益氣活血清熱方對慢性萎縮性胃炎及其癌前病變

Ras、p53的影響導師李春婷研究生王曉瑜研究背景慢性萎縮性胃炎（CAG）是消化系統的常見病、多發病、難治病之一。1978年世界衛生組織將CAG列為癌前狀態之一。在CAG基礎上伴發的IM和Dys則是胃癌的癌前病變。逆轉PLGC是預防胃癌發生的有效措施。目前，現代醫學對CAG尚無療效確切的治療方法，而中醫藥治療不僅能改善其癥狀，而且能阻斷和逆轉其病變。

腫瘤的發生是一個多步驟多階段的過程，包括原癌基因的活化和抑癌基因的失活，導致細胞的異常增殖和凋亡。Ras基因的激活、p53基因的失活可以導致細胞增殖過度、凋亡減少及異常細胞蓄積和轉化，導致腫瘤的發生。

導師李春婷教授從多年的臨床經驗中總結出氣虛血瘀熱郁是CAG/PLGC的主要病機，是胃粘膜多步驟癌變的主要環節。以益氣活血清熱法治療即能達到阻斷其發展或使其逆轉為正常的目的。

此次研究即是探討益氣活血清熱方對CAG/PLGC的治療效應，并探究其作用機理。

理論探討

傳統醫學對CAG的認識現代醫學對CAG的認識傳統醫學對CAG的認識

歷代醫家對胃痞的認識病因病機辨證分型微觀辨證臨床治療

歷代醫家對胃痞的認識

“胃痞”作為CAG的診斷是在1989年第五屆全國脾胃病學術會議上通過的，但對CAG的臨床表現散見于多種中醫疾病之中，如“胃脘痛”、“胃脹”、“痞滿”、“嘈雜”、“反酸”等?！捌Α弊钤缬涊d于《內經》，漢代張仲景、隋代巢元方、唐代孫思邈、宋代朱肱、金元李東垣、明清張介賓都對其闡述甚詳。病因病機

目前中醫界對CAG的病因病機尚缺乏統一的看法。總體而言，多數學者認為主要有肝郁脾虛、胃陰不足、脾胃濕熱、痰濕阻滯、氣滯血瘀等，病位在胃，以脾胃為中心，可涉及肝膽腎等臟腑。微觀辨證

電子胃鏡下萎縮性胃炎表現為粘膜呈顆粒狀，粘膜血管顯露，色澤灰暗，皺襞細小。脾胃濕熱：多見粘膜紅白相間，以紅為主，局部粘膜充血、水腫、糜爛，分泌物有臭味胃陰不足：多見粘膜光滑，變薄變脆，以紅為主，分泌物少脾胃虛寒：多見粘膜蒼白、水腫、腸化生、不典型增生肝胃不和：多見幽門括約肌舒縮障礙，膽汁返流痰濕阻滯：多見胃粘膜分泌粘液，量多而稀薄瘀阻胃絡：多表現為粘膜顆粒狀結節。

現代醫學對CAG的認識

理論基礎及研究進展

治療進展

治療進展

飲食治療根除Hp治療改善胃動力,減輕膽汁返流維甲類化合物治療維生素治療

雖然以上治療方法在一定程度能夠減輕患者的癥狀，改善IM和Dys，但是其遠期療效和（或）安全性尚不確切。臨床研究一般資料結果

一般資料病例選擇治療方法觀察項目療效標準病例資料統計方法病例選擇中醫診斷、辨證分型標準西醫診斷標準病例入選及排除標準以上標準均參照衛生部2002年5月制定的《中藥新藥臨床研究指導原則》

凡符合辨證屬氣虛血瘀熱郁型CAG屬于中度萎縮或各度萎縮有中度以上IM和/或中度以上Dys者，作為給藥對象。

治療方法

治疔組：益氣活血清熱方(黃芪、黨參、生苡仁、莪術、黃芩、白花蛇舌草）對照組：胃復春片3個月為1療程，服藥2個療程治療組、對照組各取29例，治療期間根據病情需要加減用藥療效性觀測

