上市后藥品再評價1、合法而穩(wěn)定的權(quán)力在使用得當時很少遇到抵抗。——塞·約翰遜2、權(quán)力會使人漸漸失去溫厚善良的美德。——伯克3、最大限度地行使權(quán)力總是令人反感；權(quán)力不易確定之處始終存在著危險。——塞·約翰遜4、權(quán)力會奴化一切。——塔西佗5、雖然權(quán)力是一頭固執(zhí)的熊，可是金子可以拉著它的鼻子走。——莎士比上市后藥品再評價上市后藥品再評價1、合法而穩(wěn)定的權(quán)力在使用得當時很少遇到抵抗。——塞·約翰遜2、權(quán)力會使人漸漸失去溫厚善良的美德。——伯克3、最大限度地行使權(quán)力總是令人反感；權(quán)力不易確定之處始終存在著危險。——塞·約翰遜4、權(quán)力會奴化一切。——塔西佗5、雖然權(quán)力是一頭固執(zhí)的熊，可是金子可以拉著它的鼻子走。——莎士比上市后藥品再評價上海市藥品不良反應監(jiān)測中心杜文民反應停事件上個世紀60年代12000多例海豹畸形胎兒促進1968年建立WHO國際藥物監(jiān)測合作中心1."讀"在語文教學中的實施"讀"是語文教學最常見的方法。"讀――思――練"理念認為，真正的閱讀，是與文本作者心靈的溝通與對話，是由一個生命進入另一個生命的融合重建過程。在教師講解、分析基礎(chǔ)上獲得的感悟往往缺少深切的體驗和情感的共鳴。一篇文章內(nèi)含的思想情感真正由作者"移情"至讀者，要靠有感情地反復誦讀。因此教師要教給學生一定的閱讀方法，多給學生提供朗讀的機會，通過抑揚頓挫、長短徐疾的朗讀，化無聲文字為有聲語言，讓學生展開豐富的想象，才能讀出其中的味道，讀出其中的深層含義，感悟文章的真諦，達到"情自心中來，情自口中出"的美妙境界。語文教學應"讀"領(lǐng)風騷，給學生充分的時間讀書，讓他們在讀中理解，讀中感悟，讀中抒情，讓他們真正成為學習的主角。2."思"在語文教學中的運用古人說：學起于思，思源于疑。思考是從疑問開始的，學生不進入積極的思維狀態(tài)，便不會有創(chuàng)造性思維的產(chǎn)生。所以，培養(yǎng)學生的創(chuàng)造性思維，經(jīng)常使用"激疑引思"的方法。教師引導學生圍繞題目多想幾個"為什么"。如《飛奪瀘定橋》中的"飛奪"是什么意思？為什么要"飛奪"？對某些關(guān)鍵性的詞語，教師不直接講解，而是通過問題引導學生逐步理解。如《楓橋夜泊》中的"漁火"是什么意思？在教完一篇課文之后，教師通過提問，激發(fā)學生對文章主題進行思考等。宋代大教育家朱熹說過：讀書，無疑者須教有疑，有疑者卻教無疑，到這里方見長進。教學中應在看似無疑處，設(shè)法激起學生的疑問，從而引發(fā)學生的創(chuàng)造性思維活動。如《春曉》中"花落知多少"句中的"知多少"，是"知"呢，還是"不知"呢？有的學生說，"知就是不知"，一覺醒來不知掉了多少花朵；有的學生說，"知"就是"知道"，因為"夜來風雨聲"，詩人一夜沒睡好覺，所以詩人知道"花落了很多"；還有的學生說，"知"是"知道"，又是"不知道"，因為詩人聽到了"風雨聲"，所以知道"花落了很多"，但究竟"落多少"卻不知道，也無從知道。這最后一種解釋拓寬了學生的思路，豐富了詩的意境，有創(chuàng)造性。"讀――思――練"理念下"思"有兩種：一是教師的行為，是教師通過某種方式激發(fā)學生思考的一種辦法。二是指學生的行為，是學生在教學過程中提出疑難問題。古希臘的大哲學家蘇格拉底說：問題是接生婆，她能幫助新思想的誕生。學生的"思"不僅是積極思維的表現(xiàn)，而且是"好奇、想象、冒險、挑戰(zhàn)"等創(chuàng)造性人格特質(zhì)的顯露，教師應該加以特別的關(guān)注和愛護，并給以巧妙的引導或解答。有時可以以疑釋疑，即向?qū)W生提出誘導性的反問，使學生通過思考自己解開疑團；有時可以點撥要點，讓學生獨立思考；有時可以將疑問交給學生討論、辨析。例如，在教《我的戰(zhàn)友邱少云》一課時，有學生提出一個問題：烈火在邱少云身上燒了半個多鐘頭，為什么他身上的手榴彈沒有爆炸？教師讓學生討論并回答這個問題。有的：邱少云卸下了手榴彈，放到了火燒不到的地方。有的反駁道：課文已經(jīng)交待過了，邱少云潛伏的地方離敵人很近，若有一點動靜就會暴露目標，要紋絲不動，怎么能卸手榴彈？有的說：還有一種可能，邱少云死死地把手榴彈壓在身下，火燒不著。最后一個學生說：我隨爸爸在部隊生活過。聽說手榴彈外殼上涂有一層黃油，是專門用來防熱的，我想可能是它起了作用。這個推測也可能缺乏科學根據(jù)，正確的答案盡可以通過別的途徑去找，但這一場小小的辯論對于學生發(fā)散思維、直覺思維和創(chuàng)造性思維的發(fā)展，無疑是大有好處的。創(chuàng)設(shè)某種情境，造成一種懸念、一種氛圍，讓學生產(chǎn)生好奇心和參與興趣，從而促使他們思考、想象和聯(lián)想。兒童的心理特點是好奇、直觀的，對于新奇、直觀的事物比對常見、抽象的事物更容易產(chǎn)生積極的心理反應，所以，如能創(chuàng)設(shè)合適的情境，便很容易誘發(fā)他們的創(chuàng)造性思維。創(chuàng)設(shè)情境的方法很多，生動的語言描述、形象的角色表演、直觀的模擬演示、精巧的問題提示以及利用課文的語境等等，均可收到創(chuàng)設(shè)情境、誘發(fā)思考的效果。3."練"在語文教學中的運用"練"在語文教學過程中，不僅僅是"聽、說、讀、寫"的常規(guī)訓練，還有創(chuàng)造性、開拓性、探究性的訓練。如《小鴨子得救了》中那道說話練習題，要求學生看圖編故事，說說是誰用什么辦法把小鴨子從坑里救出來的。在學生理解了畫面之后，教師問："誰來救小鴨子？用什么方法救？"學生活躍了："小猴子把竹竿伸進坑里，讓小鴨子抓住竹竿上來。""竹竿太滑，小鴨子抓不住，還是大象用鼻子把小鴨子卷上來。""也不行，大象鼻子力量太大，會卷得小鴨子喘不過氣來，還是小熊用自己的小水桶到河里提水，灌到坑里，讓小鴨子自己鳧上來。""那也不行，灌進去的水太少，被土吸干了……"孩子們不一會兒講出了十余種方法，既練習了說話，又學會了從多角度看問題和解決問題的思維方法。我在此基礎(chǔ)上又提出了一個問題：哪一種方法既簡便又可行呢？經(jīng)過討論，孩子們一致認為：應該讓大象用鼻子卷著小熊的水桶，伸進坑去，讓小鴨子跳到水桶里，大象再用鼻子把水桶提上來。這后一個問題是引導學生選擇最佳答案，即在發(fā)散思維的基礎(chǔ)上進行求優(yōu)求佳訓練。在這里，教師引導學生把創(chuàng)造性思維的過程和特點體現(xiàn)得淋漓盡致，而這一切又都得益于形象情境的創(chuàng)設(shè)和言語情境的創(chuàng)設(shè)。創(chuàng)造想象是不依據(jù)現(xiàn)成的描述而獨立地在頭腦中形成新形象的過程。在小學語文教學中，學生說出或?qū)懗鑫幢粍e人說過和寫過的情節(jié)，大多是創(chuàng)造想象的結(jié)果。最常見的是"續(xù)尾說話"和"續(xù)尾作文"，即沿著故事的情節(jié)，說出或?qū)懗銎湫碌陌l(fā)展和最后的結(jié)果。這種形式能直接激發(fā)和鍛煉學生的創(chuàng)造性思維能力。仍以前面提到的《小鴨子得救了》的說話練習為例。在小鴨子被救出土坑之后，教材上的故事本已結(jié)束，但我為了進一步激發(fā)學生的創(chuàng)造想象，提出："小鴨子被救出來之后，心情怎么樣？小鴨子又會說些什么和做些什么呢？"學生爭著說："小鴨子說謝謝你們！謝謝你們！""唉呀，要不是你們搭救我，我就沒命了！""小鴨子先深深地向小猴、大象和小熊鞠了一躬，然后說：'太感謝你們啦！再見！'小熊說：'小鴨子，你先別走，我們一塊兒把這個土坑填平吧，免得以后再害人。'小猴、大象、小鴨子都同意小熊的意見，于是他們一起動手，把土坑填平了。"顯然，教師的這個"續(xù)尾說話"設(shè)計得非常高明，既訓練了學生的創(chuàng)造想象能力、口語表達能力，而且也培養(yǎng)了學生助人為樂、替他人著想的思想品德，還強化了禮貌用語的養(yǎng)成教育，真可謂一舉多得。語文課堂中采用“灌入式”的教學方法，已經(jīng)使廣大學生“厭倦而痛惡”。