論細胞衰老與腫瘤發生、發展的關系,細胞生物學論文內容摘要：衰老是生物界普遍存在的現象,衰老進程的發生往往會伴隨著一系列退行性疾病的出現;而另一方面十分是在脊椎動物中,衰老也會促進一些增生性疾病的發生,這華而不實最為致命的就是腫瘤。衰老所引起的退行性和增生性疾病都經歷了細胞衰老這一細胞應激反響,衰老反響在以往被以為是一種有效的腫瘤抑制機制。然而,最近幾年的研究以為衰老反響有可能通過促進慢性炎癥的發生進而促進腫瘤的發生、發展。本文主要就細胞衰老與腫瘤發生、發展的關系做一綜述。本文關鍵詞語：細胞衰老,腫瘤,衰老反響,SASP衰老是有機生物體普遍經歷的一個生命進程,在多細胞生物中,衰老表現為隨著年齡的增長多個細胞和組織功能的逐步下降[1]。而在生物體的可再生組織中,衰老的細胞就會發生異常的增生,最嚴重的結果會導致腫瘤的發生。衰老最突出的特征是發生在分子、細胞、組織和器官水平上的功能的退化或逐步喪失。從單細胞生物到大型復雜動物都會出現隨著年齡的增長而發生功能的喪失。在哺乳動物中,年齡相關的功能衰退引起了一系列退行性疾病的發生,例如肌肉減少癥、動脈粥樣硬化、心臟衰竭、骨質疏松癥、黃斑變性、肺功能不全、腎衰竭、神經退行性疾病(包括如阿爾茨海默癥和帕金森病)等。而這些與年齡有關的退行性疾病大約在物種壽命的中點(例如50~60歲的人)呈現指數上升的趨勢。在具有再生(即可修復或再生)組織的多細胞生物體中,衰老還存在另一個特性:異常增生,即允許細胞異常地擴增。除此之外,通過影響基因組的不穩定性使得細胞獲得新的表型,增加它們增殖、遷移和異位定植的能力;使得細胞能夠在不利的組織環境中生存;逃逸免疫系統的攻擊[2]。和年齡相關的退行性疾病類似,惡性腫瘤在接近于一個生命體生命周期的中點處其發生率也呈現明顯的上升趨勢[3]。盡管細胞最終獲得的表型功能非常不同,但是在發病時間段上,腫瘤與其他衰老相關的疾病并無不同。這些不同類型的年齡相關的疾病能否以一樣的動力學增加呢,還是有一個共同的經過能夠將衰老、退化和腫瘤聯絡在一起?大量的證據表示清楚,至少有一個被稱為細胞衰老應激反響進程的出現進而導致這些衰老相關疾病的發生。但一些衰老相關疾病的發生并不能用細胞學水平上的衰老來解釋。盡管如此,大量老年疾病都直接或間接地與細胞衰老反響聯絡在一起。那么什么是細胞衰老,它對腫瘤的發生、發展又有何作用呢?一、細胞衰老:引起衰老相關疾病發生的細胞衰老應激反響細胞衰老是細胞在應激狀態下發生的細胞周期阻滯狀態,是阻止受損傷細胞增殖的一種不可缺少的機制[4]。細胞衰老導致的永久性地生長阻滯講明了衰老反響至少能夠在一定程度上抑制腫瘤的發展。當前以為衰老所引起的生長受阻是不可逆轉的,這是由于當前尚未發現任何生理刺激分子能夠使得衰老細胞重新進入細胞周期。然而,當細胞發生一些分子生物學上的改變,例如某些抑癌基因的連續失活,就能夠導致衰老細胞異常增殖。還有可能存在一些生理環境,在這些生理環境中衰老細胞的生長停滯是能夠逆轉的,但是這些生理環境到當前為止尚未得到充分證實。總之,我們當前以為衰老所引起的增殖受阻是嚴格的不可逆的。它是由至少有兩個主要的抑癌基因通路(p53/p21和p16INK4a/pRB信號通路)所支撐和維持的[5],而這些抑癌基因通路如今被以為是攻克惡性腫瘤的一大屏障。除了生長停滯外,衰老細胞在染色體和基因表示出方面也有廣泛的改變。這會導致一些促炎癥細胞因子,趨化因子,生長因子和蛋白酶等細胞分泌因子的分泌發生改變,這一因子表示出的異常改變被稱為衰老相關分泌表型(senescenceassociatedsecretoryphenotype,SASP)。