臨床癥狀胃鏡病理Ras表達p53表達安全性觀測

血、尿、便常規檢查肝、腎功能檢查病例資料病例來源病例分組兩組資料治療前比較沒有統計學差異病例來源

所觀察的58例病例來源于江蘇省中醫院消化內科門診及住院患者。所有病例均經電子胃鏡及病理檢查確診。兩組萎縮情況

組別例數輕中重治療組2991010對照組295159經χ2檢驗，P>0.05

兩組腸化情況

組別例數輕中重治療組299119對照組294169經χ2檢驗，P>0.05兩組異型增生情況

組別例數輕中重治療組15852對照組13571經χ2檢驗，P>0.05結果

兩組患者治療前后癥狀積分改善情況比較

兩組患者臨床療效比較

兩組患者胃鏡療效比較

兩組患者腺體萎縮療效比較

兩組患者腸化療效比較

兩組患者異型增生療效比較

兩組患者Ras治療前后比較

兩組患者p53治療前后積分下降的比較

兩組患者治療前后癥狀積分改善情況比較

癥狀n治療組n對照組治療前治療后治療前治療后胃痛252.24±0.440.62±1.01282.32±0.550.68±0.82★

痞滿202.12±0.330.62±0.80*△192.16±0.501.53±0.96*★噯氣132.16±0.600.53±0.77*△191.95±0.221.05±0.74*★

嘈雜112.17±0.851.00±0.89*△121.80±0.450.80±0.84*★泛酸131.75±0.460.50±0.53*△112.00±0.821.25±1.25*★大便不調251.85±0.460.30±0.61*△232.04±0.361.04±0.69*舌絡瘀阻221.64±0.570.72±0.74221.48±0.600.76±0.77★黃膩苔251.83±0.540.59±0.63*△281.90±0.621.14±0.74*與治療前比，*P＜0.05；與對照組比△P＜0.05。兩組患者臨床療效比較

組別治愈(℅)顯效(℅)有效(℅)無效(℅)有效率(℅)治療組12(41.4）8(27.6)5(17.2)4(13.8)86.2對照組3(10.3)7(24.1)10(34.5)9(31.0)69.0兩組患者治療后癥狀都有不同程度的改善，治療組有效率為86.2%，對照組有效率為69.0%，兩組比較，有明顯差異性（P<0.05）,說明治療組臨床療效優于對照組。

兩組患者胃鏡療效比較

組別治愈(℅)顯效(℅)有效(℅)無效(℅)有效率(℅)治療組5(17.2）13(44.8)5(17.2)6(20.7)72.4對照組0(0)3(10.3)9(31.0)17(58.6)41.4治療組胃鏡有效率為72.4℅

，對照組為41.4℅

，兩組比較P<0.05，具有顯著性差異，說明治療組胃鏡療效優于對照組。兩組患者腺體萎縮療效比較組別治愈(℅)顯效(℅)有效(℅)無效(℅)有效率(℅)治療組3(10.3）9(31.0)9(31.0)8(27.6)72.4對照組1(3.4)4(13.8)11(37.9)13(44.8)55.2治療組腺體萎縮有效率為72.4℅,對照組為55.2℅，兩組比較P<0.05，具有顯著性差異，說明治療組腺體萎縮改善明顯優于對照組

兩組患者腸化療效比較

組別治愈(℅)顯效(℅)有效(℅)無效(℅)有效率(℅)治療組2(8.9）10(34.5)9(31.0)8(27.6)72.4對照組0(0)5(17.2)10(34.5)14(48.3)51.7治療組腸化有效率為72.4℅，對照組為51.7℅，兩組比較P<0.05，具有顯著性差異，說明治療組腸化改善明顯，優于對照組兩組患者異型增生療效比較

組別治愈(℅)顯效(℅)有效(℅)無效(℅)有效率(℅)治療組1(3.4）4(13.8)6(20.7)4(13.8)37.9對照組1(3.4)2(6.9)4(13.8)6(20.7)24.1治療組異型增生有效率為37.9℅，對照組為24.1℅，兩組比較P>0.05，沒有顯著性差異。兩組患者Ras治療前后比較

組別n治療前治療后－＋＋＋＋＋＋－＋＋＋＋＋＋治療組1604662653對照組1314531543治療組治療前后有明顯改變（P<0.05），對照組治療前后無明顯改變（P>0.05）

治療前ras陽性表達

治療后ras明顯改善兩組患者p53治療前后積分下降的比較

組別例數治療前積分治療后積分T值u值治療組2915.24±15.818.83±16.68442.56對照組2915.06±18.348.90±7.86562.07兩組比較T值457u值0.68治療組及對照組治療前后有明顯改變（P<0.05），兩組間比較無統計學意義（P>0.05）

治療前p53陽性表達

治療后p53弱陽性表達討論

慢性萎縮性胃炎病機的理論探討益氣活血清熱方作用機制的探討CAG病機的理論探討

脾胃氣虛為其本:CAG是在長期的致病因素作用下形成，病程較長。在此慢性過程中，飲食不節，偏嗜煙酒，七情內傷，勞逸失常，以及反復持續的外邪侵襲（特別是Hp感染），最終導致脾胃受損。