每位語文教師都在認真思考、積極探索課堂改革的問題。在理論聯(lián)系實踐的基礎(chǔ)上，筆者在語文課堂中進行了一些變革，以適應學生獲取知識時心理的需要，取得了較好的效果，現(xiàn)把有關(guān)經(jīng)驗總結(jié)如下。一、把微笑帶進課堂教師是一份極為特殊的職業(yè)，每天必須面對的是一個個向往未來與崇尚理想的具有可塑性的學生，教師的一言一行對學生都是潛移默化的教育。在課堂教學中，老師和學生之間有融洽的心靈溝通，學習氛圍良好，這樣的課堂學生能積極思考，有利于思維發(fā)展，是教師獻給學生最好的禮物。微笑是師生間溝通的潤滑劑。每節(jié)課我都帶著微笑，伴著愉快的心情走進教室。老師帶著微笑走進課堂，能給學生一種強大的親和力。課堂中，教師可以利用學生的小失誤點綴課堂，讓師生的笑如夜色中閃爍的星光。我上的每節(jié)課總有兩三個笑料，真誠地和學生開懷大笑。比如學習《馬說》一文時，有個學生沒復習好，一句“駢死于槽櫪之間”讀成“拼死于槽櫪之間”，全班學生哄然大笑，我也和他們同樂。課堂上學生會因為對所學知識掌握不熟練而出現(xiàn)這樣那樣的笑料，這時老師與其對學生挖苦諷刺不如投以善意理解的微笑。這種笑不是利用學生作笑柄，只是意味著允許學生和教師不時尋找機會逗大家一樂，并且老師也與學生共樂，融洽了師生關(guān)系，營造輕松的課堂氣氛。從教師的微笑中學生能讀懂老師對他們的理解、尊重和期待，從老師的微笑中學生對學習也不那么厭煩了，看到老師的微笑學生對學習也有些許的興趣了。一些對學習沒有多少興趣的后進生，為了引起老師對他們的注意總喜歡做與學習無關(guān)的事，遇到這種情況我送給他們一個微笑表示提醒和關(guān)注，這時大多數(shù)學生會收斂一下，重新關(guān)注課堂。老師的微笑安撫了后進生的消極的情緒，激發(fā)了后進生對學習的興趣。盡管課堂上老師的微笑或者學生的大笑并非萬靈藥，但它可以成為驅(qū)使輪軸轉(zhuǎn)動的潤滑油，減輕學生在課堂上的焦慮，激發(fā)學生對學習的興趣。二、讓自信進駐學生的心靈語文課堂中教師要采用多樣化的策略，激發(fā)學生學習的興趣，最大限度地提高師生互動的熱情，從而給學生營造鮮活的語文課堂。從目前的教育方式看，學校教育的短期目標是為了學生考個高分，但長遠目標應是讓學生走進社會時具備必要的自信心。自信心是學生成才必備的一種心理品質(zhì)，教師要為學生樹立自信創(chuàng)造條件，讓自信駐進學生心靈，產(chǎn)生學習興趣。心理學表明：“積極的帶有明確目標的暗示會讓人較少利用意志力，在自發(fā)心理中實現(xiàn)自己的目標。”為培養(yǎng)學生的自信心，激發(fā)學習興趣，我采用心理暗示法：每次上課鈴響后，我讓全班學生大聲喊兩遍：我們很優(yōu)秀，我們一直努力會更加優(yōu)秀。這種心理暗示激發(fā)了全體學生的正能量。接著我把句中的“們”去掉，再讓學生大聲說：“我很優(yōu)秀，我一直努力會更優(yōu)秀！”這種心理暗示點燃了學生心中的火炬，找到了做人的自信和奮斗的航標，學生能從中尋找到信心和力量。有了自信和力量學生能懷著更濃的興趣學習。“我們很優(yōu)秀，我們一直努力會更加優(yōu)秀！”“我很優(yōu)秀，我一直努力會更優(yōu)秀！”兩句話不是豪言壯語，但樸素而簡短的暗示激勵，卻在具體和細微中得到升華，且在很大程度上改變了學生。語文教學中要優(yōu)化教學內(nèi)容，結(jié)合學生的知識需求和求知興趣，合理安排教學內(nèi)容，使學生自信滿滿地完成學習任務，最大限度地調(diào)動學生的學習興趣。如教學《威尼斯商人》時，可以變教師講解為學生講解，在同齡學生的講解中學習，增強學生的自信，加深對課文的理解。不管采用何種教學策略，語文課堂都要讓學生有渾身是勁的感覺，這種感覺就來自于自信。三、隨機應變，采擷快樂語文有著豐富的教學資源，教學中教師除了要開發(fā)教材中的資源外，還要充分挖掘與學生生活有關(guān)的各類教學資源，最大限度地豐富語文教學的人文性，隨機巧用人文性激發(fā)學生的興趣，從而獲得快樂的情緒，使語文課堂能更好地滿足學生的知識需求和情感體驗。“空中撒鹽差可擬，未若柳絮因風起。”剛進教室，隨著學生的目光，我也朝外看去，只見大片大片的雪花在空中輕舞飛揚，這個冬天的第一場雪來得真快啊。此刻，學生的心思已到教室外，這種情況下我若強硬地把學生的注意力轉(zhuǎn)移到課堂上則會讓學生們掃興，我順水推舟，做了個允許他們走出教室的手勢，學生會意后，興奮不已地賞雪去了。五分鐘后學生回到座位，打開想象的翅膀，抒寫了一首首動人的詠雪詩。“雪花紛紛手中落，化為烏有浸心田。”，“雪花從天降，人心久彷徨。”“雪啊，你是上天的精靈，人間我們相遇，我愿此刻化作永恒……”然后我又給學生補充了關(guān)于雪的詩詞及散文。這節(jié)課學生因“雪”生趣，始終處于興奮中，增強了學習效果。這種隨機采擷的快樂使學生的學習積極性得到充分發(fā)揮。作為教師何樂不為呢？學生對自己的學習有了愉快、喜愛的情緒，才愿學樂學。教師要做到該放就放，該收就收。這個尺度需要教師掌握好，適度調(diào)整好。課堂中，教師要活用教材、隨機應變、善于開發(fā)教學資源。初中語文課堂教學應立足教材，還要跳出教材，讓學生在課堂上體驗學習的快樂。四、給學生提供表達的平臺認知心理學家格外關(guān)心動力和興趣的問題，他們都明白，人的動力和興趣非常強烈的時候就更有學習熱情。而語文學習的實用性能激發(fā)學生內(nèi)心的動力和興趣。課堂上我比較注重引導學生由課內(nèi)走向課外，也就是“學以致用”。例如教學《隆中對》時對于諸葛亮以胸懷天下的氣魄我插入一個議論話題：中國要和其他國家搞好關(guān)系應該采取什么措施？引發(fā)學生的熱烈討論。又如教學《唐據(jù)不辱使命》時，我插入議論話題：中國如何和自大超強的美國相處？學生經(jīng)過分析、討論、表達出自己的意見。這樣的討論，思考就是教師培養(yǎng)學生思維能力、想象力和愛國主義感情的過程。學生在這種不拘一格的表達氛圍中開闊了視野，以社會主人翁的姿態(tài)參與到社會中。課堂中給學生提供一個表達的平臺，不僅能激發(fā)學生學習的興趣，還能把后進生散漫的神思拉回課堂，讓不同層次的學生在課堂上提高學習興趣。給學生提供表達的平臺，可以幫助學生與其他同學友好相處，幫助他們理解外部環(huán)境，確定自己這一生究竟想做什么，更好地認識自我、珍重自我，看到自身和他人存在的意義和目的。如果語文學習和生活脫節(jié)，這樣的語文知識也就是“一潭死水”。時代不斷地變化，一屆屆學生的學習需求也在改變，要求教育工作者與時俱進。所以，我為自己提出了“每堂課都要讓學生有興趣”的要求，力求使用幽默、風趣、靈活的教學方法，力戒抽象、枯燥的說教和灌輸，讓學生變“苦學”為“樂學”。激發(fā)學生的學習興趣，讓語文學習成為學生愉悅的情感體驗，是每一個語文教師的不懈追求。上市后藥品再評價1、合法而穩(wěn)定的權(quán)力在使用得當時很少遇到抵抗1上市后藥品再評價上海市藥品不良反應監(jiān)測中心杜文民上市后藥品再評價上海市藥品不良反應監(jiān)測中心2反應停事件上個世紀60年代12000多例海豹畸形胎兒促進1968年建立WHO國際藥物監(jiān)測合作中心反應停事件上個世紀60年代3近年來藥物安全性重大事件康泰克事件----（苯丙醇胺，PPA）拜斯停事件----（西立伐他汀，吉非羅齊）龍膽瀉肝丸----（關(guān)木通）加替沙星-----血糖不穩(wěn)近年來藥物安全性重大事件康泰克事件----（苯丙醇胺，PPA4藥物安全性重大信息2004-12-9,CHMP---帕羅西汀與SSRI2004-12，COX-2抑制劑與心血管事件塞來昔布（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ，西樂葆）和羅非昔布(萬洛)2005-1-25，諾華公司發(fā)出通告停止服用甲硫噠嗪Melleril(thioridazine)2005-1-27，甲氟喹寧Mefloquine羅格列酮尼美舒利、西布曲明藥物安全性重大信息2004-12-9,CHMP---帕羅西汀5本世紀我國嚴重藥害事件的啟示本世紀我國嚴重藥害事件的啟示6康泰克事件1、危機前的狀況

