毒(severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2，普遍易感的特點，目前，疫情迅速蔓延，全球新冠肺炎病例累計超過200萬，嚴重威脅著人類的生命時的癥狀主要有發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難、胸痛、咯血和腹瀉等[1]，有些患者還伴有心肌、肝、腎等組織器官的損傷。(試行第六版)》指出，本病屬于中醫(yī)“疫病”范疇，病因為感受“疫的實際情況組織專家組也制定了相關中醫(yī)藥診療方但相當一部分觀點認為，此次疫情以“濕”為主要特點，病位主要在肺[2-3]?；偌t是蕓香科植物化州柚Citrusgrandis‘Tomentosa’或柚Citrusgrandis(L.)Osbeck的未歸肺、脾經(jīng)，具有理氣寬中、燥濕化痰之功，用于咳嗽痰多、嘔惡痞悶等[4]?；偌t曾是明清兩COVID狀(如咳嗽、咳推測化橘紅在某些證型COVID-19的防治中可以發(fā)揮積極作用。在《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》中的中醫(yī)治療方案中，對于普通型COVID-19屬于濕毒郁肺證者，推薦的處方中即包括化橘紅。COVID-19防治方面的作用及其機制，本課題組擬抗肝損傷和抗腎損傷等方面的藥理作用進行分析，SARS-CoV-2進入宿主細胞及自我復制相關的重要蛋白血管緊張素轉化酶II(ACE2)、3CL水解酶(Mpro)、木瓜樣蛋白酶(PLP)和樹突狀細胞特異 (DC-SIGN)進行虛擬對接，預測化橘紅中化學成的提供參考。揮發(fā)油、多糖等成分。其中，黃酮類物質主要為柚皮苷、柚皮素、野漆樹苷和新橙皮苷等[5]；香豆素類主要為香豆素和異歐前胡素、橙皮內酯水合物和異橙皮內酯等[5]；揮發(fā)油主要為檸檬烯和β-月桂烯等[6]。在《中國藥典》中化橘紅的“含量測定”項下所測成分為柚皮苷[4]。研究分別以“化橘紅”“化檢索中國知網(wǎng)(CNKI)和萬方數(shù)據(jù)庫；以英文關鍵詞“ExocarpiumCitriGrandis”“Citrusgrandis‘Tomentosa’”“Citrusgrandis(L.)Osbeck”n“coumarin”“isoimperatorin”“meranzinhydrate”詳細閱讀和分析其中收載的祛痰、抗急性肺損傷、抗炎、抗肺纖維化、鎮(zhèn)咳、抗氧化、抗肝損傷和抗腎損傷等藥理學研究文獻。通過中藥系統(tǒng)藥理學平臺(TCMSP，ChemicalconstituentsinCitriGrandisExocarpiumPubchemCID1ngeretin2nobiletin35,7,4′-trimethylapigenin4sinensetin5naringenin2466naringin42874′,5,7,8-tetramethoxyflavone8isosinensetin9didyminapigeninrhoifolinneohesperdin21685alysifolinone07889poncirin359875pcalmiticacidnconanoicacidmethylpalmitatemyristicacidpentadecylicacidmethyllinoleatecadinenedinene(?)-caryophylleneoxide(Z)-caryophylleneL-limonen250(R)-linalool158geraniolneralcinene1isoimperatorinmajudin5skimmetincoumarinisomeranzin252meranzinhydratesitoglusideβ-sitosterol84925β-myrceneβstachydrine8301putrescineγ-hexenolfurolcatecholnicotinicacideugenolnevolioilanetholecitralin式。在Discoverystudio2016軟件工具欄中的MinimizeLigands模塊，點擊FullMinimization，批量施加CHARMm力場優(yōu)化小分子結構。從RCSD蛋白質數(shù)據(jù)庫(https://www./)下載ACE2 (PDBID：1R4L)、Mpro(PDBID：6LU7)、LPL (PDBID：4OVZ)和DC-SIGN(PDBID：6GHV)晶體結構，在Discoverystudio2016軟件中刪去晶體結構的水分子，并通過PrepareProtein功能補全PLP和DC-SIGN蛋白晶體復合結構中的原配體分別為XX5、N3、P85和EZ8，是相應靶蛋白的抑制劑，并與靶蛋白有很好的結合活性，選擇各個靶點原配體抑制劑的結合位置作為對接活性口袋。