腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療

腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療

腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療課件?

膠質(zhì)瘤的化療開(kāi)始于70年代末期：亞硝基脲類單藥或聯(lián)合方案（PCV）為主。?

2005年EORTC/NCIC前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果及

幾項(xiàng)Meta分析證實(shí)：化療可以延長(zhǎng)惡性腦膠質(zhì)瘤患

者的生存期。?

目前，化療主要用于新診斷惡性腦膠質(zhì)瘤的術(shù)后輔

助、復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的挽救治療，并嘗試用于新診斷

低級(jí)別膠質(zhì)瘤的術(shù)后輔助治療。?膠質(zhì)瘤的化療開(kāi)始于70年代末期：亞硝基脲類單藥或聯(lián)合方氮芥應(yīng)用于淋巴瘤

440年代50年代70年代

順鉑、阿霉素等應(yīng)用，化療從姑息向根治性過(guò)度

形成腫瘤內(nèi)科學(xué)氨喋呤等用于血液腫瘤，兒童急淋短暫緩解80年代90年代化療藥物發(fā)展里程

21世紀(jì)

分子靶點(diǎn)類藥物

生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，輔助治療，

超大劑量化療＋造血細(xì)胞支持輔助和新輔助化療概念形成氮芥應(yīng)用于淋巴瘤40年代50年代70年代 順鉑、阿霉素等應(yīng)用?

一、高級(jí)別（惡性）膠質(zhì)瘤的化療?

二、低級(jí)別膠質(zhì)瘤的化療?

三、復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的化療?

四、分子靶向藥物治療?

五、病例報(bào)告?一、高級(jí)別（惡性）膠質(zhì)瘤的化療[1]Fineetal[2]Stewart[3]SpiegeletalDateofmeta-analysis199320022007Trialsanalyzed,n161216Patientsanalyzed,n>30003004>3000AgentsusedVariousVariousVariousAbsoluteincreaseinsurvival,%?1year10.16.015.015.0**?2year8.64.017.017.0**Meta-analyses

of

Chemotherapy

Trials1.

Fine

HA,

et

al.

Cancer.

1993;71:2585-2597.

2.

Stewart

LA.

Lancet.

2002;359:1011-1018.3.

Spiegel

BM,

et

al.

CNS

Drugs.

2007;21:775-787.*TMZ

treatment

group

only.[1][2][3]Dateofmeta-analysis19腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療課件腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療課件首次在前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究中證實(shí)了化療能夠延長(zhǎng)新診斷GBM的生存時(shí)間首次在前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究中證實(shí)了化療腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療課件

2yearsurvivalUnmeth,

RTUnmeth,

RT/TMZMeth,

RTMeth,

RT/TMZ

2

%

13.8

%

22.7

%46.0

%?

但MGMT啟動(dòng)子缺乏甲基化的患者未能從

TMZ化療中獲益（P=0.06）

Unmeth,RT 2%?但MGMT啟動(dòng)子缺乏甲基化半數(shù)以上的膠質(zhì)瘤MGMT表達(dá)陽(yáng)性半數(shù)以上的膠質(zhì)瘤MGMT表達(dá)陽(yáng)性腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療課件腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療課件準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)MGMT表達(dá)與化療?

MGMT表達(dá)檢測(cè)–

啟動(dòng)子甲基化–

mRNA–

蛋白–

酶活性?

MGMT陽(yáng)性表達(dá)意義–

對(duì)甲基化類耐藥?

MGMT陰性表達(dá)的意義–

對(duì)甲基化類可能不耐藥準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)MGMT表達(dá)與化療?MGMT表達(dá)檢測(cè)–啟動(dòng)

MGMT

Modulation

?

MGMT

depletion

strategies

–

Protracted

temozolomide

dosing[1]

–

Metronomic

therapy[2]

?

MGMT

pseudosubstrate

depletion

strategies

–

O6-benzylguanine

(O6BG)

–

Phase

I

trial

of

O6BG

plus

temozolomide:

O6BG

depleted

tumor

DNA

repair

protein

AGT

activity

at

48

hours[3]

–

Current

phase

II

trial

of

O6BG

+

BCNU

wafer:

results

pending[4]1.

Wick

A,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2007;25:3357-3361.

2.

Sul

J,

et

al.

2007

ASCO.Abstract

2031.

3.

Quinn

JA,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2005;23:7178-7187.

4.

Quinn

JA,et

al.

2007

ASCO.

Abstract

2036. etal.2007ASCO.Abstract2

Enhanced

MGMT

depletion

with

alternativetemozolomide

dosing

regimensATMZ：75-175mg/m2/d,

7

days

on/

7

days

offB

TMZ：85-125mg/m2/d

21

days

on/

7

days

off?Tolcher

AW,

et

al.

Br

J

Cancer

88:1004-1011,

2003 ATMZ：75-175mg/m2/d,BTMZ：8Temozolomide

and

MGMT

Depletion:Alternative

dosing

Schedules?Hegi

Me,

et

al.

J

Clin

Oncol,2008,26:

4189–4199.?HegiMe,etal.JClinOncol,Temozolomide

and

MGMT

Depletion:Alternative

dosing

Schedules

（continue）?Hegi

Me,

et

al.

J

Clin

Oncol,2008,26:

4189–4199.?HegiMe,etal.JClinOncol,Phase

III

RTOG

0525:

Conventional

TMZ

vsDose-Intensive

TMZ

in

New

GBMRTOG

Summaries.