天津中美史克的康泰克自二十世紀九十年代初進入中國市場以來成功占據(jù)了感冒藥市場40%份額，成為感冒藥市場龍頭老大，1999年銷售額達到7億元。康泰克事件1、危機前的狀況

天津中美史克的康泰克自二十世紀72、危機初現(xiàn)

康泰克和其他一些感冒藥中含有PPA成分，起收縮血管作用，可以緩解鼻塞、留鼻涕等感冒癥狀，同時因為它有抑制食欲的功效，在國外也被廣泛用于減肥藥成分。美國耶魯大學的一個醫(yī)學研究小組經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)：過量服用PPA會使患者血壓升高、腎功能衰竭、心律紊亂，嚴重的可能導致因中風、心臟病而喪生。該小組向FDA（美國藥品和食品管理局）提出了禁止使用PPA的建議。2、危機初現(xiàn)

康泰克和其他一些感冒藥中含有PPA成分，起收縮83、危機降臨

2０００年１１月，部分媒體報道了國外關(guān)于ＰＰＡ的消息，康泰克與PPA成為媒體和公眾關(guān)注的焦點。

中國政府出于謹慎考慮，決定暫停含PPA成分藥物的使用和銷售。２０００年１１月１６日，中美史克公司接到天津市衛(wèi)生局傳真，要求立即暫停制售含ＰＰＡ成分的藥物，康泰克和康得兩種藥并列政府禁止令榜首。于是，一場關(guān)系康泰克生產(chǎn)廠家——中美史克企業(yè)形象及其產(chǎn)品市場命運的危機降臨了。3、危機降臨

2０００年１１月，部分媒體報道了國外關(guān)于ＰＰＡ9收獲剛剛成立的藥品監(jiān)督管理局藥品不良反應收獲剛剛成立的藥品監(jiān)督管理局10不足巨大損失社會混亂不足巨大損失11龍膽瀉肝丸事件龍膽瀉肝丸事件起源于20世紀90年代初。在比利時，1990年、1992年有100多人服用減肥藥一年后，數(shù)十名減肥者被查出腎臟受到損傷，研究認為是減肥藥中關(guān)木通所含馬兜鈴酸所導致。1998年，英國報告兩例服用含馬兜鈴酸的中藥引起腎衰。2002年6月，美國食品藥品管理局宣布禁售70多種含馬兜鈴酸的龍膽瀉肝丸等中成藥。

龍膽瀉肝丸事件龍膽瀉肝丸事件起源于20世紀90年代初。在比12北京中日友好醫(yī)院腎內(nèi)科1998年10月收治了第一例馬兜鈴酸腎病病人，現(xiàn)已有100多例此類患者，其中最多的就是服用龍膽瀉肝丸導致的腎損害病人；北京協(xié)和醫(yī)院、北京朝陽醫(yī)院等亦多次有此類病例報告。因此，北京多家醫(yī)院腎內(nèi)科大夫提請患者慎用龍膽瀉肝丸。醫(yī)生們認為，龍膽瀉肝丸導致尿毒癥的原因是，藥中的關(guān)木通成分含馬兜鈴酸，馬兜鈴酸導致腎病。

北京中日友好醫(yī)院腎內(nèi)科1998年10月收治了第一例馬兜鈴酸腎13收益中藥也有不良反應及時糾正品種混淆社會進一步重視不良反應收益中藥也有不良反應14不足導致集體訴訟社會質(zhì)疑監(jiān)管不足導致集體訴訟15“愛諾華”5名日本患者因服用法國產(chǎn)Arava死亡引起全球關(guān)注，為此——藥監(jiān)提醒：慎用國產(chǎn)“愛若華”