采用LibDock模塊將小分子和原配體對接到對應的蛋白結構活性口袋中，對接參數(shù)除ConformationMethod設置為BEST以外，其他參數(shù)均選擇默認參數(shù)，保留打分較高的對接結果，并以原配體的對接結果作為參照。結果與分析化橘紅及其主要化學成分藥理作用文獻分析祛痰作用新冠肺炎患者尸體系統(tǒng)解剖大體顯示，肺部切面可見大量黏稠的分泌出，氣管腔內見白色泡沫狀黏液，右有諸多現(xiàn)代藥理學研究報道了化橘紅及其化學成分的祛痰作用。Jiang等[12]的研究表明，化橘紅70%乙醇提取物能明顯促進小鼠氣道酚紅排泌；李沛波等[13]的研究表明，化州柚黃酮提取物能促進小鼠氣道酚紅的排泌和增加大鼠玻管的排痰量。Chen等[14]采用脂多糖(LPS)誘導小鼠和Beagle犬急性肺損傷模型，考察了柚皮苷的祛痰作用，結果表明，柚皮苷可以抑制氣道杯狀細胞的增生和黏蛋白5AC (MUC5AC)的產(chǎn)生；進一步的機制研究表明，柚皮苷抑制黏蛋白的分泌可能與其抑制絲裂原蛋白活化激酶/激活蛋白-1(MAPKs/AP-1)和IKKs/IκB/核因子κB(NF-κB)信號通路有關[15]。Lin等[16]的研究結果表明，柚皮素不僅能增加小鼠氣道酚紅的分泌量，還能提高氣道纖毛的轉運能力和抑制LPS誘導體外大鼠氣管環(huán)黏液的分泌。Yang等[17]的研究表明，柚皮素可以通過調控表皮生長因子受體(EGFR)-磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)/細胞外信號調節(jié)蛋白激酶(ERK)/MAPK信號通路抑制人嗜中性細胞彈性蛋白酶誘導氣道上MUCACShi果表明，柚皮素可以增加氣道上皮細胞環(huán)磷酸腺苷 因子(CFTR)的表達，促進氯離子分泌，最終增加氣道漿液的分泌?？梢姡偌t及其主要化學成分柚皮苷和柚皮素既能抑制MUC5AC的分泌以降低痰液黏稠度，又能促進漿液的分泌以稀釋痰液，還能促進氣道纖毛運動，具有顯著的祛痰作用。2.1.2抗急性肺損傷作用急性肺損傷(ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是一種臨床常見的危重癥，嚴重威脅重癥患者的生命，病死率極高。在新冠肺炎重型和危重型患者中，ALI/ARDS是導致呼吸衰竭的重要原因之一。PS究柚皮苷的作用，結果表明，口服給藥柚皮苷能顯抑制肺組織中髓過氧化物酶(MPO)和誘導型一氧iNOS的活性及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)LPS損傷模型犬的肺水腫、肺組織結構損傷和炎性細胞浸潤及TNF-α和白細胞介素-8傷模型小鼠的死亡，明顯抑制小鼠肺部炎性細胞的Zhao等[21]采用LPS誘導急性肺損傷小鼠模型研究了柚皮素的作用，結果表明，柚皮素口服給藥可以提高模型小鼠生存率，改善肺組織病理學變化，減輕肺水腫和肺血管滲漏，減少中性粒細胞浸潤以及降低血清和肺泡灌洗液中TNF-α、白細胞介素1β(IL-1β)、白細胞介素6(IL-6)和巨噬細胞炎性蛋白2(MIP-2)的水平，其作用機制可能與抑制損傷大鼠模型研究柚皮素的作用，結果表明，柚皮素能顯著抑制肺部中性粒細胞募集和質水腫。可見，化橘紅的主要化學成分柚皮苷和柚皮素對LPS所致的急性肺損傷具有顯著抑2.1.3抗炎作用炎癥風暴(細胞因子風暴)是由引起的細胞因子與免疫細胞間的正反饋循環(huán)而產(chǎn)生的過度免疫反應。在新冠肺炎由輕癥向重癥和危重癥轉變的過程中，炎癥風暴發(fā)揮了重要作用，重癥監(jiān)護患者的血漿中存在更高水平的白細胞介素2(IL-2)、白細胞介素7(IL-7)、白細胞介素10(IL-10)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、干擾素誘導蛋白-10(IP-10)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、巨噬細胞炎性蛋白1α 抗炎作用，有諸多和化州橘紅多糖[24]均能抑制二甲苯所致小鼠耳廓腫脹，具有明顯抗炎作用。化橘紅多糖也對慢性咽炎患者和實驗性慢性咽炎模型兔的炎癥反應均具有謝仁峰等[27]采用二甲苯導致急性耳腫脹和腹腔毛結果顯示，柚皮苷有顯著抗炎作用，其機制可能與抑制了炎性組織前列腺素E2(PGE2)的合成或釋guchi休克模型小鼠具有顯著保護作用，能降低小鼠死亡皮苷能顯著抑制盲腸結扎穿孔術誘導的膿毒癥小鼠顯著降低金黃色葡萄球菌肺炎模型小鼠的肺組織則發(fā)現(xiàn)柚皮素可以通過轉錄激活因子3(ATF3)-信號傳導轉錄激活因子3(STAT3)依賴負調控LPSTollTLR號通路以保護內毒素血癥小鼠及抑制LPS誘導RAW264.7細胞產(chǎn)生化酶2(NOX2)等。