正虛邪戀:CAG漫長的病變過程中，始終呈現正邪相爭的病理狀態。脾胃虛弱是其基本病理改變，脾胃虛弱，不能驅邪外出，正邪相持，導致疾病久延不愈，進一步損傷脾胃，使虛者更虛。外邪侵襲導致脾胃虛弱，脾胃虛弱抗邪無力又可招致外邪侵襲，致使病勢纏綿難愈。因虛致實：脾胃虛弱，致食、濕、痰、熱等積滯內生。積滯和濕痰又可阻滯中焦，日久則氣滯血瘀。此外脾胃虛弱，健運無力也可致瘀。血瘀、食滯、濕痰、氣滯反過來又會損傷脾胃，加重脾胃虛弱，形成惡性循環，漸致IM、Dys、GC。益氣活血清熱方作用機制益氣活血清熱方藥物作用的研究

益氣活血清熱方組方機理的探討益氣活血清熱法可能的作用機理

益氣活血清熱方藥物作用的研究

黃芪

黨參黃芩

薏苡仁莪術白花蛇舌草黃芪

味甘，微溫，歸肺脾經。功用補脾胃，益虛損，升陽氣?！侗静菝绍酢罚骸拔陡?，氣微溫，氣薄味厚，可升可降，陰中陽也。無毒……長肉生肌，外行皮毛，中補脾胃?！爆F代藥理研究顯示黃芪能提高免疫，改善細胞營養，促進蛋白質的合成和能量代謝，營養濡潤胃粘膜，保護胃腺體，促進癌前細胞的凋亡。同時還可以清除氧自由基等有害物質。

黨參

味甘，性平，歸脾、肺經。功用益氣、生津、養血?！侗静輳男隆分^其“主補中益氣，和脾胃，除煩渴。中氣微弱，用以調補，甚為平妥”?，F代藥理研究顯示促進網狀內皮系統功能增加血漿中皮質酮量增強機體抵抗力調節胃腸道黃芩

味苦，性寒，功用清熱瀉火、燥濕解毒現代藥理研究顯示抗炎抗氧化抑殺Hp薏苡仁

味甘、淡，性微寒，歸脾、胃、肺經。功用健脾養胃，補益脾陰，化濕清熱現代藥理研究顯示抑制Na+/K+-ATP酶，抑制腫瘤生長促進細胞免疫，殺傷腫瘤細胞抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長和轉移

莪術

味辛、苦，性溫，歸肝、脾經。功用行氣破血、消積止痛。張錫純認為莪術為“化瘀要藥”，“若與參、術、芪諸藥并用，大能開胃進食，調血和血”?，F代藥理研究顯示抗腫瘤增強免疫抗菌抗炎白花蛇舌草

味苦、甘，性寒，歸胃、大腸、小腸經。功用清熱解毒。白花蛇舌草的藥理作用主要有抗腫瘤增強免疫功能抗化學誘變抗感染抗氧化益氣活血清熱方組方機理

本方以黃芪、黨參甘平微溫之品建中益氣，扶正固本，氣充則血行，血行則瘀祛，意在“助之使通”。配以莪術活血化瘀、祛瘀生新，苡仁健脾利濕，調節胃腸功能，黃芩清化濕熱，消除炎性感染，推動胃腸蠕動，以助消化，白花蛇舌草清熱解毒，抗腫瘤。以上諸藥補、清、消三法合用，補瀉相參，氣血同調，寒溫并用，升降協調，健運相濟，生化無窮，既能濟本，又能攻邪，共奏補氣、生血、活血、清熱之功。作用機理

誘導、促進細胞的分化成熟

抑制細胞的異常增殖與凋亡

誘導、促進細胞的分化成熟

細胞的分化異常是腫瘤的基本特征之一。PLGC之IM、Dys的過度表達即為分化不成熟的表現。本研究采用益氣活血清熱方治療后患者胃粘膜萎縮、IM與對照組相比均有顯著差異(P<0.05)，治療后異型增生也有明顯改善，部分患者萎縮、IM、Dys消失。細胞亞超微結構觀察表明，細胞分化不成熟的現象有明顯改善，提示該方可誘導和促進細胞的分化趨向成熟,從而起到阻止其發生癌變或使其逆轉為正常的作用。抑制細胞的異常增殖與凋亡

在有絲分裂過程中,機體通過對細胞周期生長抑制基因或凋亡基因與促進基因的調控,保持細胞增殖和凋亡的動態平衡。原癌基因激活和抑癌