Available

at:

.Accessed

November

10,

2008.RTOGSummaries.Availableat:

(N)All

eligible

(1120)

Randomized

(833)

Arm

1

(411)

Arm

2

(422)MGMT

Methylated

(245)MGMT

Un-Methylated

(517)

MGMT-M

Arm

1(122)

MGMT-M

Arm

2

(123)

MGMT-UM

Arm

1

(254)

MGMT-UM

Arm

2

(263)OS

(m)

16.0

17.7

18.9

16.8

23.2

16.0

23.5

21.9

16.6

15.4PFS

(m)

7.5

8.2

7.5

8.8

10.5

7.8

8.8

11.7

7.1

8.2

RTOG

0525:

OS

and

PFS

Gilbert

MR,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2011;29(suppl):

Abstract

2006.Stupp

et

al.

Median

OS

MGMT-M

23.4

m

vs.MGMT-UM

12.6

mApprox

30%

patients

with

MGMT

methylated

in

bothgroups (N)OS(m)PFS(m) Stuppe分類2級(jí)3級(jí)4級(jí)組1組2組1組2組1組2貧血*17214400白細(xì)胞減少癥5269133373中性粒細(xì)胞減少癥*2531162987淋巴瘤細(xì)胞減少癥522641761031血小板減少癥24262018138疲乏85109123300惡心/嘔吐43515800*組1有1例5級(jí)毒性

治療相關(guān)性不良事件：輔助治療期（TMZ單用，組

1=351；組2=369）■3-4級(jí)不良事件在組2（ddTMZ）更常見(jiàn)-194比120，p<0.0001-大部分是淋巴細(xì)胞減少癥（105比51）和疲乏（33比12）分類2級(jí)3級(jí)4級(jí)組1組2組1組2組1組2貧血*1721440

RTOG

0525：結(jié)論?

替莫唑胺劑量增強(qiáng)輔助化療與獲得批準(zhǔn)的替莫唑胺標(biāo)準(zhǔn)方案

相比，沒(méi)有顯著改善新診斷GBM患者的OS或PFS?

-兩組的生存率似乎高于原來(lái)的EORTC試驗(yàn)?

■證實(shí)了MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)對(duì)OS和PFS的預(yù)后價(jià)值。?-MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)不能預(yù)測(cè)劑量增強(qiáng)方案的治療反應(yīng)?

■兩種方案的耐受性良好?

-劑量增強(qiáng)方案與標(biāo)準(zhǔn)方案相比，AE更多，主要是淋巴瘤細(xì)胞減少癥和疲乏

?-MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)不能預(yù)測(cè)劑量增強(qiáng)方案的治療反應(yīng)?

一、高級(jí)別（惡性）膠質(zhì)瘤的化療?

二、低級(jí)別膠質(zhì)瘤的化療?

三、復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的化療?

四、分子靶向藥物治療?

五、病例報(bào)告?一、高級(jí)別（惡性）膠質(zhì)瘤的化療mixed

oligoastrocytoma

(D)

Histopathological

features

of

low-grade

gliomas

diffuse

astrocytoma

(A)

diffuse

astrocytoma

with

gemistocytic

component

(B)

oligodendroglioma

(C)mixedoligoastrocytoma(D)目前如何治療LGGs仍存在較大爭(zhēng)議?

手術(shù)：最大限度保全神經(jīng)功能的前提下盡可能徹底切除腫瘤；?

放療：逐漸被肯定，可以在術(shù)后早期或待腫瘤進(jìn)展時(shí)實(shí)施，放療劑量在45～65

Gy之間療效相當(dāng)；?

化療：逐漸引起重視，雖然目前的證據(jù)還不十分充分，

但在過(guò)去10年來(lái)化療已越來(lái)越多的用于LGGs的治療，

主要用于復(fù)發(fā)或具有高危因素的初治LGGs（PCV方案

，TMZ）。目前如何治療LGGs仍存在較大爭(zhēng)議?手術(shù)：最大限度保全已經(jīng)證實(shí)的不利預(yù)后因素EORTC

22844/22845,

J

Clin

Oncol,

2002,20:2076–

2084已經(jīng)證實(shí)的不利預(yù)后因素EORTC22844/22845,可能的不利預(yù)后因素EORTC

22844/22845,

J

Clin

Oncol,

2002,20:2076–2084.可能的不利預(yù)后因素EORTC22844/22845,J腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療課件N=251單純放療組放化療聯(lián)合組P5y-PFS46%63%0.0055y-OS63%70%0.7RTOG

9802

：Results?多因素分析顯示聯(lián)合化療是一個(gè)有利預(yù)后因素?單純放療組有三分之二的患者在疾病進(jìn)展時(shí)接受了化療，因此該試驗(yàn)實(shí)際上是早期和延期化療的比較。?大部分放化聯(lián)合組的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重影響日常生活的治療相關(guān)毒性，而單純放療毒性較少。J

Clin

Oncol(Meeting

Abstracts),2008,26:2006N=251單純放療組放化療聯(lián)合組P5y-PFS46%63%0腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療課件腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療課件腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療課件Sun

Yat-Sen

University

Cancer

CenterSunYat-SenUniversityCancerSun

Yat-Sen

University

Cancer

CenterSunYat-SenUniversityCancer?

一、高級(jí)別（惡性）膠質(zhì)瘤的化療?

二、低級(jí)別膠質(zhì)瘤的化療?

三、復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的化療?

四、分子靶向藥物治療?

五、病例報(bào)告?一、高級(jí)別（惡性）膠質(zhì)瘤的化療

復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的挽救化療：

?

1、TMZ

?

2、貝伐單抗單用或聯(lián)合化療（

（CPT-11，BCNU，TMZ）

?

3、亞硝脲類

?

4、PCV方案（

（PCZ+CCNU+VCR）

?

5、CPT-11

?

6、CTX

?

7、鉑類為基礎(chǔ)的方案?

8、VP-16?8、VP-16復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的化療研究（單藥）復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的化療研究（單藥）復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的化療研究（續(xù)）?

多數(shù)基于Ⅱ期臨床研究結(jié)果，方案孰優(yōu)孰劣無(wú)定論復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的化療研究（續(xù)）?多數(shù)基于Ⅱ期臨床研究結(jié)果，方案Probability

of

survivalBCNU

Wafers

for

Recurrent

Gliomas?