SASP伴有大量的旁分泌活動,會對細胞乃至機體產生廣泛的作用,一方面既能夠抑制腫瘤的發展,在面臨損傷時又能促進組織的修復與再生[6];另一方面這些異常分泌的細胞因子會使得正常細胞發生惡性轉化,促進腫瘤的發生、發展。如下文所述,衰老細胞的旁分泌活動能夠是有益的或有害的,這取決于細胞所處的生理環境。少數的細胞衰老并不意味著機體老化,當體內衰老細胞逐步增加才會漸漸引起機體衰老,而細胞衰老是導致機體衰老的一個重要因素[7]。那么引起細胞衰老的原因都有哪些呢?1.端粒:我們如今已經知道了為何正常細胞不能無限的復制:由于DNA復制的模板是單向的,它的復制需要有一個穩定的引物,而線性DNA分子兩端不能完全復制。因而,端粒這一覆蓋線形染色體末端的DNA蛋質白構造,會隨著每個細胞的分裂而縮短。當端粒的長度縮短到一定程度時,就會導致細胞停止復制,轉向凋亡。2.基因組損傷:有研究發現很多細胞由于其DNA遭到嚴重的損傷而發生衰老[8]。而由電離輻射、拓撲異構酶抑制劑或者其他試劑所引起的DNA雙鏈斷裂能夠使得細胞發生衰老[9,10]。很多細胞毒性類化療藥物能夠導致嚴重的DNA損傷,能夠誘導腫瘤細胞與周圍正常細胞的衰老[11]。因而當細胞的基因組發生損傷時會導致細胞產生衰老的表型,而這華而不實的分子生物學改變不盡一樣。二、細胞衰老與腫瘤發生、發展的關系1.細胞衰老能夠抑制腫瘤的發展:毫無疑問,衰老能夠在一定程度上抑制腫瘤的發展,現有的模型表示清楚,細胞衰老是一種基本的腫瘤抑制機制,它在生命早期能夠保證個體的健康,但在生命晚期將會變得有害并能夠促進衰老[12]。其原因可能是由衰老細胞產生的可溶性因子所引起的,事實上,顯然某些通過自分泌產生的SASP成分能夠使得腫瘤細胞增長停滯。在人類細胞中,IL-6、IL-8和胰島素樣生長因子結合蛋白7(insulin-likegrowthfactor-bindingprotein7,IGFBP7)能夠促進RAS和BRAF發生致癌突變進而所造成細胞生長抑制[13]。RAS和BRAF屬于胞質蛋白,能夠介導生長因子等細胞外信號轉導到細胞內;編碼這兩個蛋白的基因在人類腫瘤中經常發生突變。同樣,促細胞分裂因子GRO,是一類由RAS誘導產生的SASP組分,能夠促進正常卵巢細胞的衰老[14]。因而,至少存在一些SASP因子(例如IL-6、IL-8、IGFBP7和GRO)能夠促進癌基因誘導產生的細胞衰老反響。而在小鼠細胞中,有研究發現SASP因子纖溶酶原激活物抑制劑1(plasminogenactivatorinhibitor1,PAI-1)能夠促進腫瘤細胞發生衰老[15]。同樣,在體外培養的人成纖維細胞中,WNT16B是細胞生長抑制的重要執行分子[16]。總之,這些研究講明在某些情況下至少有一些SASP因子能夠抑制腫瘤細胞的生長。2.細胞衰老能夠促進腫瘤的發生、發展:有研究表示清楚細胞衰老是腫瘤發生的一個重要風險因素[17]。通過自異體移植研究表示清楚,向免疫缺陷小鼠體內共移植衰老的成纖維細胞以及腫瘤上皮細胞發現衰老的成纖維細胞,能夠明顯地促進腫瘤上皮細胞的增殖[18,19]。其原因可能是由衰老細胞產生的可溶性因子所引起的,這華而不實最重要的就是SASP因子里的基質降解酶3(matrixmetalloproteinases,MMP3)[18]以及血管內皮生長因子(VEGF)[19],前者能夠促進腫瘤細胞的侵襲后者能夠促進腫瘤血管生成。除此之外還有其他的SASP因子能夠促進腫瘤細胞的增殖,這華而不實包括一些雙向調節因子以及促細胞分裂因子(GROs)[20]。