Yu等[37]采用LPS誘導支氣細胞炎癥損傷的體外模型，研究了柚皮素的抗炎作用，結果表明，柚皮素可通過抑制MAPK心肌細胞[39]、神經(jīng)細胞[40]的炎癥反應具有抑制作用。此外，宋小欣等[41]的研究顯示，野漆樹苷可的mRNA表達，抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)/應激活化蛋白激酶(SAPK)及ERK信號通路可醇誘導的胃潰瘍大鼠胃組織中紅及其多個化學成分均具有抗鎮(zhèn)咳作用咳嗽是新冠肺炎發(fā)病時的主要癥究表明，化橘紅及其多種化學成分對顯著抑制作用；李沛波課題組的多項所致的豚鼠咳嗽，且其止咳方式不是柚皮素對氨水所致小鼠咳嗽也具有抑咳嗽具有抑制作用[46]。抗肺纖維化作用肺纖維化是一種以肺泡上常增殖、細胞外基質沉積及成纖維為病理特征的肺部疾病，由于其可壞和呼吸功能的喪失，因此，肺纖ARS新冠肺炎)有較高的可能性發(fā)生肺纖維化。郭兆娟等[47]采用博萊霉素氣管滴入法建立肺纖維化大鼠紅水煎液的作用，結果表明，化橘抑制肺纖維化大鼠堿性成纖維細胞新生，進而抑制特發(fā)性肺纖維化的察柚皮苷口服給藥的作用，結果表IL-1β、羥脯氨酸(HYP)和丙二醛(MDA)的水平，增加谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和超氧化物歧化酶(SOD)活性，減輕肺組織炎性細胞浸潤、膠原沉積和病理損傷程度，發(fā)揮抗肺纖維化作用。Chen]的研究表明，柚皮苷能顯著降低百草枯誘導的肺纖維化模型小鼠肺組織中TNF-α、TGF-β1、基質金屬蛋白酶(MMP-9)、組織金屬蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)、HYP和MDA的含量，并顯著提高抗氧化酶SOD、GSH-Px和血紅素加氧酶1 (HO-1)的活性，提示柚皮苷對百草枯誘導的小鼠肺纖維化具有抑制作用。2.1.6抗氧化作用氧化應激反應在多種肺炎的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。大多數(shù)病毒感染會引發(fā)細胞氧化應激的產(chǎn)生。大劑量維生素C治療新冠肺炎臨床試驗，已在美國臨床試驗網(wǎng)站上登記[49]?；偌t及其化學成分的抗氧化作用有諸多報道?；偌t多糖具有體外清除1,1-二苯基苦基苯肼(DPPH)自由基、羥基自由基、超氧陰離子自由基的能力[50]和提高環(huán)磷酰胺所致免疫損傷小鼠脾臟中SOD和谷胱甘肽(GSH)的活力及降低血清中MDA含量的作用[51]。Zhu等[52]的研究表明，化橘紅總黃酮能顯著抑制PM2.5所致的小鼠氧化型谷胱甘肽(GSSG)降低，具有抗氧化損傷的作用。有體外實驗研究表明，柚皮苷具有顯著血管疾病、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、呼BacanlTEAC用，結果表明，濃度范圍為2~2000μmol/L的檸檬烯具有顯著體外抗氧化活性。外的其他臟器受損的現(xiàn)象。汪姝制氧化應激、阻止肝星狀細胞的所致的大鼠氧化性腎損傷[61]、敗血癥誘導的大鼠急性腎損傷[62]均具有保護作用；柚皮素對阿霉素誘導的大鼠腎組織毒性[63]、糖尿病腎病大鼠腎損害[64]、四氯化碳誘導的小鼠急性腎毒性[65]都有顯著的抑制作用。此外，有文獻報道，柚皮苷對阿霉素誘導的大鼠急性心臟毒性[66]、脂多糖誘導的小鼠心肌損傷[67]、異丙腎上腺素誘發(fā)的大鼠心肌梗塞均具有抑制作用[68]；柚皮素對心肌缺血再灌注誘導的大鼠心肌損傷[69]和阿霉素誘導的大鼠心臟毒性[70]也有抑制作用?？梢姡偌t中的主要黃酮類化合物柚皮苷、柚皮素對心肌、肝、腎損害具有保護作用。分子對接結果分析化橘紅成分與各靶點對接打分前10位的結果表2?；偌t中的成分與ACE2的對接結果表明，新橙皮苷(neohesperdin)、柚皮苷(naringin)和枸橘苷(poncirin)的打分最高，且均高于原配體(XX5)的打分；與Mpro的對接結果表明，野漆樹苷(rhoifolin)、枸橘苷和新橙皮苷的打分苷和枸橘苷的打分最高；與DC-SIGN的對接結部分代表性活性成分與靶蛋白的相互作用見圖1、2。對各成分與各靶點對接結果進行聚類分析的結果顯示，柚皮苷、新橙皮苷、野漆樹苷、枸橘苷和西托糖苷(sitogluside)與ACE2、MPro、PLP和DC-SIGN均具有較強的結合力，是最主要的5個活性成分(圖3)，提示其具有抑制SARS-CoV-2病毒感染宿主細胞和自我復制的潛性。