山東省腫瘤醫院

腫瘤化療致骨髓抑制的管理發病機制化療生長活躍細胞腫瘤細胞骨髓造血干細胞皮膚及附屬器子宮內膜卵巢抑制消化道粘膜造血系統毒性反應分級

(據WHO化療毒副作用分級標準)血液學0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血紅蛋白(g/L)≥11095～10980～9465～79<65白細胞(×109/L)≥4.03～3.92.0～2.91.0～1.9<1.0粒細胞(×109/L)≥2.01.5～1.91.0～1.40.5～0.9<0.5血小板(×109/L)≥10075～9950～7425～49<25出血無瘀點輕度出血明顯失血嚴重失血化療后骨髓抑制的一般規律不同藥物的骨髓抑制各不相同—粒細胞藥物抑制最重d恢復時間dMTX7-1414-21CTX7-1421-28Taxol8-1115-215-Fu9-1421-30VP-1610-1416-21IFO10-2021-35DDP18-2321-40Docetaxel5-8Carboplatin21-28化療后第15天線不同藥物的骨髓抑制各不相同—血小板（1）限定化療療程的間隔時間。

化療后骨髓抑制的恢復需要時間，故很多化療是3~4周進行一次；（2）涉及對II度骨髓抑制的處理。

對于II度骨髓抑制，何時必須干預，何時可以短暫觀察則較為困惑。利用上述規律，有助于決策；（3）有助于及早發現骨髓抑制。

根據化療后骨髓抑制的規律，能及早發現這一問題并行相應處理。化療后每兩天檢查一次血常規即可達到這一目的。化療后骨髓抑制的一般規律及意義CIT--臨床危害AnnaHitron對278個CIT周期進行觀察，其中40個周期（14.3%）出現臨床事件。包括：化療延遲7天以上、化療減量、出血住院、輸注血小板和化療終止。JournalofOncologyPharmacyPractice4(2011):312-319.CIT的診斷與評估PLT<100×109/L病情評估血小板減少嚴重程度Ⅰ度(PLT＞75.0×109/L)Ⅱ度(50.0-75.0×109/L)Ⅲ度(25.0-50.0×109/L)Ⅳ度(PLT＜25.0×109/L)Ⅴ度死亡出血嚴重程度有出血癥狀無出血癥狀血液學檢查非化療所致血小板減少化療所致血小板減少癥CIT中國專家共識根據病因進行治療CIT的治療注：1、血小板生長因子停藥指征：血小板≥100×109/L或至血小板較用藥前升高50×109/L。2、需做手術者，應根據需要使用血小板生長因子，提高血小板到需要的水平。如100×109/L>PLT>75×109/L無出血者，需使用使用rhTPO/rhIL-11以達手術要求。3、rhIL-11在腎功能受損患者須減量使用。蒽環類藥物引起的骨髓抑制，rhIL-11應慎用。4、對于既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動脈疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推薦使用。關注九個問題是否是原發病骨髓轉移？是否有免疫性血小板減少癥(ITP)?近期是否存在感染？是否同時接受了其他藥物治療？近期是否多次接受輸血？是否存在凝血病？是否存在與化療或移植相關的血栓性微血管病？末次化療時間與CIT是否吻合？應用了什么樣的化療方案?如何判斷患者的血小板減少是否由化療引起Oncology(WillistonPark).2015Apr;29(4):282-94.療效不佳時需重新審視！Oncology(WillistonPark).2015Apr;29(4):282-94.溶血性尿毒癥CIL--臨床危害化療劑量降低、周期延遲總生存率降低中性粒細胞減少性發熱（FN）骨髓抑制——中性粒細胞減少復雜難治的感染延長住院時間、增加治療費用死亡Ⅲ、Ⅳ度中性粒細胞減少化療效果降低JournaloftheNationalComprehensiveCancerNetwork|Volume3Number4|July2005延期、減量影響患者的生存期對82例卵巢癌患者進行隨訪，在校正了腫瘤的組織病理、分級、患者年齡和化療反應后，延期患者的死亡風險比不延期/不減量的患者高3.3倍（P=0.016）。隨訪時間（月）總生存率減量且延期僅減量僅延期不減量、不延期BMCCancer.2015Mar7;15:105.何謂發熱性中性粒細胞減少（FN）？NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines)?MyeloidGrowthFactorsVersion2.2013患者單次體溫大于38.3℃體溫大于38℃持續1h以上ANC低于0.5x109/L或ANC低于1.0x109/L，但是48h內將低于0.5x109/L▲FN患者出現明顯感染或隱性感染的超過60%,發生菌血癥的超過20%▲FN致死率高達5-10%實體瘤淋巴瘤白血病FN致死率8.0%8.9%14.3%Kudereretal.Cancer2006;106:2258–66感染率高、死亡率高、治療費高中性粒細胞減少是導致感染的高危因素60s,70s:以G-菌(腸桿菌科、銅綠假單胞菌)為主80s—至今：G+菌開始有上升的趨勢原因為：廣泛應用留置靜脈導管廣泛采用抗G-菌藥物預防等粒細胞計數越低，感染發生率越高感染比例(%)粒細胞數(mm3)<100粒細胞計數小于100/l時，患者發生感染的比例最高101-500501-1000>1000粒細胞缺乏粒細胞減少NirenbergAetal.OncolNursForum.2006;33(6):1193-201.