1月28日，法國最大的制藥公司安萬特承認，其治療風濕性關(guān)節(jié)炎的藥品Arava在日本投放4個月后，已有5名患者因服用這種藥而死亡，此事已引起全球普遍關(guān)注。“愛諾華”5名日本患者因服用法國產(chǎn)Arava死亡引起全球關(guān)16收獲沒有受到停止使用處理大量上市后資料收獲沒有受到停止使用處理17不足沒有預警機制造成一定混亂不足沒有預警機制18齊二藥事件2006年5月，中山醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院發(fā)生使用齊齊哈爾第二制藥有限公司亮菌甲素注射液引致15人急性腎功能衰竭并有13人死亡的嚴重藥害事件（下簡稱齊二藥事件），一時中外震驚齊二藥事件2006年5月，中山醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院發(fā)生使用齊19經(jīng)藥品檢驗部門檢驗查明，這些問題藥品中含有毒有害物質(zhì)二甘醇。經(jīng)衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局組織醫(yī)學專家論證，二甘醇是導致事件中患者急性腎功能衰竭的元兇。經(jīng)統(tǒng)計，在中山三院共有65名患者曾使用過這批含二甘醇的亮菌甲素注射液，經(jīng)衛(wèi)生部、省衛(wèi)生廳、中山大學和中山三院組織醫(yī)學專家鑒定，確認有13名死亡者與亮菌甲素注射液有關(guān)聯(lián)性，該藥導致?lián)p害的仍在世的患者2名，其余50名患者的死亡或損害與亮菌甲素注射液無關(guān)聯(lián)性或者未出現(xiàn)損害。經(jīng)藥品檢驗部門檢驗查明，這些問題藥品中含有毒有害物質(zhì)二甘醇。20最終查明，齊二藥廠原輔料采購、質(zhì)量檢驗工序管理不善，相關(guān)主管人員和工序責任人違反有關(guān)藥品采購及質(zhì)量檢驗的管理規(guī)定，購進了以二甘醇冒充的假丙二醇并用于生產(chǎn)亮菌甲素注射液，是最終導致事件發(fā)生的原因所在。最終查明，齊二藥廠原輔料采購、質(zhì)量檢驗工序管理不善，相關(guān)主管21經(jīng)過長達半年的緊張?zhí)幹茫≌畢f(xié)調(diào)小組于12月8日召開會議，提出政府層面對齊二藥事件的處理工作已基本結(jié)束，應充分尊重當事人訴訟的權(quán)利，由司法部門接力處理經(jīng)過長達半年的緊張?zhí)幹茫≌畢f(xié)調(diào)小組于12月8日召開會議，22成功處理的原因探討藥品不良反應監(jiān)測網(wǎng)絡及時收集信息并正確處理是基礎(chǔ)職能部門及時實施預警制度及時控制了事態(tài)，最大限度減少危害政府成立齊二藥事件處理指揮機構(gòu)，全方位開展處理工作成功處理的原因探討藥品不良反應監(jiān)測網(wǎng)絡及時收集信息并正確處23不足基礎(chǔ)法律的缺失新聞發(fā)布機制有待進一步建立突發(fā)藥害事件的監(jiān)測工作有待進一步加強齊二藥事件的科學調(diào)查、總結(jié)工作沒有及時開展賠償遙遙不足基礎(chǔ)法律的缺失24欣弗事件7月27日，青海省藥監(jiān)局上報給國家食品藥品監(jiān)督管理局的14例藥品反應報告，像一根燃燒著的火柴慢慢伸向了“欣弗事件”的導火索。青海省藥監(jiān)局在這份報告中稱：西寧市部分患者使用安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(商品名為欣弗)后，有14人出現(xiàn)了胸悶、心悸、腎區(qū)疼痛、腹瀉、惡心、嘔吐、過敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀。國家藥監(jiān)局對這份報告迅速作出反應，接報后的第二天，3個專家組分赴青海省、安徽省進行調(diào)查。欣弗事件7月27日，青海省藥監(jiān)局上報給國家食品藥品監(jiān)督管理258月6日安徽省藥監(jiān)局召開的媒體通氣會上，安徽省藥監(jiān)局局長劉自林透露：欣弗所檢10個項目中9項目前未發(fā)現(xiàn)異常，均符合國家標準。”劉自林說，在藥品使用中，需要嚴格掌握適應癥，發(fā)生不良反應的危險性的控制。20年前在國外此類藥的不良反應達到25%，這是需要慎重使用的藥品。這句話讓安徽華源暫時松了一口氣8月6日安徽省藥監(jiān)局召開的媒體通氣會上，安徽省藥監(jiān)局局長劉自268月15日，一個應該被安徽華源永遠記住的日子。國家藥監(jiān)局正式對外公布了“欣弗事件”的調(diào)查結(jié)果：安徽華源生物藥業(yè)有限公司違反規(guī)定生產(chǎn)，是導致這起不良事件的主要原因。無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定的結(jié)論，正好與之前安徽華源工會主席駱華宇、生產(chǎn)車間主任袁海泉所透露的信息相吻合。8月15日，一個應該被安徽華源永遠記住的日子。國家藥監(jiān)局正式27啟示藥品仿制最大限度壓低成本啟示藥品仿制28收益及時發(fā)現(xiàn)控制及時發(fā)布原因收益及時發(fā)現(xiàn)控制29不足制度缺陷社會過度反應，導致混亂廠長自殺不足制度缺陷30藥品再評價的概念根據(jù)醫(yī)藥學的最新學術(shù)水平，從藥理學、藥學、臨床醫(yī)學、藥物流行病學、藥物經(jīng)濟學及藥物政策等主要方面，對已批準上市的藥品在社會人群中的療效（有效性）、不良反應（安全性）、用藥方案、穩(wěn)定性及費用等是否符合安全、有效、經(jīng)濟的合理用藥原則做出科學的評議和估計。藥品上市后的再評價，是藥品監(jiān)督管理工作的重要內(nèi)容。藥品再評價的概念根據(jù)醫(yī)藥學的最新學術(shù)水平，從藥理學、藥學、臨31為何要對藥品進行再評價？為何要對藥品進行再評價？32上市前的臨床研究的局限性FIVETOO:設(shè)計－toosimple范圍－toonarrow人數(shù)－toosmall受試者-toomiddle時間－tooshort上市前的臨床研究的局限性FIVETOO:33Whatweseeis“Tipoftheunreportediceberg”Whatweseeis34露出的冰山大部分藥理作用A型不良反應,部分B型ADR個體藥代動力學指標單純適應癥的藥效露出的冰山大部分藥理作用35水下的冰山人群使用人群療效生命質(zhì)量合并癥,并發(fā)癥藥物經(jīng)濟學新適應癥新ADR,尤其C型合并用藥長期使用的效果及ADR.水下的冰山人群使用36EvaluationPrinciplesWishCausalassociationExposureEventExposure

estimateEvent

estimateStatisticalassociationRealityConfoundingfactorsBiasesEvaluationPrinciplesWishCausa37Observational

StudiesSelectionBias

ObservationBias

ConfoundingLimitsSelectedpopulations

Hawthorneeffect

Shortduration

Smallsamplesize

NarrowobjectivesLimitsEvaluation:DoublechallengeClinicalTrialsInternalValidityExternalValidity?Observational

StudiesSelectio38Observational

StudiesSelectionBias

ObservationBias

ConfoundingLimitsSelectedpopulations

Hawthorneeffect

Duration

Samplesize

ObjectivesLimitsPragmaticTrialsEvaluation:DoublechallengeClinicalTrialsInternalValidityInternalValiditySensitivityanalysesModelingBayesianapproachExternalValidityBayesianapproachObservational

StudiesSelectio39NEEDFORPRAGMATICTRIALS?NECESSARYDEVELOPMENTEffectiveness,EfficiencyDecisionmakingatuserpayerlevelPopulationhealthmanagement:

-HealthPromotion

-HealthAdministration&policyDiseasemanagement:

HospitalandCommunityNEEDFORPRAGMATICTRIALS?NECE40SickPopulationResultsTreatmentTargetPopulationTreatmentDisseminationPopulation=TreatedPopulation?PhysicianTargetPopulationEligiblePopulationStudyPopIntenttotreatPerprotocol?Drug-RelatedPopulationsSickPopulationResultsTreatmen41Drug-RelatedQuestionsSickpopulationPhysiciantargetpopulationEligiblepopulationStudyPopulationTreatmenttargetpopulationTreatmentdistributionpopulationImpactonpatientssubgroupsWishedImpactfromTreatmentPotentialImpactofTreatmentRealImpactofTreatmentProportionofpop.availablefortreatment?Generalizability?Generalizability?Recommendations?Compliance?ISSUESPERSPECTIVESDrug-RelatedQuestionsSickpop42臨床不合理用藥的嚴重性也決定必須進行再評價工作從長期療效、最佳適應證和治療人群、最佳給藥方案、用藥指南的制度等方面來看，對藥品進行上市后的再評價也是必不可少的。磺酰脲素----噻嗪類藥物心得安----中國人的用量克尿噻----適應證臨床不合理用藥的嚴重性也決定必須進行再評價工作從長期療效、43開展藥品再評價有何重要作用？有利于為藥品監(jiān)督管理部門的政策制定與實施提供依據(jù)，提高藥品監(jiān)管科學水平。有利于指導和規(guī)范臨床合理用藥。有利于加快新藥審批。有利于臨床藥學和藥物流行病學的研究。有利于鼓勵創(chuàng)新藥品的研究與開發(fā)。有利于加強藥品市場管理。開展藥品再評價有何重要作用？有利于為藥品監(jiān)督管理部門的政策44國際藥品上市后再評價狀況日本----再評價、再審查、不良反應監(jiān)測英國----綠卡制度、記錄聯(lián)結(jié)美國---MEDWATCH項目、記錄聯(lián)結(jié)澳大利亞---記錄應用系統(tǒng)新西蘭---IMMP項目國際藥品上市后再評價狀況日本----再評價、再審查、不良反應45黃卡系統(tǒng)(Yellowcardsystem) 英國1964年由藥物安全委員會(Thecommitteeonthesafetyofmedicine，CSM)負責成立藥物不良反應登記處，印有統(tǒng)一表格給醫(yī)生，如發(fā)現(xiàn)可疑的藥物不良反應就填寫呈報，此即“黃卡系統(tǒng)”。黃卡系統(tǒng)(Yellowcardsystem) 46藍卡系統(tǒng)(Bluecardsystem)澳大利亞藥物評價委員會(AustralianDrugEvaluationCommittee，ADEC)于1963年成立，對藥物的安全性和有效性進行評價，1964年要求醫(yī)生報告可疑的藥物不良反應，其統(tǒng)一表格為藍色即“藍卡系統(tǒng)”。藍卡系統(tǒng)(Bluecardsystem)澳大47自發(fā)呈報的基本作用 自發(fā)呈報的基本作用是發(fā)現(xiàn)ADR信號。盡管呈報的ADR報告沒有詳盡的因果關(guān)系判斷，但基于這樣一種假設(shè)：如果某藥品確實會產(chǎn)生某ADR，只要可疑即報，則在國家ADR中心或全球ADR中心必然會收到大量有關(guān)該藥物的該ADR的報告，當報告累計多了到一定程度，則強烈提示該藥物會引起該ADR，其一一對應之因果關(guān)系自然明了。自發(fā)呈報的基本作用 自發(fā)呈報的基本作用是發(fā)現(xiàn)ADR信號。盡管48自發(fā)呈報系統(tǒng) 自發(fā)呈報是藥物上市后ADR監(jiān)測最簡單也是最常用的形式，至今仍是PMS最重要的方法之一。ADR報告表王XX，男，69歲自發(fā)呈報系統(tǒng) 自發(fā)呈報是藥物上市后ADR監(jiān)測最簡單也是最常用49優(yōu)點：監(jiān)測范圍廣，參與人員多不受時間、空間限制是ADR的主要信息源缺點：自發(fā)呈報最大的缺陷是漏報不能計算ADR的發(fā)生率報告的隨意性易導致資料偏差如：過度歸因（over-ascertainment）低歸因（under-ascertainment）自發(fā)呈報的優(yōu)缺點優(yōu)點：缺點：自發(fā)呈報的優(yōu)缺點50自發(fā)呈報在ADR監(jiān)測中的地位