ultsofchemicalconstituentsandtargetsACEoDCSIGNXXN3206.8Pneohesperdinrhoifolinnaringinponcirinnaringinponcirinrhoifolinnaringinponcirinneohesperdinponcirinneohesperdinrhoifolinnaringineohesperdindeideedehoifolinolololmethyllinoleateinfolinonemethyllinoleatepcalmiticacidinensetinmethyllinoleateinmethylapigeninfolinoneimethylapigenineranzinhydratefolinonemethyllinoleate,5,7,8-tetramethoxyflavonepalmiticacidmyristicacidXXN(1s)-1-carboxy-3-methylbutyl]-3-(3,5-dichlorobenzyl)-l-histidineN3-benzyl(E,4S)-4-[[(2S)-4-methyl-2-[[(2S)-3-methyl-2-[[(2S)-2-[(5-methyl-1,2-oxazole-3-carbonyl)amino]propanoyl]amino]butanoyl]amino]pentanoyl]amino]-5-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]pent-2-enoatethyltriazol-1-yl]-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-5-(2-chloroethoxy)-1-N,2-N-bis[[4-(hydroxymethyl)phenyl]methyl]cyclohexane-1,2-carboxamide新橙皮苷-ACE2野漆樹苷-Mpro柚皮苷-PLP枸橘苷-DC-SIGNFig3DdiagramofinteractionofrepresentativechemicalconstituentswithACE2,MPro,PLPandDC-SIGNACE2MproACE2MproPLPDC-SIGN3討論的爆發(fā)，嚴重威脅著人類的健康。目前，全世界尚無特效的疫苗和治療藥物。從《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》可以看出，COVID-19的病理改變主要在肺部，但是累及多個器官；主要癥狀有發(fā)熱、干咳、乏力，嚴重者可快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克及多器官功能衰竭。通過對化橘紅及其主要化學成分的藥理作用文獻進行查閱和分析，發(fā)現(xiàn)化橘紅及其主要化學成分尤其是柚皮苷、柚皮素具有祛痰、抗急性肺學研究顯示，化橘紅中的柚皮苷、柚皮素能顯著抑制氣道MUC5AC的生成，并能促進漿液分泌，提示其對COVID-19患者肺部黏稠痰液的形成可能具有抑制作用。有研究顯示，IL-6水平在重癥COVIDIL可以獨立有臨床試驗(ChiCTR2000029765)正在開展評估IL-6受體阻斷劑托珠單抗在COVID-19中的有效E苷-MproLPCSIGNFig2DdiagramofinteractionofrepresentativechemicalconstituentswithACE2,MPro,PLPandDC-SIGNmyristicmyristicaidneralLYCmajudingeraniol果聚類分析Fig.3Heatmapofhierarchicalclusteringanalysisofdockingresultsbetweenchemicalconstituentsandeachintarget案(試行第七版)》中對于重型患者且實驗室檢測IL-6水平升高者，推薦試用托珠單抗治療。多個細胞和動物模型的研究顯示，化橘紅及其主要化對肺部炎癥及炎癥風暴的控制可能具有積極的輔助防治作用。此外，化橘紅及其主要化學成分還具有抑制心肌損傷、肝腎損害、肺纖維化、氧化應激等活性。提示化橘紅在新冠肺炎的防治中，可以發(fā)揮積極的作用。2感染宿主細胞或自我復制的關鍵蛋白，被認為是抗SARS-CoV-2藥物篩選的重要靶點。本研究表明，化橘紅中柚皮苷、新橙皮苷、野漆樹苷、枸橘苷和西托糖苷與這些潛在的靶點蛋白有較強干擾病毒的復制或病毒顆粒的組裝來抑制齊卡病毒感染A549細胞和原代人單核細胞來源能抑制登革熱病毒在Huh7.5細胞和原代人單核細胞中的復制。獻分析和分子對接研、鎮(zhèn)咳、抗氧化、抗肝損傷、抗[1]中華預防醫(yī)學會新型冠狀病毒肺炎防控專家組.