BCNU

wafers

significantlyimproved

survival

forpatients

(N

=

222)

withrecurrent

malignant

gliomasrequiring

reoperationassociated

with

BCNUBrem

H,

et

al.

Lancet.

1995;345:1008-1012.MedianSurvivalBCNU:

31

weeksPlacebo:

23

weeks6-MonthSurvivalBCNU:

66%1.000.90.80.70.60.50.40.30.20.1

00

Placebo20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

Time

(weeks)?

50%

greater

6-month?

No

clinically

relevant

AEsProbabilityofsurvival?BCN?

一、高級(jí)別（惡性）膠質(zhì)瘤的化療?

二、低級(jí)別膠質(zhì)瘤的化療?

三、復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的化療?

四、分子靶向藥物治療?

五、病例報(bào)告?一、高級(jí)別（惡性）膠質(zhì)瘤的化療37主要的分子靶點(diǎn)抗癌藥乳腺癌非小細(xì)胞肺癌腸癌

頭頸癌非小細(xì)胞肺癌腸癌人化抗體小分子化合物嵌合抗體小分子化合物人化抗體HER2/neuEGFR-TKEGFREGFR-TKVEGF赫賽仃易瑞沙愛(ài)比妥TarcevaAvastinTranstuzumabGefitinibCetuximabErlotinibBevacizumab非霍奇金淋巴瘤嵌合抗體CD-20(

B淋巴細(xì)胞)美羅華RetuximabPDEFR

適應(yīng)癥CML

GIST

結(jié)

構(gòu)小分子化合物

主要靶點(diǎn)Bcr/Abl,

c-kit,

商品名格列衛(wèi)

名

稱Imatinib37主要的分子靶點(diǎn)抗癌藥乳腺癌人化抗體HER2/neu赫賽仃P(guān)I(3)K

PTENCancer

Genome

Atlas

Research

Network.

Nature.2008;[E-pub

ahead

of

print].Mutation,

homozygous

deletion

in

18%

Mutation,

homozygous

deletion

in

36%Mutation

in

15%

Amplification

in

2%

EGFR

Mutation,amplification

in

45%

ERBB2Mutation

in

8%

PDGFRA

METAmplification

Amplification

in

13%

in

4%

RTK/RAS/PI(3)Ksignaling

altered

in

88%Proliferation

survivaltranslationNF1RAS

Mutation

in

2%AKTFOXO

Mutation

in

1%

p53signalingaltered

in

87%Homozygous

deletion,

mutation

in

49%Amplification

in

14%deletion

in

35%CDKN2A

(ARF)MDM2MDM4

TP53

Mutation,homozygous

Activatedoncogenes

Amplification

in

7%ApoptosisSenescence

RBsignaling

altered

in

78%Homozygous

deletion,

mutation

in

52%

Homozygousdeletion

in

47%

Homozygousdeletion

in

2%Amplification

in

18%Amplificationin

2%Amplificationin

1%Homozygous

deletion,

mutation

in

11%

CDKN2A(P16/INK4a)CDKN2BCDKN2CCDK4CCND2CDK6

RB1G1/S

progressionabc

Frequent

Genetic

Alterations

in

GBMPI(3)KPTENCancerGenomeAtlasResults

of

Targeted

Therapy?????????RTK

(imatinib,

gefitinib,

erlotinib,

AEE788,

dasatinib,

XL184)FTI

tipifarnib)Avb3

integrins

cilengitide)Multikinase

(sorafenib,

sunitinib)SRC

(dasatinib)mTOR

(temsirolimus,

sirolimus,

everolimus)PI3K

(XL765,

BEZ235)PKC

(enzastaurine,

tamoxifen)VEGF/R

(PTK,

AEE788,

pazopanib,

bevacizumab,

AZD2171,

aflibercept,CT-322)

?RTK(imatinib,gefitinib,erlVredenburgh,

J.

J.

et

al.

J

Clin

Oncol;

25:4722-4729

2007

標(biāo)準(zhǔn)TMZ/RT方案失敗后CPT-11+

Bevacizumab治療

Example

of

Imaging

Response

ORR

63%，6m-PFS：30%（Ⅳ級(jí)）和

56%（Ⅲ級(jí)），MST:

40w，8/32出現(xiàn)血

栓退組，無(wú)出血性事件。Vredenburgh

J

et

al.

Clin

Ca

Res

13:1253,

2007Vredenburgh,J.J.etal.JCl

AVAGLIO:

貝伐珠單抗用于

GBM

一線治療的III

期研究（RTOG

0825）–

主要終點(diǎn)：OS，

PFS–

次要終點(diǎn)：1

年、2

年生存率

安全性，健康相關(guān)生活質(zhì)量替莫唑胺

6

個(gè)周期結(jié)束后將繼續(xù)以貝伐珠單抗單藥治療至疾病進(jìn)展

–主要終點(diǎn)：OS，PFS替莫唑胺6個(gè)周期結(jié)束

Phase

I/IIa

study

of

cilengitide

and

temozolomide

with

concomitant

radiotherapy

followed

by

cilengitide

and

temozolomide

maintenance

therapy

in

patients

with

newly

diagnosed

glioblastoma.?

n=52?

cilengitide

500

mg

,iv,

twice

weekly

+

TMZ/RT?

6m-PFS

:

69%

,

12m-PFS:

33%

，mPFS

:

8

m

1ys-OS:

68%

，

2ys-OS:

35%

，mOS:

16.1

m?

PFS

and

OS：

methylation

(13.4

and

23.2

m)

unmethylation

(3.4

and

13.1

m).?

StuppR

et

al.

J

Clin

Oncol.