自發(fā)呈報可以極早地發(fā)現(xiàn)潛在的ADR問題的信號，形成假說，使藥物不良反應得到早期警告；對于罕見ADR的發(fā)現(xiàn)，自發(fā)呈報是唯一可行的方式，因此該方法可稱得上是發(fā)現(xiàn)任何藥物罕見的、新的、發(fā)生在特殊人群中的以及和其它藥合用引起的ADR最經(jīng)濟的方式，在藥物不良反應監(jiān)測中占有極其重要的地位，在今后相當長的時期里，仍將是ADR監(jiān)測的主要方式，當務之急是提高醫(yī)務人員對此的充分認識和責任感。自發(fā)呈報在ADR監(jiān)測中的地位 自發(fā)呈報可以極早地發(fā)現(xiàn)潛在的A51醫(yī)院集中監(jiān)測系統(tǒng)(Hospitalintensivemonitoring)

醫(yī)院集中監(jiān)測是指在一定的時間（數(shù)月或數(shù)年）、一定的范圍內(nèi)對某一醫(yī)院或某一地區(qū)內(nèi)所發(fā)生的ADR及藥物利用進行詳細記錄，以探討ADR的發(fā)生規(guī)律，既可是病人源性或藥物源性的集中監(jiān)測，也可是專科性集中監(jiān)測。醫(yī)院集中監(jiān)測系統(tǒng)(Hospitalintensivem52醫(yī)院集中監(jiān)測的優(yōu)缺點優(yōu)點:可計算ADR的發(fā)生率并探討其危險因素資料詳盡，數(shù)據(jù)準確可靠缺點：數(shù)據(jù)代表性較差、缺乏連續(xù)性費用較高，其應用受到一定限制醫(yī)院集中監(jiān)測的優(yōu)缺點優(yōu)點:53病例對照研究(CaseControlStudies)

病例對照研究將患有某種疾病的病例與未患有某疾病的對照組進行比較的研究，其目的是為了找出兩組對先前的藥物暴露的差異。即在人群中患有擬研究的疾病，患者組（病例組）同沒有患那種疾病的人群（對照組）相比較，研究前者是否擁有假說因素的比例更高。在藥物不良反應監(jiān)測中，擬研究的疾病為懷疑藥物引起的不良反應，假說因素則是可疑藥物。可疑藥物是在病例組的暴露率與對照組比較，如果兩者在統(tǒng)計學上有意義說明它們相關(guān)。病例對照研究(CaseControlStudies)54

母親孕期服用己烯雌酚與女兒陰道腺癌的相關(guān)關(guān)系，即是Herbst等通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)的。陰道腺癌很罕見且通常發(fā)生在50歲以上的婦女，但是在1966-1967年美國的VincentMemorialHospital竟發(fā)現(xiàn)有7例陰道腺癌發(fā)生于15—22歲的女性，因此引起了注意并進行了病例對照研究。除該醫(yī)院發(fā)現(xiàn)的7例外，另加其他醫(yī)院1例共8例。每個病例選4個對照。母親孕期服用己烯雌酚與女兒陰道腺癌的相關(guān)關(guān)系母親孕期服用己烯雌酚與女兒陰道腺癌的相關(guān)關(guān)系，55在收集資料時，考慮到許多可疑因素，如母親的年齡、是否吸煙、孕期子宮出血、是否有流產(chǎn)史、哺乳、孕期X線接觸史、是否服用雌激素等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患該癥的8個病例中有7個母親在懷孕早期服用過己烯雌酚，而32例對照中無1例使用，檢驗結(jié)果有非常顯著的差異性。另對懷疑早期子宮出血及流血史者的分析，也都與服用己烯雌酚有關(guān)，而其他方面差異均無顯著性。這樣早孕服藥與陰道腺癌的關(guān)系就明確了。在收集資料時，考慮到許多可疑因素，如母親的年齡、是否吸煙、孕56病例對照研究

（己烯雌酚與陰道腺癌的相關(guān)性）

a+b+c+d（40）b+d（32）a+c（8）合計c+d（33）d（32）c（1）-a+b（7）b（0）a（7）+合計對照病例藥物病例對照研究

（己烯雌酚與陰道腺癌的相關(guān)性） a+b+c+d57統(tǒng)計學分析P=(a+b)!*(c+d)!*(a+c)!*(b+d)!a!*b!*c!*d!=7!*33!*8!*32!=4.29*10E-7

7!*0!*1!*32!*40!P=0.0000004291統(tǒng)計學分析P=(a+b)!*(c+d)!*(a+c)!*(b58隊列研究(CohortStudy)

隊列研究是將樣本分為兩個組，一組為暴露于某藥物的患者，另一組為不暴露于該藥物的患者，進行觀察，驗證其結(jié)果的差異，即不良事件的發(fā)生率或療效。一般分為前瞻性調(diào)查和回顧性調(diào)查，前者在藥物不良反應監(jiān)測中較常用，前瞻性調(diào)查是從現(xiàn)在時點起，對固定人群的觀察。英國西米替丁的上市后監(jiān)測是個典型的例子。該藥1976年在英國上市，1978年開始進行上市后監(jiān)測。隊列研究(CohortStudy)59隊列研究(CohortStudy)在英國4個地區(qū)共有9928個使用西米替丁病人和9351個對照者的資料。大多數(shù)對象都能被隨訪一年以上。在此期間，住院或死亡都有記錄，這不僅能對西米替丁不良反應概貌有所了解，又能對遲發(fā)性藥物不良反應進行研究。通過分析結(jié)果，不支持西米替丁治療能誘發(fā)胃癌，也不認為西米替丁本身能使患者的死亡率增加。隊列研究(CohortStudy)在英國460記錄聯(lián)接（Recordedlinkage）人的一生中，發(fā)生于個人的事件都有檔案并儲存于許多地方，例如出生，死亡，婚姻，住院情況和處方等。通過這一獨特方式把各種信息聯(lián)接起來，可能會發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的事件，即記錄聯(lián)接。記錄聯(lián)接是藥物不良反應一種比較好的方法，計算機的應用更有利于記錄聯(lián)接的實施。記錄聯(lián)接（Recordedlinkage）61（1）牛津記錄聯(lián)接研究開始于1962年，參加的人群4萬多人，從1974年起，用于藥物不良反應監(jiān)測，通過分析，揭示許多藥物與疾病間的關(guān)系在統(tǒng)計學上有顯著差異，以此形成假說，為進一步研究提供重要依據(jù)。記錄聯(lián)接的典型實例（1）牛津記錄聯(lián)接研究記錄聯(lián)接的典型實例62（2）處方事件監(jiān)測（Prescriptioneventmonitoring，PEM）英國實行全民公費醫(yī)療，病人憑醫(yī)生處方去藥房取藥，藥房把處方交給政府的”處方計價局”(Prescriptionpricingauthority，PPA)由PPA向藥房付款，同時PPA根據(jù)藥物安全小組（Drugsurveillanceresearchunit，DSRU）的要求，挑出有關(guān)的處方復印后交給DSRU儲存，如果在ADR報告方面發(fā)現(xiàn)某種藥物問題值得深入調(diào)查時，就向開過該藥處方的醫(yī)生發(fā)出調(diào)查（綠卡），詢問病人用過該藥后的情況。