新型炎流行病學特征的最新認識[J].中華流行[2]苗青,叢曉東,王冰,等.新型冠狀病毒感染的肺炎的中醫(yī)認識與思考[J].中醫(yī)雜志,2020(4):286-288.[3]仝小林,李修洋,趙林華,等.從“寒濕疫”角度探討新型冠狀病毒肺炎的中醫(yī)藥防治策略[J].中醫(yī)雜志,2020(6):465-470.[5]LiPL,LiuMH,HuJH,etal.SystematicchemicalprofilingofCitrusgrandis‘Tomentosa’byultra-fastliquidchromatography/diode-arraydetector/quadrupoletime-of-flighttandemmassspectrometry[J].JPharmdAnal[6]王曉峰,陳德斌,劉美,等.利用GC-MS法測定不同產(chǎn)地化橘紅的揮發(fā)油成分[J].大眾科技,2019,21(10):32-34.[7]XuXT,ChenP,WangJF,etal.EvolutionofthenovelcoronavirusfromtheongoingWuhanoutbreakandmodelingofitsspikeproteinforriskofhumantransmissionJ.SciChinaLifeSci,2020,63(3):457-460.[8]WrappD,WangN,CorbettKS,etal.Cryo-EMstructureofthe2019-nCoVspikeintheprefusionconformation[9]CaiGS,CuiX,ZhuX,etal.AhintontheCOVID-19risk:PopulationdisparitiesingeneexpressionofthreereceptorsofSARS-CoV[J].Preprints,2020,doi:10.20944/preprints202002.0408.v1.[10]ChenYW,YiuCB,WongKY.PredictionoftheSARS-CoV-2(2019-nCoV)3C-likeprotease(3CLpro)structure:virtualscreeningrevealsvelpatasvir,ledipasvir,andotherdrugrepurposingcandidates[J].F1000Res,[11]劉茜,王榮帥,屈國強,等.新型冠狀病毒肺炎死亡尸體系統(tǒng)解剖大體觀察報告[J].法醫(yī)學雜志,2020,36(1):19-21.[12]JiangK,SongQ,WangL,etal.Antitussive,expectorantandanti-inflammatoryactivitiesofdifferentextractsfromExocarpiumCitrigrandis[J].JEthnopharmacol,2014,[13]李沛波,馬燕,王永剛,等.化州柚提取物止咳化痰平喘作用的實驗研究[J].中國中藥雜志,2006,31(16):[14]ChenY,WuH,NieYC,etal.Mucoactiveeffectsofnaringininlipopolysaccharide-inducedacutelunginjurymiceandbeagledogs[J].EnvironToxicolPharmacol,2014,38(1):279-287.[15]NieYC,WuH,LiPB,etal.NaringinattenuatesEGF-inducedMUC5ACsecretioninA549cellsbysuppressingthecooperativeactivitiesofMAPKs-AP-1andIKKs-IκB-NF-κBsignalingpathways[J].EurJPharmacol,2012,690:207-213.[16]LinBQ,LiPB,WangYG,etal.Theexpectorantactivityofnaringenin[J].PulmPharmacolTher,2008,21(2):259-263.[17]YangJ,LiQ,ZhouXD,etal.NaringeninattenuatesmucoushypersecretionbymodulatingreactiveoxygenspeciesproductionandinhibitingNF-κBactivityviaEGFR-PI3K-Akt/ERKMAPKinasesignalinginhumanairwayepithelialcells[J].MolCellBiochem,2011,351:29-40.