2010

Jun

1;28(16):2712-8. ?StuppRetal.JClinO腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療課件腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療課件Patients

(n)BRAIN

Study:

Select

Adverse

EventsWith

Bevacizumab

in

GBMFriedman

HS,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2009;27:4733-4740.30235443053025201510HTNHemorrhage/bleedingWoundhealingATEProteinuriaVTE?Select

adverse

events

(all

grades)

in

patients

receiving

bevacizumab

alone

(n

=

84)

35Patients(n)FriedmanHS,etal

bevacizumab

Control

armChemoradiation

+

temozolomide

+

placebo

Patientswith

newlydiagnosed

GBMRTOG

0825:

Ph

III

Chemoradiation

+TMZ

±

Bev

in

Newly

Diagnosed

Pts?

Double-blind,

placebo-controlled

phase

III

trial?

Study

initiation

planned

for

early

2009

Randomization

Experimental

arm

Chemoradiation

+

temozolomide

+ bevacizumab Patients

The

Role

of

EGFR

in

Glioblastoma?

EGFR

frequently

activated

in

GBM

via

overexpression

or

amplification

–

Amplification

seen

in

>

40%

and

overexpression

in

>

60%[1]

–

Focal

amplifications

with

or

without

EGFR

point

mutations

–

EGFRvIII

missing

exons

2-7

most

common

EGFR

mutant

–

Implicated

in

RT

resistance?

EGFR

inhibitors

being

studied

for

GBM

treatment–

Cetuximab–

Gefitinib–

Erlotinib–

Lapatinib–

Vandetanib–

CDX-110

anti-EGFRvIII

vaccine1.

Cancer

Genome

Atlas

Research

Network.

Nature.

2008;455:1061-1068. –Cetuximab–Lapatinib1.Nimotuzumab

尼妥珠單抗（商品名：泰欣生）?

泰欣生?是一個(gè)針對(duì)EGFR的單抗藥物，通過(guò)與EGFR胞

外區(qū)域3A表位結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制配體與EGFR的結(jié)合，

使受體失去活性：–

IgG1型單克隆抗體，分子量為150KD–

人源化程度高：95％人的成分–

激發(fā)ADCC和CDC效應(yīng)抑制腫瘤細(xì)胞–

比內(nèi)源性配體親合力更高（Kd=10-9）Nimotuzumab尼妥珠單抗（商品名：泰欣生）?泰尼妥珠單抗治療兒童和青少年難治和復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的Ⅱ期臨床研究（德國(guó)）?

2007年ASCO：尼妥珠單抗單藥，8.7％PR，6.5％SD，OS

4.4月?

2008年ASCO：尼妥珠單抗聯(lián)合放療，mPFS

177天，mOS

292天尼妥珠單抗聯(lián)合放療、化療（古巴）?

Ramos

TC等研究：尼妥珠單抗聯(lián)合放療：成人惡性膠質(zhì)瘤：n=29，

尼妥珠單抗200mg/次/周，共6周，MST：22.17月

（Cancer

Biol

Ther

2006,

5:375–9）?

SIOP第39屆年會(huì)：?jiǎn)嗡幓蚵?lián)合放/化療，尼妥珠單抗100mg/次/周，共6

周，之后每2周1次。28例完成為期9個(gè)月的可評(píng)估治療（腦干腫瘤13，

HGG11，室鼓膜母細(xì)胞瘤3，LGG1）。CR11，PR4，SD10，PD3，

疾病控制率89%。

22例存活，OS

78%。尼妥珠單抗治療兒童和青少年難治和復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)?20

血腦屏障？

雖然血腦屏障會(huì)妨礙大分子

單抗藥物向腦部病變部位的

傳遞，但手術(shù)、放射線以及

腫瘤本身可以影響血腦屏障

的完整性，實(shí)現(xiàn)泰欣生向腦

部病變部位的傳遞，促使藥

物被腫瘤有效吸收。

免疫顯像法檢測(cè)99mTc標(biāo)記的泰欣

生顱內(nèi)分布情況顯示，原腫瘤部位

放射性活性選擇性集聚Tania

Crombet

Ramos,

et

al.

Cancer

Biology

&

Therapy（2006）TaniaCrombetRamos,etal.Ca2004年，歐盟醫(yī)藥

管理局（EMEA）人

用藥物臨床前評(píng)審

中心、美國(guó)FDA正式

批準(zhǔn)尼妥珠單抗治

療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的孤

兒藥地位并準(zhǔn)予進(jìn)

行臨床研究。2004年，歐盟醫(yī)藥?

尼妥珠單抗200mg/次/周，連續(xù)用8周后改為每2周1次?

MGMT（-）患者：TMZ

5/28d?

MGMT（+）患者：TMZ

75

mg/m2

/d，d1-21cycles

repeated

every

28

days尼妥珠單抗聯(lián)合替莫唑胺治療復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的多中心Ⅱ期臨床研究（中山大學(xué)腫瘤防治中心）?尼妥珠單抗200mg/次/周，連續(xù)用8周后改為每2周1

?

惡性膠質(zhì)瘤的EGFR基因擴(kuò)增和蛋白過(guò)表達(dá)常見(jiàn)，理論上

是一個(gè)十分有希望的治療靶點(diǎn)，但臨床上只有很少數(shù)的

惡性膠質(zhì)瘤患者對(duì)EGFR拮抗劑治療有效，需要進(jìn)一步研

究其特定分子遺傳學(xué)特征，進(jìn)行個(gè)體化治療。

惡性膠質(zhì)瘤最常見(jiàn)

的EGFR突變類型：

EGFRvIII?Hui

K.

Gan,et

al.Journal

of

Clinical

Neuroscience,2009,

16

:748–754 ?HuiK.Gan,etal.JournalofMellinghoff

IK,

et

al.

N

Engl

J

Med

2005;353:2012-24.