紅色報警卡（Redalertcard）由DSRU發(fā)給開業(yè)醫(yī)生，如果發(fā)現(xiàn)嚴重的或威脅生命的可疑ADR時，應立即填表。（2）處方事件監(jiān)測（Prescriptioneventm63PEM的操作流程DSRU決定是否監(jiān)測新藥獲準上市通知PPA挑出此藥的全部處方用藥的病人及處方醫(yī)生的詳細資料被送到DSRU郵寄綠卡給醫(yī)生資料輸入到計算機綠卡返回到DSRU資料分析，形成PEM報告隨訪感興趣的，如：孕婦、死亡原因嚴重的、懷疑為ADR的病人PEM的操作流程DSRU決定是否監(jiān)測新藥獲準上市通知PPA挑64PEM在藥物不良反應法監(jiān)測中的地位

在英國，PEM是上市后藥物監(jiān)測（PMS）的一重大進展，是黃卡系統(tǒng)的有益補充，尤其是在1988年后，通過一系列改進，使新藥首次處方的時間與收到綠卡的滯后時間大為縮短，從而可使新藥潛在的嚴重ADR損失大為減少，在今后相當長一段時間內(nèi)，PEM仍是對新藥最行之有效的監(jiān)測方法之一。歐盟目前正考慮將PEM推廣至整個歐盟成員國家。PEM在藥物不良反應法監(jiān)測中的地位在英國，PEM是上市65最近，有將處方事件監(jiān)測與醫(yī)院集中監(jiān)測優(yōu)點結(jié)合起來的綜合性醫(yī)院藥物監(jiān)測(Comprehensivehospitaldrugmonitoring)，也即住院病人的藥物不良反應事件監(jiān)測(EventmonitoringofADRininpatients)，具有獨到之處，研究結(jié)果表明，所開發(fā)的事件監(jiān)測系統(tǒng)可定量分析住院病人的藥物不良反應的發(fā)生情況，隨著病人資料的積累，可用于研究住院病人的藥物安全性及其療效。最近，有將處方事件監(jiān)測與醫(yī)院集中監(jiān)測優(yōu)點66日本的再審查制度再審查的對象①新藥、新的醫(yī)療用輔料、新的給藥途徑的藥品，再審查期為6年。②部分增加新作用的藥品、部分改變給藥劑量的藥品，再審查期為4年。③如果某藥品在有效成分、含量、用法、用量、作用、效果等方面被認為與新藥相同，而新藥是在前者再審查期間被批準的，則新藥的再審查期為前者再審查期的剩余時間。日本的再審查制度再審查的對象67再審查的申請自厚生大臣簽署的新藥生產(chǎn)許可批準之日起的3個月內(nèi)，由新藥生產(chǎn)企業(yè)提出再審查在申請。申請書原則上經(jīng)過申請者住地(如果是法人.指主要事務所的所在地)的都道縣知事遞交。同時，應附上有關(guān)資料，包括與被中請藥品批準后使用結(jié)果有關(guān)的資料、批準后得到的與藥物效果和安全性研究報告有關(guān)的資料以及厚生大臣認為對再審查必要的其他資料。再審查的申請自厚生大臣簽署的新藥生產(chǎn)許可批準之日起的3個月68再審查的實施企業(yè)的某個新藥被批準進行再審查后，企業(yè)專職的藥品上市后監(jiān)測部門在一定時期內(nèi)。調(diào)查新藥實際應用情況，收集該新藥的有效性和安全性情報，經(jīng)過企業(yè)負責藥物情報的部門分析、評價，寫成調(diào)查報告，每年至少向厚生省藥務局安全科報告一次。用藥情況調(diào)查分兩種形式。一種是“文獻調(diào)查”，即收集國內(nèi)外有關(guān)該新藥的文獻報道。另一種是“使用效果調(diào)查”再審查的實施企業(yè)的某個新藥被批準進行再審查后，企業(yè)專職的藥69再審查的判定標準拒絕批準的情況有3種:①申請的藥品不認為具有申請的作用效果時;②由于其有害作用比其作用效果更為顯著，認為被申請的藥品無作為藥品的使用價值時;③被申請藥品的性狀或質(zhì)量在保健衛(wèi)生上明顯不適當時。再審查的判定標準拒絕批準的情況有3種:70結(jié)束再審查藥品的處置第一類:存在《藥事法》第14條第2項(拒絕批準事由)中任何一款的。第二類:如果改變生產(chǎn)批準事項的一些內(nèi)容，便不存在《藥事法》第14條第2項中任何一款的。第三類:不存在《藥事法》第14條第2項各款中任何一款的。結(jié)束再審查藥品的處置第一類:存在《藥事法》第14條第2項(71根據(jù)再審查結(jié)果的處置再審查結(jié)果為第一類的，吊銷生產(chǎn)許可證再審查結(jié)果為第二類時，責令修改批準事項，以適應再審查結(jié)果。截止1992年3月12日，日本共進行了16次再審查，完成了703個品種的再審查，其中有31個新藥需要對批準事項作部分改動。根據(jù)再審查結(jié)果的處置再審查結(jié)果為第一類的，吊銷生產(chǎn)許可證72日本的再評價制度再評價制度是再審查制度的擴大和延伸。日本于1971年開始第一次藥品再評價，以1967年9月以前批準上市的藥品為對象，歷時17年，共進行了29次，評價了18986個品種1988年，日本實施新的再評價制度，采取“定期再評價”和“臨時再評價”雙管齊下的辦法。日本的再評價制度再評價制度是再審查制度的擴大和延伸。73我國開展藥品再評價工作的思考加強我國藥品上市后再評價工作的法制化建設(shè)制定再審查、再評價標準制定和推行“藥品上市后再評價質(zhì)量管理規(guī)范”（(GoodPost-MarketingReevaluationPractice，GPMSP）我國開展藥品再評價工作的思考加強我國藥品上市后再評價工作的法74藥物流行病學研究方法藥物流行病學研究方法75藥物流行病學的基本理論和方法

藥物流行病學的基本理論和方法76上市后藥品再評價課件77藥物流行病學的

研究目的、任務和作用

藥物流行病學的研究目的是描述、解釋、驗證和控制一定時間、空間與人群中，某一種藥物的使用情況與效應分布。

藥物流行病學的

研究目的、任務和作用藥物流行病學的研究目的78（1）藥物流行病學的方法學研究，使能快速并準確地發(fā)現(xiàn)用藥人群中出現(xiàn)的不良反應，保證用藥人群安全；（2）在眾多藥品中為人群挑選和推薦經(jīng)過科學評價的藥品，保障合理用藥；（3）使藥品上市后監(jiān)測方法規(guī)范化與實用化，尤其是計算機應用與用藥人群數(shù)據(jù)庫的建立；（4）研制實用的藥物不良反應因果關(guān)系判斷程序圖或邏輯推理流程圖；（1）藥物流行病學的方法學研究，使能快速并準確地發(fā)現(xiàn)用藥人群79（5）研究處方者用藥的決策因素，改善其處方行為，提高處方質(zhì)量；（6）通過廣大用藥人群，對常見病、多發(fā)病的用藥（抗癌、抗感染、解熱止痛藥）進行重點研究，推動合理用藥；（7）對抗菌藥合理應用與控制病原耐藥性的研究與成果，以社會、人群為基礎(chǔ)進行系統(tǒng)、深入、有效的推動與實踐。（5）研究處方者用藥的決策因素，改善其處方行為，提高處方質(zhì)量80藥物流行病學的作用是通過研究藥物在人群中產(chǎn)生的效應為臨床醫(yī)療與藥事管理提供合理用藥的依據(jù)。在現(xiàn)代社會，醫(yī)藥工業(yè)都面向廣大人群，滿足一個地區(qū)、國家以至國際的需要。藥品的安全性、有效性與價格適宜性是合理用藥的主要內(nèi)涵，也是藥品能否長久地在市場順利流通的關(guān)鍵，只有藥物流行病學研究才能回答藥物對特定人群（某種疾病患者的群體）或普通人群（如普遍使用的疫苗）的效應與價值。這是藥物流行病學區(qū)別于其他專業(yè)的獨特作用。

藥物流行病學的作用是通過研究藥物在人群中產(chǎn)生的效應為臨床醫(yī)療81藥物流行病學涉及到大量數(shù)據(jù)信息的收集、存儲、加工、分析、統(tǒng)計等操作。不但研究結(jié)果直接產(chǎn)生自這些數(shù)據(jù)信息，而且結(jié)果的可靠性也取決于這些數(shù)據(jù)的質(zhì)量以及處理技術(shù)和方法的科學性。計算機在信息存儲容量、信息處理速度、信息管理能力、信息傳遞效率等各個方面都顯示了極大的優(yōu)越性，因而，藥物流行病學采用計算機是其研究方法和技術(shù)發(fā)展的必然趨勢