IDSA指南要求，一旦診斷粒缺伴發熱，須2h內進行治療，因為在粒細胞缺乏患者中感染可能進展非常快。在FN致死的患者群體中，

2小時后接受治療的患者占86%發熱FN是腫瘤急癥第一位2010MDAndersonCancerCenterChinPharmJ,2013March,Vol.48No.5血常規qd肝腎功能、血電解質血培養（至少2次）或其他培養（痰、置管、尿、咽拭子、皮膚破損等），決定抗生素使用胸片或胸部CT等脈氧監測CSF大、小便常規FN臨床處置低危患者

口服抗生素；可在門診短期觀察；住院時間短高危患者

靜脈抗生素治療；需住院治療；住院時間長已發生FN患者的風險評估特征分值粒缺伴發熱，無明顯癥狀或癥狀較輕5無低血壓（收縮壓>90mmHg）5無COPD4實體腫瘤，或血液腫瘤且無霉菌感染史4不伴有需靜脈補液的脫水癥狀3粒缺伴發熱，癥狀明顯3無需入院治療3年齡<60歲2MASCC風險指數評分

（MASCC：多國癌癥支持治療學會）高風險患者：MASCC評分<21分，應及早入院給予經驗性抗感染治療低風險患者：MASCC評分≥21分，應口服給藥/門診經驗性抗感染治療FN治療性應用G-CSF出現中性粒細胞減少性發熱cG-CSF在目前化療中的應用表現患者接受G-CSF預防性治療（filgrastim或sargramostim）中性粒細胞減少性發熱患者的治療c,m繼續G-CSF治療不再應用pegCSFp患者未接受過G-CSF預防性治療不存在感染相關并發癥危險因素o存在感染相關并發癥危險因素o考慮使用G-CSF

q患者接受過pegfilgrastim預防性治療MGF-3不應用G-CSF？？首次化療前評估a中性粒細胞減少性發熱危險評估c成人實體瘤和非髓細胞惡性疾病患者化療后中性粒細胞減少性發熱危險評估b高e（>20%）中（10-20%）低（<10%）中性粒細胞減少性發熱預防性應用G-CSFc,e化療治療目的治愈/輔助f延長生存/生活質量控制癥狀/生活質量G-CSFs（1級）gG-CSFs（1級）iG-CSFsi考慮使用G-CSF考慮使用G-CSFi考慮使用G-CSFk不使用G-CSFj不使用G-CSF不使用G-CSFCSFs=生長因子疾病化療方案d?高劑量治療?劑量密集治療?標準劑量治療患者危險因素d治療目的（治愈性或姑息性）FN發生的危險度為20%以上為高危，10%~20%為中危，<10%為低危，同時根據患者治療目的是治愈性/姑息性治療來決定是否使用G-CSF高危患者不管是接受治愈性還是姑息治療，都須預防性使用G-CSF而中危患者可考慮使用G-CSF