聯(lián)合表達(dá)EGFRvⅢ和PTEN與GBM對(duì)EGFR-TKIs的臨床療效呈顯著性正相關(guān)MellinghoffIK,etal.NEngl?

膠質(zhì)瘤化療效果還有很大空間可以提高?

以分子特征為依據(jù)的個(gè)體化化療?

新的藥物的開(kāi)發(fā)?

分子靶向藥物腦膠質(zhì)瘤化療的前景?膠質(zhì)瘤化療效果還有很大空間可以提高腦膠質(zhì)瘤化療的前景女,63歲,左側(cè)額頂區(qū)復(fù)發(fā)GBM，MGMT（+）既往4次手術(shù)、r刀、TMZ5d、CPT-11化療后腫瘤進(jìn)展TMZ21d/28d+尼妥珠單抗同期化放療結(jié)束后1月TMZ21d/28d+尼妥珠單抗化療2程后?

Case

1女,63歲,左側(cè)額頂區(qū)TMZ21d/28d+尼妥TMZ21dCase

2?

女性，45歲，GBM，MGMT（-），既往手術(shù)、放療和TMZ5d輔助化療結(jié)束后14個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)?

接受尼妥珠單抗

聯(lián)合TMZ5d方案化

療2程后PRCase2?女性，45歲，GBM，MGMT（-），既?

接受尼妥珠單抗

聯(lián)合TMZ5d方案化

療4程后PR?

接受尼妥珠單抗

聯(lián)合TMZ5d方案化

療6程后CR?

尼妥珠單抗相關(guān)皮疹?接受尼妥珠單抗?接受尼妥珠單抗?尼妥珠單Case

3?

羅XX，男，19歲,2007.2.28左顳頂基底節(jié)占位外院第1次手術(shù)

部分切除，術(shù)后病理：多形性黃色細(xì)胞膠質(zhì)瘤WHO2級(jí)，術(shù)后

于2007.

4.19

行r刀治療

(中心劑量35GY)，TMZ5d化療3程。?

2008.1.14腫瘤局部復(fù)發(fā)再次手術(shù)，術(shù)后病理：膠質(zhì)瘤2-3級(jí)

，MGMT（+）。術(shù)后于2008.4.7-5.13行局部放療50Gy和r刀治

療，2008.10-2009.2給予TMZ化療5程，

2009.3復(fù)查腦MRI疑

假性PD?

2009.4-2009.9改為T(mén)MZ21天方案化療共7程，療效評(píng)價(jià)PR。?

之后定期隨訪，至2010.12腫瘤穩(wěn)定Case3?羅XX，男，19歲,2007.2.28左2007.2.23第1次術(shù)前

2007.4.19術(shù)后1月余，

2007.11.9腫瘤進(jìn)展

r刀治療前2008.3.14第2次術(shù)

后2個(gè)月2008.10.8局部放療和

r刀治療后2月，

TMZ5d化療前2008.12.11TMZ5d化

療2程后2008.3.4TMZ5d化療

5程后腫瘤進(jìn)展？

2007.2.23第1次術(shù)前2007.4.19術(shù)后1月TMZ21天方案化療前（2009-3）TMZ21天方案化療4程后（2009-7）TMZ21天方（2009-3）TMZ21天方案（2009-72010-6停TMZ化療9個(gè)月2010-12停TMZ化療15個(gè)月2010-6停TMZ化療92010-12停TMZ化療

Case

4

患者劉xx，男，33歲。2006

年5月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)癲癇發(fā)

作2次，外院頭顱MRI示：右

額葉占位。

2006-8-10

(手術(shù)前)

術(shù)后病理回報(bào)：（右額葉）膠質(zhì)

細(xì)胞瘤Ⅲ級(jí)。免疫組化檢測(cè)：

MGMT（+），EGFR（±），GFAP

（+），Ki67（+）。藥敏試驗(yàn)：

卡鉑、泰素、VM-26均敏感。06-8-25(術(shù)后48h)06-8-25(術(shù)后48h)(4程CE化療后)

2006年9月至11月行局部放療

60Gy，放療結(jié)束后給予CE方案

化療（卡鉑+VM-26）

。

2006-11-24

(放療后化療前)

2007-01-30

(2程CE化療后)

2007-04-06(4程CE化療后)07-7-13（6程化療后）08-9-23（?；?4月后）

09-5-19（?；?2月后）10-12-3（?；?1月后）目前已隨訪4年余，患者腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)，一般情況好。

07-7-13（6程化療后） 09-5-19（?；?2月后THANKSTHANKS謝謝！放映結(jié)束感謝各位的批評(píng)指導(dǎo)！讓我們共同進(jìn)步謝謝！放映結(jié)束讓我們共同進(jìn)步知識(shí)回顧KnowledgeReview知識(shí)回顧KnowledgeReview此課件下載可自行編輯修改，供參考！感謝您的支持，我們努力做得更好！此課件下載可自行編輯修改，供參考！腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療

腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療

腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療課件?

膠質(zhì)瘤的化療開(kāi)始于70年代末期：亞硝基脲類單藥或聯(lián)合方案（PCV）為主。?

2005年EORTC/NCIC前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果及

幾項(xiàng)Meta分析證實(shí)：化療可以延長(zhǎng)惡性腦膠質(zhì)瘤患

者的生存期。?

目前，化療主要用于新診斷惡性腦膠質(zhì)瘤的術(shù)后輔

助、復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的挽救治療，并嘗試用于新診斷

低級(jí)別膠質(zhì)瘤的術(shù)后輔助治療。?膠質(zhì)瘤的化療開(kāi)始于70年代末期：亞硝基脲類單藥或聯(lián)合方氮芥應(yīng)用于淋巴瘤

440年代50年代70年代

順鉑、阿霉素等應(yīng)用，化療從姑息向根治性過(guò)度

形成腫瘤內(nèi)科學(xué)氨喋呤等用于血液腫瘤，兒童急淋短暫緩解80年代90年代化療藥物發(fā)展里程

21世紀(jì)

分子靶點(diǎn)類藥物

生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，輔助治療，

超大劑量化療＋造血細(xì)胞支持輔助和新輔助化療概念形成氮芥應(yīng)用于淋巴瘤40年代50年代70年代 順鉑、阿霉素等應(yīng)用?