[18]ShiR,XiaoZT,ZhengYJ,etal.NaringeninregulatesCFTRactivationandexpressioninairwayepithelialcells[19]LiuY,WuH,NieYC,etal.NaringinattenuatesacutelunginjuryinLPS-treatedmicebyinhibitingNF-κBpathway[J].IntImmunopharmacol,2011,11(10):[20]ChenY,NieYC,LuoYL,etal.Protectiveeffectsofnaringinagainstparaquat-inducedacutelunginjuryandpulmonaryfibrosisinmice[J].FoodChemToxicol,2013,[21]ZhaoMH,LiC,ShenFJ,etal.NaringeninamelioratesLPS-inducedacutelunginjurythroughitsanti-oxidativeandanti-inflammatoryactivityandbyinhibitionofthePI3K/AKTpathway[J].ExpTherMed,2017,14(3):2228-2234.[22]FouadAA,AlbualiWH,JresatI.Protectiveeffectofnaringeninagainstlipopolysaccharide-inducedacutelunginjuryinrats[J].Pharmacology,2016,97(5/6):224-232.[23]HuangC,WangY,WangX,etal.Clinicalfeaturesofpatientsinfectedwith2019novelcoronavirusinWuhan,China[J].Lancet,2020,395(10223):497-506.[24]侯秀娟,沈勇根,徐明生,等.化州橘紅多糖對小鼠消炎、止咳及化痰功效的影響研究[J].現(xiàn)代食品科技,[25]ChenLY,LaiYF,DongL,etal.PolysaccharidesfromCitrusgrandisL.OsbecksuppressinflammationandrelievechronicpharyngitisJMicrobPathog2017,113:365-371.[26]PengY,HuM,LuQ,etal.FlavonoidsderivedfromExocarpiumCitriGrandisinhibitLPS-inducedinflammatoryresponseviasuppressingMAPKandNF-κBsignallingpathways[J].FoodAgrImmunol,2019,30(1):564-580.[27]謝仁峰,文雙娥,李洋,等.柚皮苷抗炎鎮(zhèn)痛作用的實驗研究[J].湖南師范大學學報:醫(yī)學版,2011,8(4):5-8.[28]KannoS,ShoujiA,TomizawaA,etal.Inhibitoryeffectofnaringinonlipopolysaccharide(LPS)-inducedendotoxinshockinmiceandnitricoxideproductioninRAW264.7macrophages[J].LifeSci,2006,78(7):673-681.[29]KawaguchiK,KikuchiS,HasunumaR,etal.pressionofinfectioninducedendotoxinshockinmicebyacitrusflavanonenaringin[J].PlantaMed,2004,70(1):17-22.[30]GilM,KimYK,HongSB,etal.NaringindecreasesTNF-αandHMGB1releasefromLPS-stimulatedmacrophagesandimprovessurvivalinaCLP-Inducedsepsismice[J].PLoSOne,2016,11(10):e0164186.[31]LiuY,SuWW,WangS,etal.NaringininhibitschemokineproductioninamacrophagecelllineRAW264.7throughNF-kappaB-dependentmechanismRep[32]NieYC,WuH,LiPB,etal.Anti-inflammatoryeffectsofnaringininchronicpulmonaryneutrophilicinflammationincigarettesmoke-exposedrats[J].JMedFood,2012,15(10):894-900.