G-CSFs的一級預防MGF-1三大指南一致推薦預防性使用G-CSF膀胱癌?MVAC（甲氨喋呤、長春花堿、阿霉素、順鉑）（新輔助化療，輔助化療，轉移性）1乳腺癌?多西紫杉醇+赫賽汀(轉移性或復發)2?劑量密集AC→T*（阿霉素、環磷酰胺、紫杉醇）(輔助的)3?AT（阿霉素、紫杉醇）(轉移性的或復發的)4?AT（阿霉素、多西紫杉醇）(轉移性或復發)5?TAC（多西紫杉醇、阿霉素、環磷酰胺）(輔助的)6食管癌和胃癌?多西紫杉醇/順鉑/氟尿嘧啶7腎癌?阿霉素/吉西他濱8卵巢癌?托泊替康22?紫杉醇23?多西紫杉醇小細胞肺癌?托泊替康27肉瘤?MAID（美斯納、阿霉素、異環磷酰胺、達卡巴嗪）25?阿霉素26睪丸癌?VeIP(長春花堿、異環磷酰胺、順鉑)28?VIP（依托泊甙、異環磷酰胺、順鉑）?BEP（博來霉素、依托泊甙、順鉑）?TIP（紫杉醇，異環磷酰胺、順鉑）29黑色素瘤?達卡巴嗪為基礎的聯合化療（達卡巴嗪、順鉑、長春花堿）（晚期，轉移性的或復發）18?達卡巴嗪為基礎，聯合IL-2、α干擾素（達卡巴嗪、順鉑、長春花堿、IL-2、α干擾素）（晚期、轉移性的或復發）18中性粒細胞減少性發熱高度風險（>20%）的疾病及化療方案MGF-A隱性原發性腺癌?吉西他濱、多西紫杉醇34乳腺癌?多西紫杉醇每21天一次35?表阿霉素（輔助性）36?表阿霉素+序貫環磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（輔助性）36?CMF經典（環磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（輔助性）36?AC（阿霉素、環磷酰胺）+序貫多西紫杉醇（輔助性）（僅taxane部分）37?AC+序貫多西紫杉醇+曲妥珠單抗（輔助性的）38?FEC（氟尿嘧啶、表阿霉素、環磷酰胺）+序貫多

西紫杉醇39?紫杉醇每21天一次（轉移性或復發性）40?長春花堿（轉移性的或復發性的）41宮頸癌?順鉑+托泊替康（復發或轉移性的）42?托泊替康（復發或轉移性的）43?伊立替康（復發或轉移性的）44結腸癌?FOLFOX（氟尿嘧啶、四氫葉酸、奧沙利鉑）45食管癌?伊立替康/順鉑46?表阿霉素/順鉑/5-氟尿嘧啶47?表阿霉素/順鉑/卡培他濱

47中性粒細胞減少性發熱中度風險（10-20%）的疾病及化療方案非小細胞肺癌?順鉑/紫杉醇(輔助、晚期/轉移)59?順鉑/長春瑞濱（輔助、晚期/轉移）60?順鉑/多西紫杉醇(輔助、晚期/轉移)59,61?順鉑/伊立替康(晚期/轉移)62?順鉑/依托泊甙（輔助、晚期/轉移）63?卡鉑/紫杉醇(輔助、晚期/轉移)62?多西紫杉醇(晚期/轉移)61卵巢癌?卡鉑/多西紫杉醇64小細胞肺癌?依托泊甙/卡鉑66睪丸癌?依托泊甙/順鉑67子宮癌?多西紫杉醇（子宮癌，晚期或轉移性）68對于非初次化療的實體瘤患者及非髓系血液系統腫瘤患者，在化療前應對患者的情況進行評估如上次化療出現了FN或劑量限制性中性粒細胞減少事件，且上次化療前已使用了G-CSF，則此次須考慮調整劑量或調整方案出現過一次FN的患者下次化療后再次發生FN的幾率為50%~60%，而使用G-CSF可使再發風險降低50%如上次沒應用G-CSF，則此次須預防性使用G-CSF出現FN后在下個療程中預防性使用G-CSF的主要目的是維持化療藥物的劑量。G-CSFs的二級預防MGF-2G-CSF的臨床應用經驗---全程管理1、何時用？（1）提倡一級、二級預防應用，減少治療性應用。（2）對于III和IV度粒細胞減少，使用。（3）對于I度粒細胞減少，原則上不用；（4）對于II度粒細胞減少，是否應用基于兩點：