一、高級(jí)別（惡性）膠質(zhì)瘤的化療?

二、低級(jí)別膠質(zhì)瘤的化療?

三、復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的化療?

四、分子靶向藥物治療?

五、病例報(bào)告?一、高級(jí)別（惡性）膠質(zhì)瘤的化療[1]Fineetal[2]Stewart[3]SpiegeletalDateofmeta-analysis199320022007Trialsanalyzed,n161216Patientsanalyzed,n>30003004>3000AgentsusedVariousVariousVariousAbsoluteincreaseinsurvival,%?1year10.16.015.015.0**?2year8.64.017.017.0**Meta-analyses

of

Chemotherapy

Trials1.

Fine

HA,

et

al.

Cancer.

1993;71:2585-2597.

2.

Stewart

LA.

Lancet.

2002;359:1011-1018.3.

Spiegel

BM,

et

al.

CNS

Drugs.

2007;21:775-787.*TMZ

treatment

group

only.[1][2][3]Dateofmeta-analysis19腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療課件腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療課件首次在前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究中證實(shí)了化療能夠延長(zhǎng)新診斷GBM的生存時(shí)間首次在前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究中證實(shí)了化療腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療課件

2yearsurvivalUnmeth,

RTUnmeth,

RT/TMZMeth,

RTMeth,

RT/TMZ

2

%

13.8

%

22.7

%46.0

%?

但MGMT啟動(dòng)子缺乏甲基化的患者未能從

TMZ化療中獲益（P=0.06）

Unmeth,RT 2%?但MGMT啟動(dòng)子缺乏甲基化半數(shù)以上的膠質(zhì)瘤MGMT表達(dá)陽(yáng)性半數(shù)以上的膠質(zhì)瘤MGMT表達(dá)陽(yáng)性腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療課件腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療課件準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)MGMT表達(dá)與化療?

MGMT表達(dá)檢測(cè)–

啟動(dòng)子甲基化–

mRNA–

蛋白–

酶活性?

MGMT陽(yáng)性表達(dá)意義–

對(duì)甲基化類耐藥?

MGMT陰性表達(dá)的意義–

對(duì)甲基化類可能不耐藥準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)MGMT表達(dá)與化療?MGMT表達(dá)檢測(cè)–啟動(dòng)

MGMT

Modulation

?

MGMT

depletion

strategies

–

Protracted

temozolomide

dosing[1]

–

Metronomic

therapy[2]

?

MGMT

pseudosubstrate

depletion

strategies

–

O6-benzylguanine

(O6BG)

–

Phase

I

trial

of

O6BG

plus

temozolomide:

O6BG

depleted

tumor

DNA

repair

protein

AGT

activity

at

48

hours[3]

–

Current

phase

II

trial

of

O6BG

+

BCNU

wafer:

results

pending[4]1.

Wick

A,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2007;25:3357-3361.

2.

Sul

J,

et

al.

2007

ASCO.Abstract

2031.

3.

Quinn

JA,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2005;23:7178-7187.

4.

Quinn

JA,et

al.

2007

ASCO.

Abstract

2036. etal.2007ASCO.Abstract2

Enhanced

MGMT

depletion

with

alternativetemozolomide

dosing

regimensATMZ：75-175mg/m2/d,

7

days

on/

7

days

offB

TMZ：85-125mg/m2/d

21

days

on/

7

days

off?Tolcher

AW,

et

al.

Br

J

Cancer

88:1004-1011,

2003 ATMZ：75-175mg/m2/d,BTMZ：8Temozolomide

and

MGMT

Depletion:Alternative

dosing

Schedules?Hegi

Me,

et

al.

J

Clin

Oncol,2008,26:

4189–4199.?HegiMe,etal.JClinOncol,Temozolomide

and

MGMT

Depletion:Alternative

dosing

Schedules

（continue）?Hegi

Me,

et

al.

J

Clin

Oncol,2008,26:

4189–4199.?HegiMe,etal.JClinOncol,Phase

III

RTOG

0525:

Conventional

TMZ

vsDose-Intensive

TMZ

in

New

GBMRTOG

Summaries.

Available

at:

.Accessed

November

10,

2008.RTOGSummaries.Availableat:

(N)All

eligible

(1120)

Randomized

(833)

Arm

1

(411)

Arm

2

(422)MGMT

Methylated

(245)MGMT

Un-Methylated

(517)

MGMT-M

Arm

1(122)

MGMT-M

Arm

2

(123)

MGMT-UM

Arm

1

(254)

MGMT-UM

Arm

2

(263)OS

(m)

16.0

17.7

18.9

16.8

23.2

16.0

23.5

21.9

16.6

15.4PFS

(m)

7.5

8.2

7.5

8.8

10.5

7.8

8.8

11.7

7.1

8.2

RTOG

0525:

OS

and

PFS

Gilbert

MR,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2011;29(suppl):

Abstract

2006.Stupp

et

al.

Median

OS

MGMT-M

23.4

m

vs.MGMT-UM

12.6

mApprox

30%

patients

with

MGMT

methylated

in

bothgroups (N)OS(m)PFS(m) Stuppe分類2級(jí)3級(jí)4級(jí)組1組2組1組2組1組2貧血*17214400白細(xì)胞減少癥5269133373中性粒細(xì)胞減少癥*2531162987淋巴瘤細(xì)胞減少癥522641761031血小板減少癥24262018138疲乏85109123300惡心/嘔吐43515800*組1有1例5級(jí)毒性

治療相關(guān)性不良事件：輔助治療期（TMZ單用，組

1=351；組2=369）■3-4級(jí)不良事件在組2（ddTMZ）更常見(jiàn)-194比120，p<0.0001-大部分是淋巴細(xì)胞減少癥（105比51）和疲乏（33比12）分類2級(jí)3級(jí)4級(jí)組1組2組1組2組1組2貧血*1721440

RTOG

0525：結(jié)論?