[33]LuoYL,ZhangCC,LiPB,etal.Naringinattenuatesenhancedcough,airwayhyperresponsivenessandairwayinflammationinaguineapigmodelofchronicbronchitisinducedbycigarettesmoke[J].IntImmunopharmacol,2012,13(3):301-307.[34]吳文偉,鄭世翔,翁欽永,等.柚皮素緩解小鼠金黃色炎的損傷作用及其機制[J].中國老年學雜志,2015,35(14):3849-3850.[35]JinLT,ZengWF,ZhangFY,etal.Naringeninamelioratesacuteinflammationbyregulatingintracellularcytokinedegradation[J].JImmunol,2017,199(10):3466-3477.[36]LiuX,WangN,FanSJ,etal.ThecitrusflavonoidnaringeninconfersprotectioninamurineendotoxaemiamodelthroughAMPK-ATF3-dependentnegativeregulationoftheTLR4signallingpathway[J].SciRep,2016,6:39735.[37]YuDH,MaCH,YueZQ,etal.Protectiveeffectofnaringeninagainstlipopolysaccharide-inducedinjuryinnormalhumanbronchialepitheliumviasuppressionofMAPKsignaling[J].Inflammation,2015,38(1):195-204.[38]ZhangB,WeiYZ,WangGQ,etal.TargetingMAPKpathwaysbynaringeninmodulatesmicrogliaM1/M2polarizationinlipopolysaccharide-stimulatedcultures[J].FrontCellNeurosci,2019,12:531-539.[39]SunLJ,QiaoW,XiaoYJ,etal.Naringinmitigatesmyocardialstrainandtheinflammatoryresponseinsepsis-inducedmyocardialdysfunctionthroughregulationofPI3K/AKT/NF-κBpathway[J].IntImmunopharmacol,,75:105782.[40]WangH,XuYS,WangML,etal.ProtectiveeffectofnaringinagainsttheLPS-inducedapoptosisofPC12cells:Implicationsforthetreatmentofneurodegenerativedisorders[J].IntJMolMed,2017,39(4):819-830.,韓凌,李宇邦,等.野漆樹苷對LPS誘導的RAW用及機制探究[J].河南師范大學學報:自然科學版,2018,46(2):84-88.[42]deSouzaMC,VieiraAJ,BeserraFP,etal.Gastroprotectiveeffectoflimoneneinrats:InfluenceontressinflammationandgeneexpressionJPhytomedicine,2019,53:37-42.[43]李沛波,蘇暢,畢福均,等.化州柚提取物止咳作用及其機制的研究[J].中草藥,2008,39(2):93-96.[44]GaoS,LiPB,YangHL,etal.AntitussiveeffectofnaringinonexperimentallyinducedcoughinGuineapigsJPlantaMed,77(1):16-21.[45]陳欲云,馬清萍,王濤,等.柚皮素止咳化痰平喘作用的研究[J].食品工業(yè)科技,2014,35(19):355-358.[46]ZouW,WangYG,LiuHB,etal.Melitidin:aflavanoneglycosidefromCitrusgrandis‘Tomentosa’[J].NatProdCommun2013,8(4):457-458.[47]郭兆娟,孔李婷,袁一平,等.化橘紅對特發(fā)性肺纖維化大鼠血管新生的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志,2018,33(10):497-500.