

101口服液體制劑一般市售的藥用高分子材料大多呈粒狀、粉末狀：如果：將其直接置于良溶劑中，易于聚結成團，與溶劑接觸的團塊表面的聚合物首先溶解，使其表面粘度增加，不利于溶劑繼續擴散進入顆粒內部。因此：在溶解之初，應采取適宜的方法，便顆粒高度分散，防止粘聚成團，然后再加入良溶劑進行溶脹和溶解，這樣可以較快的制備高分子溶液。例如：聚乙烯醇和羧甲基纖維素鈉在熱水中易溶，配制其水溶液時，則應先用冷水潤濕、分散，然后加熱使之溶解。而羥丙甲纖維素在冷水中比在熱水中更易溶解，則應先用80-90℃的熱水急速攪拌分散，由于其在熱水中不溶，顆粒表面不粘，則有利于充分分散，然后用冷水(5℃左右)使其溶脹，溶解。103口服液體制劑（2）高分子溶液的穩定性對于大分子溶液來說,加入少量電解質,它的穩定性并不會受到影響,到了等電點也不會聚沉,直到加入更多電解質,才能使它發生聚沉.高分子溶液的這種聚沉現象稱為鹽析.發生鹽析作用的主要原因是去水化.大分子電解質溶液中的大離子帶電并能形成溶劑化膜，使得大分子電解質溶液具有較大的穩定性，一般不會自動絮凝。1.絮凝:不僅要加入少量電解質中和大離子的電性，更要加入去水劑以去除溶劑化膜。2.鹽析:不加去水劑而只加大量電解質也能使溶膠絮凝，這種現象叫“鹽析”。3.鹽析濃度:鹽析所需電解質的最小量稱為鹽析濃度104口服液體制劑1.高分子化合物荷電2.凡能破水化作用的因素均能使高分子溶液不穩定。（1）鹽析：大量電解質使沉淀稱為鹽析，起鹽析作用的主要是電解質的陰離子（2）加入大量脫水劑（乙醇、丙酮）（3）帶相反電荷的兩種高分子溶液混合。（4）陳化現象：高分子溶液久置會自發凝聚而沉淀。（5）絮凝現象：在其他如光、熱、PH值、射線、絮凝劑等因素的影響下，高分子化合可凝結沉淀。（6）其他性質：親水性高分子的有較高的滲透壓，大小與濃度有關，因具粘性而用作助懸劑。高分子具有膠凝現象，105口服液體制劑在等電點時，蛋白質溶液的性質會發生明顯變化，其粘度、溶解度、電導、滲透壓以及穩定性都降到最低電泳①在電場中，大分子電解質溶液中的大離子朝電性相反的電極定向遷移的現象，稱為大分子電解質的電泳。②電泳速度主要取決于大離子所帶電荷多少、大離子的大小及結構等因素，因此，不同的大分子電解質一般具有不同的電泳速率，利用這一原理，可將混合大分子電解質分離開來;106口服液體制劑高分子溶液的粘度特性：①大分子溶液的粘度一般比小分子溶液的粘度大很多，例如，1%橡膠一苯溶液的粘度約為純苯粘度的十幾倍；②不遵守牛頓粘度定律，在一定范圍內，其粘度隨切力的改變而改變。③溶液濃度越大，大分子鏈越長，則越容易形成網狀結構，粘度也就越大。④當切力增加到一定程度，網狀結構完全被破壞，粘度不再受切力大小的影響，此時的粘度符合牛頓粘度定律，107口服液體制劑四.液體制劑中常用的藥用高分子：

淀粉、明膠、微晶纖維素纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波沫、聚乙烯醇和聚乙二醇等。108口服液體制劑羥丙纖維素：是一種多用途的非離子型纖維素衍生物，由于