替莫唑胺劑量增強(qiáng)輔助化療與獲得批準(zhǔn)的替莫唑胺標(biāo)準(zhǔn)方案

相比，沒(méi)有顯著改善新診斷GBM患者的OS或PFS?

-兩組的生存率似乎高于原來(lái)的EORTC試驗(yàn)?

■證實(shí)了MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)對(duì)OS和PFS的預(yù)后價(jià)值。?-MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)不能預(yù)測(cè)劑量增強(qiáng)方案的治療反應(yīng)?

■兩種方案的耐受性良好?

-劑量增強(qiáng)方案與標(biāo)準(zhǔn)方案相比，AE更多，主要是淋巴瘤細(xì)胞減少癥和疲乏

?-MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)不能預(yù)測(cè)劑量增強(qiáng)方案的治療反應(yīng)?

一、高級(jí)別（惡性）膠質(zhì)瘤的化療?

二、低級(jí)別膠質(zhì)瘤的化療?

三、復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的化療?

四、分子靶向藥物治療?

五、病例報(bào)告?一、高級(jí)別（惡性）膠質(zhì)瘤的化療mixed

oligoastrocytoma

(D)

Histopathological

features

of

low-grade

gliomas

diffuse

astrocytoma

(A)

diffuse

astrocytoma

with

gemistocytic

component

(B)

oligodendroglioma

(C)mixedoligoastrocytoma(D)目前如何治療LGGs仍存在較大爭(zhēng)議?

手術(shù)：最大限度保全神經(jīng)功能的前提下盡可能徹底切除腫瘤；?

放療：逐漸被肯定，可以在術(shù)后早期或待腫瘤進(jìn)展時(shí)實(shí)施，放療劑量在45～65

Gy之間療效相當(dāng)；?

化療：逐漸引起重視，雖然目前的證據(jù)還不十分充分，

但在過(guò)去10年來(lái)化療已越來(lái)越多的用于LGGs的治療，

主要用于復(fù)發(fā)或具有高危因素的初治LGGs（PCV方案

，TMZ）。目前如何治療LGGs仍存在較大爭(zhēng)議?手術(shù)：最大限度保全已經(jīng)證實(shí)的不利預(yù)后因素EORTC

22844/22845,

J

Clin

Oncol,

2002,20:2076–

2084已經(jīng)證實(shí)的不利預(yù)后因素EORTC22844/22845,可能的不利預(yù)后因素EORTC

22844/22845,

J

Clin

Oncol,

2002,20:2076–2084.可能的不利預(yù)后因素EORTC22844/22845,J腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療課件N=251單純放療組放化療聯(lián)合組P5y-PFS46%63%0.0055y-OS63%70%0.7RTOG

9802

：Results?多因素分析顯示聯(lián)合化療是一個(gè)有利預(yù)后因素?單純放療組有三分之二的患者在疾病進(jìn)展時(shí)接受了化療，因此該試驗(yàn)實(shí)際上是早期和延期化療的比較。?大部分放化聯(lián)合組的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重影響日常生活的治療相關(guān)毒性，而單純放療毒性較少。J

Clin

Oncol(Meeting

Abstracts),2008,26:2006N=251單純放療組放化療聯(lián)合組P5y-PFS46%63%0腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療課件腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療課件腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療課件Sun

Yat-Sen

University

Cancer

CenterSunYat-SenUniversityCancerSun

Yat-Sen

University

Cancer

CenterSunYat-SenUniversityCancer?

一、高級(jí)別（惡性）膠質(zhì)瘤的化療?

二、低級(jí)別膠質(zhì)瘤的化療?

三、復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的化療?

四、分子靶向藥物治療?

五、病例報(bào)告?一、高級(jí)別（惡性）膠質(zhì)瘤的化療

復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的挽救化療：

?

1、TMZ

?

2、貝伐單抗單用或聯(lián)合化療（

（CPT-11，BCNU，TMZ）

?

3、亞硝脲類

?

4、PCV方案（

（PCZ+CCNU+VCR）

?

5、CPT-11

?

6、CTX

?

7、鉑類為基礎(chǔ)的方案?

8、VP-16?8、VP-16復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的化療研究（單藥）復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的化療研究（單藥）復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的化療研究（續(xù)）?

多數(shù)基于Ⅱ期臨床研究結(jié)果，方案孰優(yōu)孰劣無(wú)定論復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的化療研究（續(xù)）?多數(shù)基于Ⅱ期臨床研究結(jié)果，方案Probability

of

survivalBCNU

Wafers

for

Recurrent

Gliomas?

BCNU

wafers

significantlyimproved

survival

forpatients

(N

=

222)

withrecurrent

malignant

gliomasrequiring

reoperationassociated

with

BCNUBrem

H,

et

al.

Lancet.

1995;345:1008-1012.MedianSurvivalBCNU:

31

weeksPlacebo:

23

weeks6-MonthSurvivalBCNU:

66%1.000.90.80.70.60.50.40.30.20.1

00

Placebo20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

Time

(weeks)?

50%

greater

6-month?

No

clinically

relevant

AEsProbabilityofsurvival?BCN?

一、高級(jí)別（惡性）膠質(zhì)瘤的化療?

二、低級(jí)別膠質(zhì)瘤的化療?

三、復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的化療?

四、分子靶向藥物治療?