計算機在藥物流行病學中的應用

藥物流行病學涉及到大量數(shù)據(jù)信息的收集、存儲、加工、分析、統(tǒng)計82計算機在藥物流行病學中的應用

（1）保存原始資料。（2）加工整理數(shù)據(jù)。（3）精確統(tǒng)計分析。（4）提供智能化服務。

計算機在藥物流行病學中的應用（1）保存原始資料。83數(shù)據(jù)庫的應用

性能較好的藥物流行病學數(shù)據(jù)庫必須滿足下列條件:（1）有友好的用戶界面。（2）有靈活多樣的查詢途徑。（3）有功能齊全的統(tǒng)計處理手段。（4）有完善的安全和保密措施

數(shù)據(jù)庫的應用性能較好的藥物流行病學數(shù)據(jù)庫必須滿足下列條件:84藥物流行病學研究可利用的數(shù)據(jù)庫

根據(jù)藥物流行病學研究的設(shè)計目的，一般可分為多功能數(shù)據(jù)庫和專用數(shù)據(jù)庫兩類第一類數(shù)據(jù)庫最典型的當屬美國醫(yī)療補助計劃（Medicaid）的數(shù)據(jù)庫第二類主要有世界衛(wèi)生組織（WHO）的藥物不良反應數(shù)據(jù)庫、美國FDA的藥物和生物制品不良反應情報系統(tǒng)等。多功能數(shù)據(jù)庫和專用數(shù)據(jù)庫可以互為補充

藥物流行病學研究可利用的數(shù)據(jù)庫根據(jù)藥物流行病學研究的設(shè)計目85根據(jù)數(shù)據(jù)類型的不同，又可將數(shù)據(jù)庫分成事實數(shù)據(jù)型和文獻資料型兩大類。醫(yī)療保險機構(gòu)和醫(yī)療單位所建立的數(shù)據(jù)庫多為事實數(shù)據(jù)型，如上海華東醫(yī)院吉新顏設(shè)計的“藥物不良反應醫(yī)院集中監(jiān)測微機處理系統(tǒng)”文獻資料型數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)的特點是數(shù)據(jù)來源于醫(yī)藥期刊。上海醫(yī)科大學陳斌艷等研制的“國內(nèi)40年文獻源中西藥不良反應軟件包”

屬于這一類。另外，有些數(shù)據(jù)庫屬于結(jié)合型，如第三軍醫(yī)大學杜青云等研制的“臨床藥物不良反應監(jiān)測系統(tǒng)”

根據(jù)數(shù)據(jù)類型的不同，又可將數(shù)據(jù)庫分成事實數(shù)據(jù)型和文獻資料型兩86醫(yī)療記錄聯(lián)動系統(tǒng)

從理論上講，記錄聯(lián)動系統(tǒng)由數(shù)個特定群體的某方面特征信息集合（一般表現(xiàn)為數(shù)據(jù)庫的形式）和計算機系統(tǒng)組成，該系統(tǒng)能夠保存和處理數(shù)據(jù)、信息和知識，解答實際問題。有學者稱：“藥物流行病學的未來很大程度上依賴于自動化數(shù)據(jù)庫的不斷發(fā)展和充分利用”、“藥物流行病學的未來在于記錄聯(lián)動”。

醫(yī)療記錄聯(lián)動系統(tǒng)從理論上講，記錄聯(lián)動系統(tǒng)由數(shù)個特定群體的某87醫(yī)療記錄聯(lián)動的用途包括（1）嚴重藥物不良反應信號的初步分析；（2）前瞻性隊列研究；（3）病例對照研究；（4）藥物利用評價；（5）成本—效益分析和生命質(zhì)量評估。

醫(yī)療記錄聯(lián)動的用途包括88醫(yī)療記錄聯(lián)動系統(tǒng)可分為兩類一類是管理信息系統(tǒng)，用于經(jīng)常性地收集特定人群的醫(yī)療資料，支持管理決策。另一類是臨床信息系統(tǒng)，數(shù)據(jù)庫中包含了門診和住院病人的治療記錄，其設(shè)計的主要目的是為病人的臨床治療提供必要的信息。在美國200張床位以上的醫(yī)院有2/3以上安裝了這類臨床信息系統(tǒng)。現(xiàn)行的醫(yī)療記錄聯(lián)動系統(tǒng)主要有牛津的記錄聯(lián)動系統(tǒng)、Tayside的MEMO系統(tǒng)、Saskatchewan系統(tǒng)、PugetSound團體健康合作社

醫(yī)療記錄聯(lián)動系統(tǒng)可分為兩類89藥物利用研究

藥物利用研究（studiesofdrugutilization）是對全社會的藥物市場、供給、處方及其使用的研究，其研究的重點是藥物利用所引起的醫(yī)藥的、社會的和經(jīng)濟的后果以及各種藥物和非藥物的因素對藥物利用的影響。

藥物利用研究藥物利用研究（studiesofdrug90作用（1）可以提示藥物消費的基本情況，了解藥物臨床應用的實際消費，對促進形成適合我國國情的藥物消費結(jié)構(gòu)有重要價值。（2）可以提示藥物應用的模式，通過對給要方式、藥物劑量、使用頻率、使用成本、治療進展的研究，確定藥物治療的研究，確定藥物治療的安全性、有效性和經(jīng)濟性。作用（1）可以提示藥物消費的基本情況，了解藥物臨床應用的實際91作用（3）可以提示藥物消費分布與疾病譜的關(guān)系，預測藥品的需求量和需求結(jié)構(gòu)，為制定藥物生產(chǎn)、引進、銷售計劃提供依據(jù)。（4）可以反映國家人口素質(zhì)和健康狀況，從一側(cè)面反映國家的社會、經(jīng)濟、文化等方面的情況。（5）可以對某些藥物的濫用進行監(jiān)測，成為監(jiān)測濫用藥物的重要手段之一。作用（3）可以提示藥物消費分布與疾病譜的關(guān)系，預測藥品的需求92藥物利用研究的方法

（1）處方用藥劑量的衡量方法：（a）限定日劑量（DefinedDailyDose，DDD）是某一特定藥物為治療主要適應癥而設(shè)定的用于成人的平均日劑量。WHO根據(jù)臨床藥物應用情況，人為制定每日用藥劑量，并建議用DDD作為測量藥物利用的單位；藥物利用研究的方法（1）處方用藥劑量的衡量方法：93（b）處方日劑量（prescribeddailydose，PDD）是用于論證DDD合理性的另一種衡量單位，是從有代表性的處方樣本中得出的日平均處方劑量。PDD比DDD能更準確的反映人群藥物暴露的情況；（c）藥物利用指數(shù)（drugutilizationindex，DUI）分析方法，通過用總DDD數(shù)除以病人總用藥天數(shù)來測量醫(yī)生使用某藥的日處方量，對醫(yī)生用藥的合理性分析。DUI>1.0，說明醫(yī)生的日處方劑量大于DDD；DUI<1.0，說明醫(yī)生的日處方劑量低于DDD。

（b）處方日劑量（prescribeddailydose94（2）醫(yī)藥市場信息分析：（a）金額排序分析；（b）購藥數(shù)量分析；（c）處方頻數(shù)分析；（d）用藥頻度分析；（e）藥名詞頻分析；（f）產(chǎn)品投入四象限分析。（3）藥物情報分析，就是揭示藥物的分布、使用和發(fā)展趨勢，為藥物的生產(chǎn)、經(jīng)營、臨床應用、開發(fā)和藥政管理提供依據(jù)。

（2）醫(yī)藥市場信息分析：95藥物利用的影響因素

（1）藥物因素：包括藥劑學因素、給藥方法與藥物效應、不良反應。（2）非藥物因素：包括國家社會經(jīng)濟水平、人口素質(zhì)和健康狀況、社會醫(yī)療和管理制度、病人的依從性。對于口服藥物的依從性有以下計算指標：藥片計數(shù)（%）、服藥次數(shù)依從性（%）、服藥時間依從性（%）、劑量依從性（%）及治療時間覆蓋率（%），以上百分比越低，依從性越差，反之亦然

