本文格式為Word版，下載可任意編輯——mTORC1信號通路及其與糖尿病的相關研究進展

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mechanistictargetofrapamycin，mTOR）是屬于PIKKs激酶家族成員的一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，通過形成2種獨特的多蛋白復合物mTORC1和mTORC2發揮其調控細胞各項功能的重要作用。近年來，mTORC1信號通路因其與生物合成、細胞自噬、介導免疫等過程緊密相關而備受關注。本文就近年來mTORC1信號通路及其與糖尿病的相關研究作一綜述。

mTORC1；信號通路；糖尿病；細胞免疫

R587.2AISSN.2095-6681.2022.07..04

1mTORC1的簡介

1.1mTORC1的布局與功能

mTORC1（mechanistictargetofrapamycincomplex1）

是由哺乳動物雷帕霉素靶蛋白mTOR、mTOR調理相關蛋白Raptor、哺乳動物LST8同源蛋白mLST8、富脯氨酸AKT底物1-PRAS40和含DEP布局域的mTOR交互蛋白DEPTOR這5種物質構成的多蛋白復合物[1]。其主要作用包括促進細胞的生物合成、細胞生長增殖、養分物質的吸收、抑制細胞自噬等，同時其活性受到來自雷帕霉素、胰島素、生長因子、某些特定氨基酸及其衍生物、理化因素等一系列因素的嚴格操縱[2]。

1.2mTORC1信號通路

1.2.1mTORC1上游信號轉導與調理

PI3K-Akt通路：胰島素樣生長因子可通過絡氨酸激酶受體RTK激活PI3K-Akt信號通路，使Akt分別于絲氨酸殘基939、絲氨酸殘基981、蘇氨酸殘基1462磷酸化結節硬化復合物2（TuberousSclerosisComplex2，TSC2）[3]。這些TSC2的磷酸化的位點可以破壞TSC1/TSC2二聚體，使TSC2與TSC1不再相關聯，TSC2失去其GTP酶活化蛋白（GTPaseactivatingprotein，GAP）的活性，解除其對

Rheb-GTP的水解作用。mTORC1務必通過活性小G蛋白Ras同源蛋白（RHeb）激活，從而經胰島素信號通路合成蛋白[4]。Akt也可以磷酸化PRAS40，使其從mTORC1中的Raptor上脫落，消釋其阻礙Raptor與mTORC1的2個底物4EBP1和S6K結合的作用，從而達成激活mTORC1的目的。

MAPK/ERK通路：有絲分裂原，如胰島素樣生長因子IGF-1可以激活MAPK/ERK通路，抑制TSC1/TSC2復合體，活化mTORC1[5]。當生長因子與鄰近的絡氨酸激酶受體RTK結合時，接頭蛋白GRB2結合其SH2布局域，從而募集了能夠激活G蛋白RAS的鳥苷酸交換因子Sos。RAS可以激活RAS-RAF-MEK-ERK級聯信號轉導[6]，最終使ERK磷酸化TSC2絲氨酸殘基644，激活核糖體S6激酶RSK使其磷酸化TSC2絲氨酸殘基1798。這些磷酸化回響可以導致

TSC1/TSC2二聚體的分裂，阻攔其去活化Rheb，保持mTORC1活性。有相關測驗說明，RSK可以磷酸化Raptor，扶助其抗爭PRAS40的抑制作用[7]。

Wnt通路：Wnt通路參與了生物體細胞生長和增殖的調控，有研究說明該通路的激活和mTORC1的激活緊密相關，Wnt通路的激活可以抑制糖原激酶GSK3B[8]。當Wnt通路失活時，GSK3B可以使TSC2在絲氨酸殘基1341/1337位點磷酸化，同時磷酸化AMPK絲氨酸殘基1345位點，而研究說明AMPK的磷酸化是GSK3B磷酸化TSC2的必要前提條件，因此Wnt通路也參與了mTORC1信號通路的調控，也正由于如此mTORC1可以促進生物體內的蛋白質合成[8]。

細胞因子：如TNF-α可以通過IKK2誘導mTOR的激活[9]。IKK2可以使TSC1在絲氨酸殘基487/511位點的磷酸化，從而使TSC異二聚體復合物分裂，保持Rheb-GTP結合狀態。

能量代謝：翻譯需要消耗大量的能量，更加是ATP的消耗巨大。假設ATP消耗過多，水解生成大量的AMP，

AMP/ATP比例失衡，就會導致AMPK的激活。AMPK，即AMP憑借的蛋白激酶，是生物能量代謝調理的關鍵分子，是研究糖尿病及其他代謝相關疾病的核心。它表達于各種代謝相關的器官中，能被機體的運動、多種激素、細胞壓力以及影響細胞代謝物質等各種刺激激活。相關研究說明，AMPK是機體保持葡萄糖平衡所必需的，其激活能改善由2型糖尿病引起的代謝失衡[10]。AMPK可以磷酸化TSC2絲氨酸殘基1387位點，激活其復合物的GAP活性，將

Rheb-GTP水解為Rheb-GDP。通過該途徑可以使mTORC1失活，阻礙蛋白質的合成。AMPK還可以磷酸化Raptor的2個絲氨酸殘基位點。被磷酸化的Raptor可以招募14-3-3蛋白與之結合，使其可以游離于mTORC1復合體之外。缺少了Raptor的無法招募底物，就無法通過mTORC1合成蛋白質。另外，腫瘤抑制因子絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶STK11也可以激活AMPK。深入mTORC1在這方面的研究可能有助于表明其與腫瘤精細聯系的機制[11]。

低氧應激：當細胞處于低氧環境下時，細胞會通過限制蛋白質的合成以裁減能量的消耗，低氧誘導因子HIF1α可以穩定并激活REDD1的轉錄。REDD1蛋白能與TSC2相結合，阻礙14-3-3蛋白對TSC復合體的抑制作用