五、病例報(bào)告?一、高級(jí)別（惡性）膠質(zhì)瘤的化療37主要的分子靶點(diǎn)抗癌藥乳腺癌非小細(xì)胞肺癌腸癌

頭頸癌非小細(xì)胞肺癌腸癌人化抗體小分子化合物嵌合抗體小分子化合物人化抗體HER2/neuEGFR-TKEGFREGFR-TKVEGF赫賽仃易瑞沙愛(ài)比妥TarcevaAvastinTranstuzumabGefitinibCetuximabErlotinibBevacizumab非霍奇金淋巴瘤嵌合抗體CD-20(

B淋巴細(xì)胞)美羅華RetuximabPDEFR

適應(yīng)癥CML

GIST

結(jié)

構(gòu)小分子化合物

主要靶點(diǎn)Bcr/Abl,

c-kit,

商品名格列衛(wèi)

名

稱Imatinib37主要的分子靶點(diǎn)抗癌藥乳腺癌人化抗體HER2/neu赫賽仃P(guān)I(3)K

PTENCancer

Genome

Atlas

Research

Network.

Nature.2008;[E-pub

ahead

of

print].Mutation,

homozygous

deletion

in

18%

Mutation,

homozygous

deletion

in

36%Mutation

in

15%

Amplification

in

2%

EGFR

Mutation,amplification

in

45%

ERBB2Mutation

in

8%

PDGFRA

METAmplification

Amplification

in

13%

in

4%

RTK/RAS/PI(3)Ksignaling

altered

in

88%Proliferation

survivaltranslationNF1RAS

Mutation

in

2%AKTFOXO

Mutation

in

1%

p53signalingaltered

in

87%Homozygous

deletion,

mutation

in

49%Amplification

in

14%deletion

in

35%CDKN2A

(ARF)MDM2MDM4

TP53

Mutation,homozygous

Activatedoncogenes

Amplification

in

7%ApoptosisSenescence

RBsignaling

altered

in

78%Homozygous

deletion,

mutation

in

52%

Homozygousdeletion

in

47%

Homozygousdeletion

in

2%Amplification

in

18%Amplificationin

2%Amplificationin

1%Homozygous

deletion,

mutation

in

11%

CDKN2A(P16/INK4a)CDKN2BCDKN2CCDK4CCND2CDK6

RB1G1/S

progressionabc

Frequent

Genetic

Alterations

in

GBMPI(3)KPTENCancerGenomeAtlasResults

of

Targeted

Therapy?????????RTK

(imatinib,

gefitinib,

erlotinib,

AEE788,

dasatinib,

XL184)FTI

tipifarnib)Avb3

integrins

cilengitide)Multikinase

(sorafenib,

sunitinib)SRC

(dasatinib)mTOR

(temsirolimus,

sirolimus,

everolimus)PI3K

(XL765,

BEZ235)PKC

(enzastaurine,

tamoxifen)VEGF/R

(PTK,

AEE788,

pazopanib,

bevacizumab,

AZD2171,

aflibercept,CT-322)

?RTK(imatinib,gefitinib,erlVredenburgh,

J.

J.

et

al.

J

Clin

Oncol;

25:4722-4729

2007

標(biāo)準(zhǔn)TMZ/RT方案失敗后CPT-11+

Bevacizumab治療

Example

of

Imaging

Response

ORR

63%，6m-PFS：30%（Ⅳ級(jí)）和

56%（Ⅲ級(jí)），MST:

40w，8/32出現(xiàn)血

栓退組，無(wú)出血性事件。Vredenburgh

J

et

al.

Clin

Ca

Res

13:1253,

2007Vredenburgh,J.J.etal.JCl

AVAGLIO:

貝伐珠單抗用于

GBM

一線治療的III

期研究（RTOG

0825）–

主要終點(diǎn)：OS，

PFS–

次要終點(diǎn)：1

年、2

年生存率

安全性，健康相關(guān)生活質(zhì)量替莫唑胺

6

個(gè)周期結(jié)束后將繼續(xù)以貝伐珠單抗單藥治療至疾病進(jìn)展

–主要終點(diǎn)：OS，PFS替莫唑胺6個(gè)周期結(jié)束

Phase

I/IIa

study

of

cilengitide

and

temozolomide

with

concomitant

radiotherapy

followed

by

cilengitide

and

temozolomide

maintenance

therapy

in

patients

with

newly

diagnosed

glioblastoma.?

n=52?

cilengitide

500

mg

,iv,

twice

weekly

+

TMZ/RT?

6m-PFS

:

69%

,

12m-PFS:

33%

，mPFS

:

8

m

1ys-OS:

68%

，

2ys-OS:

35%

，mOS:

16.1

m?

PFS

and

OS：

methylation

(13.4

and

23.2

m)

unmethylation

(3.4

and

13.1

m).?

StuppR

et

al.

J

Clin

Oncol.

2010

Jun

1;28(16):2712-8. ?StuppRetal.JClinO腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療課件腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療課件Patients

(n)BRAIN

Study:

Select

Adverse

EventsWith

Bevacizumab

in

GBMFriedman

HS,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2009;27:4733-4740.30235443053025201510HTNHemorrhage/bleedingWoundhealingATEProteinuriaVTE?Select

adverse

events

(all

grades)

in

patients

receiving

bevacizumab

alone

(n

=

84)

35Patients(n)FriedmanHS,etal

bevacizumab

Control

armChemoradiation

+

temozolomide

+

placebo

Patientswith

newlydiagnosed

GBMRTOG

0825:

Ph

III

Chemoradiation

+TMZ

±

Bev

in

Newly

Diagnosed

Pts?

Double-blind,

placebo-controlled

phase

III

trial?

Study

initiation

planned

for

early

2009

Randomization

Experimental

arm

Chemoradiation

+

temozolomide

+ bevacizumab Patients

The

Role

of

EGFR

in

Glioblastoma?

EGFR

frequently

activated

in

GBM

via

overexpression

or

amplification

–