[48]TurgutNH,KaraH,ElagozS,etal.Theprotectiveeffectofnaringinagainstbleomycin-inducedpulmonaryfibrosisinWistarratsJPulmMed2016:7601393.[49]VitaminCinfusionforthetreatmentofsevere2019-nCoVinfectedpneumonia[EB/OL].https://clinicaltrialsgovctshowNCT04264533?cond=vitamin+C&draw=2&rank=6.[50]姚樂輝.化橘紅多糖抗氧化能力及抗疲勞作用的研究[51]呂安雯,張雅男,舒尊鵬,等.化橘紅多糖對環(huán)磷酰胺損傷小鼠脾臟抗氧化能力的影響[J].化學工程師,2018,32(12):79-81.[52]ZhuZT,WuH,SuWW,etal.EffectsoftotalflavonoidsfromExocarpiumCitriGrandisonairpollutionparticle-inducedpulmonaryinflammationandoxidativestressinmice[J].JFoodSci,2019,84(12):3843-3849.[53]El-DesokyAH,Abdel-RahmanRF,AhmedOK,etal.Anti-inflammatoryandantioxidantactivitiesofnaringinisolatedfromCarissacarandasL.:Invitroandinvivohytomedicine[54]Cavia-SaizM,BustoMD,Pilar-IzquierdoMC,etal.Antioxidantproperties,radicalscavengingactivityandbiomoleculeprotectioncapacityofflavonoidnaringeninanditsglycosidenaringin:Acomparativestudy[J].JScidAgric[55]ZaidunNH,ThentZC,LatiffAA.Combatingoxidativestressdisorderswithcitrusflavonoid:Naringenin[J].Lifeci[56]Bacanl1M,Ba?aranAA,Ba?aranN.Theantioxidantandantigenotoxicpropertiesofcitrusphenolicslimoneneandl[57]汪姝惠,韓平,肖芳,等.新型冠狀病毒肺炎住院例的肝損傷表現(xiàn)[J].中華消化雜志,2020,[58]Hernández-AquinoE,MurielP.Beneficialeffectsofnaringenininliverdiseases:Molecularmechanisms[J].[59]ShiraniK,YousefsaniBS,ShiraniM,etal.Protectiveeffectsofnaringinagainstdrugsandchemicaltoxinsinducedhepatotoxicity:Areview[J].PhytotherRes,[60]SinghD,ChanderV,ChopraK.Protectiveeffectofnaringin,abioflavonoidonglycerol-inducedacuterenalfailureinratkidney[J].Toxicology,2004,201(1/3):[61]SinghD,ChanderV,ChopraK.Protectiveeffectofnaringin,abioflavonoidonferricnitrilotriacetate-inducedoxidativerenaldamageinratkidney[J].Toxicology,2004,201(1/3):1-8.[62]MuL,HuGX,LiuJ,etal.Protectiveeffectsofnaringenininaratmodelofsepsis-triggeredacutekidneyinjuryviaactivationofantioxidantenzymesandreductioninurinaryangiotensinogen[J].MedSciMonit,2019,25:5986-5991.[63]KhanTH,GanaieMA,AlharthyKM,etal.Naringeninpreventsdoxorubicin-inducedtoxicityinkidneytissuesbyregulatingth