SASP異常分泌的因子除了能夠在小鼠體內刺激小鼠腫瘤細胞的生長,在體外同樣能夠誘導正常細胞產生惡性表型。這華而不實一類表型是上皮-間質轉化[21]。這種形態學轉變使得轉化的上皮細胞能夠通過組織進一步侵入和轉移,并在轉移癌的發展中起關鍵作用。衰老的成纖維細胞通過分泌IL-6和IL-8進一步誘導癌前上皮細胞和非侵襲性癌上皮細胞上皮-間質轉化[20,21]。衰老的細胞會隨著年齡的增長而積累,構成一個能促進腫瘤發生或發展的組織微環境。衰老細胞大概是由于SASP因子的分泌,能夠刺激白細胞浸潤,產生細胞毒性物質,進而引起正常細胞DNA產生損傷,有研究發現化療藥物作用于機體時隨著衰老細胞的增加能促進惡性腫瘤細胞的產生[9,10]。另外有研究發現,衰老細胞能夠耐受射線和化療藥物的殺傷,除此之外其分泌的細胞因子能夠保衛鄰近的腫瘤細胞免受放療和化療藥物的殺傷[8,11]。這些細胞抗化療SASP因子包括WNT16B、IL-6和TIMP-1(tissueinhibitorofmetalloproteinases-1)等。衰老細胞在腫瘤微環境中的作用是復雜的,它高度依靠于細胞所處的生理環境。十分是在腫瘤放化療的治療背景下,考慮輔助療法來消除衰老細胞(無論是正常的還是腫瘤衍生的)可能對于腫瘤的治療至關重要。這種療法能夠通過防止衰老細胞所引起的抗放療化療作用進而加強放療和化療對腫瘤細胞的殺傷能力,還能夠通過阻止衰老細胞刺激殘留癌細胞的增殖來抑制腫瘤復發。有研究證實去除衰老細胞能夠延遲腫瘤的發生,可以以在一定程度上延長機體的壽命[4]。三、瞻望細胞衰老是生命體的一種正常應激反響,它在生命早期能夠抑制腫瘤的發生,但它同時是一個基本的老化經過,在機體生命晚期會驅動衰老表型和年齡相關的疾病的發生,這華而不實既包括諸多退行性疾病,也包括一系列增生性疾病。衰老細胞表示出的SASP分子對于細胞以及機體來講具有兩面作用,一方面能夠抑制腫瘤細胞的發展,去除體內異常、受損的細胞,另一方面會在一定生理條件下促進腫瘤的發生發展,使得腫瘤細胞耐受化療藥物的殺傷。已有研究證實在腫瘤放化療的治療背景下,采取輔助療法來消除衰老細胞能夠加強放療和化療對腫瘤細胞的殺傷能力。因而對于衰老細胞的研究能夠為腫瘤的預防和治療提供新的策略。以下為參考文獻[1]HuangJ,XieY,SunX,etal.DAMPs,ageing,andcancer:theDAMPhypothesis[J].AgeingResRev,2020,24(PtA):3-16[2]HanahanD,WeinbergRA.Hallmarksofcancer:thenextgeneration[J].Cell,2018,144:646-674[3]DurayA,DemoulinS,PetermansJ,etal.Agingandcancer:coincidenceoretiologicrelationship?[J].RevueMdicaleDeLige,2020,69(5-6):276-281[4]GhoshK,CapellBC.Thesenescence-associatedsecretoryphenotype:criticaleffectorinskincancerandAging[J].JInvestDermatol,2021,136(11):2133-2139[5]ChandlerH,PetersG.Stressingthecellcycleinsenescenceandaging[J].CurrOpinCellBiol.2020,25(6):765-771[6]DemariaM.Anessen