查歷史，即檢查患者是否有III度以上骨髓抑制的歷史。如果有，則需要使用；

觀現狀，明確患者目前處于化療后的時間。如果化療后很快出現II度骨髓抑制，尤其是患者有III度以上粒細胞減少歷史，最好使用。如果患者是在化療兩周以后出現II度粒細胞減少，而此前又沒有III度以上骨髓抑制的歷史，則可以密切觀察，暫時不用。2、何時停？（1）對于治療性使用，應在白細胞連續兩次大于10×109/L后停藥。然而，臨床上很多患者由于反復化療，兩次白細胞大于上述標準比較困難，故當白細胞總數兩次超過10×109/L亦可考慮停藥。（2）對于預防性使用，應在下次化療前48小時停用。3、如何用？

A.治療性：5~7μg/kg/d，如果按體重平均50kg計算，一般用300μg/d；主要用于III～IV度粒細胞減少；B.預防性：3-5μg/kg/d，一般用150μg/d，主要用于此前有過IV度骨髓抑制歷史的患者，或者為了保障短療程高密度化療的進行。通常自化療結束后48小時開始使用。C.“對付性”：如前所述，對于I度粒細胞減少，原則上不用。但如果患者即將化療而又顧慮很大，為了安慰患者和規避風險，有時也使用G-CSF150μg/d

連續使用1~2天。CIT二級預防挽救用藥：CIT降低以后快速回升，縮短3/4度CIT的時間不能改變3/4度CIT的發生比例二級預防：預防血小板降低，減少3/4度CIT的發生比例避免出現嚴重的CIT發生，減少出血風險理論上對于既往出現過CIT的患者，采用預防用藥是合適的CIT--二級預防CIT出血的高風險因素①既往有出血史②化療前血小板計數<75x109/L③接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環類等藥物的化療④骨髓浸潤所造成的血小板減少⑤體能評分≥2⑥既往接受過放療，如骨盆、胸骨等共識推薦：上周期出現過Ⅱ度以上CIT本周期希望保持方案和劑量不變對于有出血高風險的人重點推薦

長、短效粒細胞集落刺激因子的區別相同的作用機制

不同的化學結構不同的清除機制不同的使用方式

G-CSF主要作用機制：1、促進中性粒細胞生成2、促進邊緣池釋放到循環池G-CSF的不足易被酶水解和腎臟清除體內半衰期短（約為35個小時）多次注射引起不良反應患者依從性差多周期療效不佳24小時內97%的rhG-CSF排除體外半衰期不隨劑量增加而增加聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子20KDa聚乙二醇（PEG）+rhG-CSF蛋白N末端定點交聯

2、PEG-rhG-CSF分子量增大，腎小球濾過減少，中性粒細胞介導清除占主導地位，半衰期為47-72h。

rhG-CSF與PEG-rhG-CSF清除途徑：G-CSF與PEG-G-CSF的藥動學特性1、rhG-CSF在體內通過腎臟清除（腎小球濾過）和中性粒細胞介導清除兩種途徑清除，半衰期為3-5h。瑞白新瑞白PEG-G-CSF100μg/kg3,000G-CSF100μg/kgDataonfile,Amgen.Time(hours)024681012141618血藥濃度

(μg/L)05001,0001,5002,0002,500正常小鼠(n=4)腎臟缺陷小鼠(n=4)正常小鼠(n=4)腎臟缺陷小鼠(n=3)Time(hours)024681012141618中性粒細胞介導清除腎臟清除PEG-rhG-CSF獨特的中性粒細胞介導清除機制1、聚乙二醇化的G-CSF腎臟清除可忽略，主要通過中性粒細胞介導清除2、粒細胞刺激因子：腎臟清除為主要的清除方式

當ANC降低時，中性粒細胞介導清除過程減緩，PEG-rhG-CSF在體內蓄積，

血藥濃度開始上升，使ANC增高;而當ANC增高時，中性粒細胞介導清除過程加快，血藥濃度迅速下降，ANC值維持在基線水平之上。這種“自我調節”大大提高了PEG-rhG-CSF在使用上的安全性。G-CSF與PEG-G-CSF的藥動學特性

【用法用量】

在化療給藥結束后24或48小時皮下注射本品，推薦使用劑量為100μg/kg或6.0mg。兒童和體重低于45kg的發育期