藥物利用的影響因素（1）藥物因素：包括藥劑學因素、給藥方法96藥物不良反應研究

各個國家和地區(qū)、有關(guān)協(xié)會、聯(lián)盟等制定了各自ADR的判斷標準，概括起來內(nèi)容上是基本一致的。藥物不良反應研究各個國家和地區(qū)、有關(guān)協(xié)會、聯(lián)盟等制定了各自97我國國家衛(wèi)生部ADR監(jiān)察中心制定的原則為：（1）開始用藥時間與可疑ADR出現(xiàn)有無合理的先后關(guān)系。（2）可疑ADR是否符合該藥品已知的ADR類型。（3）可疑ADR能否用并用藥物作用，病人的臨床狀況或其他療法的影響來解釋。（4）停藥或減量后，可疑ADR是否消失或減輕。（5）再次接同樣藥品后，同樣反應是否重新出現(xiàn)。我國國家衛(wèi)生部ADR監(jiān)察中心制定的原則為：98影響ADR發(fā)生的因素

（1）藥物因素：包括藥理作用、藥物雜質(zhì)、藥物生物利用度改變等。（2）機體因素：包括種族、性別、年齡、病理狀況、遺傳因素。（3）給藥方案：包括給藥途徑、給藥間隔、時辰、給藥劑量、連續(xù)用藥時間、體外配伍和給藥速度。（4）藥物相互作用：包括吸收過程、競爭血漿蛋白、代謝過程和排泄過程的相互作用。

影響ADR發(fā)生的因素（1）藥物因素：包括藥理作用、藥物雜質(zhì)99ADR判斷的常用方法：（1）診斷試驗方法（激發(fā)試驗），包括體內(nèi)和體外激發(fā)試驗。（2）問卷評分綜合判斷方法，文獻已報道了很多這類評分法（3）統(tǒng)計學分析方法：包括貝葉鑒別診斷法、泊松分布判斷法、利用死亡率統(tǒng)計調(diào)查不良反應發(fā)生的原因。

ADR判斷的常用方法：100自發(fā)報告系統(tǒng)的評價方法

自發(fā)呈報是指醫(yī)務人員在醫(yī)療實踐中，對某種藥物所引起的ADR通過醫(yī)藥學文獻雜志進行報道，或直接呈報給藥政機構(gòu)、制藥廠商等

自發(fā)報告系統(tǒng)的評價方法自發(fā)呈報是指醫(yī)務人員在醫(yī)療實踐中，對101烏普薩拉監(jiān)測中心利用Bayesian統(tǒng)計學理論每季度定期篩選計算“藥物—ADR”的配對比例及其可信區(qū)間，當該比例超過WHO不良反應數(shù)據(jù)庫的背景比例時，常提示藥物與ADR的因果關(guān)系，再用“掃雷”方法（data-miningapproach）對所有“藥物—ADR”配對進行自動分析。所有工作均由計算機自動完成，并作為中心的常規(guī)工作。一個有代表性的信息指標IC，（InformationComponent，IC）,IC=log2(后來的可能性/先前的可能性)

烏普薩拉監(jiān)測中心利用Bayesian統(tǒng)計學理論每季度定期篩選102藥物有利作用（BeneficialDrugEffect）研究

藥物上市前的臨床試驗，是在嚴格控制試驗條件下進行的，受試者的依從性均較好，且不包括老人、小孩與孕婦，無其他疾病，不使用其他藥物等。這些限制與上市后藥物在大范圍人群中臨床應用的實際情況有很大差異。受試藥物在更大人群中的有效率及與其他同類藥物比較的有效率、藥物在使用中的長期效應，新的藥物適應癥以及在臨床實踐中存在可影響藥物療效的許多因素，在上市前均缺少研究。因此上市后藥物有利作用的研究是十分必要的藥物有利作用（BeneficialDrugEffect）103藥物有利作用研究的范疇

（1）藥物的新適應癥研究。（2）藥物長期效應及相對療效的研究。（3）影響藥物有利作用因素的研究：（a）制劑方面；（b）治療方案對藥效的影響；（c）患者年齡及生理狀態(tài)對藥效的影響；（d）適應癥對藥效的影響；（e）并發(fā)疾病對藥效的影響；（f）并用藥物及食品對藥效的影響。

藥物有利作用研究的范疇（1）藥物的新適應癥研究。104藥物有利作用研究的方法學問題上市前藥物有效性研究主要采用隨機對照臨床試驗研究法但該法在上市后擴大臨床應用的研究中存在費用大，時間長等問題。尤其是在嚴重疾病治療時，如設(shè)立空自討照，認為是不道德的。因此上市后的藥物有效性研究的方法學選擇仍存在爭議。實際上，很多藥物有效性研究資料是從非實驗性研究中獲得的，而且藥物有效性研究存在一個特殊的問題，即適應癥混雜問題藥物有利作用研究的方法學問題上市前藥物有效性研究主要采用隨105藥物經(jīng)濟學（Pharmacoeconomics）研究

藥物經(jīng)濟學是以衛(wèi)生經(jīng)濟學為基礎(chǔ)而發(fā)展起來的一門新型邊緣學科。它是將經(jīng)濟學基本原理、方法和分析技術(shù)運用于臨床治療過程，并以藥物流行病學的人群觀念為指導，從全社會角度開展研究，以最大限度地合理利用現(xiàn)有醫(yī)藥衛(wèi)生資源為目的的綜合性應用科學。

藥物經(jīng)濟學（Pharmacoeconomics）研究藥物經(jīng)106藥物經(jīng)濟學的分析類型主要有：（1）費用—效果分析（cost-effectivenessanalysis，CEA）；（2）費用—效用分析（cost-utinityanalysis，CUA）；（3）費用—效益分析（cost-benefitanalysis，CBA）；（4）最低限度費用分析（cost-mininazitionanalysis，CMA）。

藥物經(jīng)濟學的分析類型主要有：107生命質(zhì)量（qualityoflife）評價

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展及傳統(tǒng)生物醫(yī)學模式向生理—心理—社會醫(yī)學模式的轉(zhuǎn)變，只有全面收集反映藥物對用藥人群生理、社會、情感功能及完美感受狀況的資料，才能獲得藥物對人群健康影響的完整信息，而生命質(zhì)量測定無疑為臨床獲得這些信息，從而科學、全面地評價藥物治療效果提供了一種方便和可信賴的方法。

生命質(zhì)量（qualityoflife）評價隨著社會經(jīng)濟108ADRreportscollectedinChinafrom1988to2006ADRreportscollectedinChina109

ManufacturersSalesorDistributorsHospitalsorHealthcareworkersNeworseriousin15daysDeathtimely≤15daysOthersineachquarterRegionCentersCDR&NationalCenterNew/serious

3daysOthereachquarterRegionalSFDAorHealthDepartmentSFDA/MOHInternetWHOCenterInternetInternetADRReportingNetworkSystemsManufacturersSalesorHospit110藥物再注冊與再評價藥品再評價作為一個制度化的專有名詞，最早出現(xiàn)在1985年的《中華人民共和國藥品管理法》（以下稱《藥品管理法》）當中。衛(wèi)生部根據(jù)《藥品管理法》成立了衛(wèi)生部藥品審評委員會和藥品審評辦公室，明確賦予其藥品再評價與藥品淘汰職能；1994年，藥品審評辦公室更名為藥品審評中心，繼續(xù)承擔藥品再評價與藥品淘汰職能。衛(wèi)生部曾系統(tǒng)開展3次再評價工作，淘汰了360個品種，對部分地方標準和中成藥進行整頓，取得了不菲的成績。藥物再注冊與再評價藥品再評價作為一個制度化的專有名詞，最早出1111998年國務院機構(gòu)調(diào)整，新成立的國家藥品監(jiān)督管理局為規(guī)范藥品上市后的安全監(jiān)管，設(shè)立了藥品安全監(jiān)管司，藥品再評價和淘汰藥品的審核為其職能工作之一。1999年藥品評價中心成立，承擔起開展藥品再評價和淘汰藥品的技術(shù)及業(yè)務組織工作，建立相關(guān)的技術(shù)評價標準和指南，開展方法學研究，組織有關(guān)的培訓和交流工作等工作。自此，藥品再評價與藥品淘汰的技術(shù)評價職能從藥品審評中心轉(zhuǎn)移至藥品評價中心。2001年版《藥品管理法》再次將新藥審評與藥品再評價一起寫入同一條款，仍由藥品審評中心和藥品評價中心分管這兩項技術(shù)評價任務。1998年國務院機構(gòu)調(diào)整，新成立的國家藥品監(jiān)督管理局為規(guī)范藥112《藥品管理法》中與再評價相關(guān)條款第二十九條研制新藥，必須按照國務院藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定如實報送研制方法、質(zhì)量指標、藥理及毒理試驗結(jié)果等有關(guān)資料和樣品，經(jīng)國務院藥品監(jiān)督管理部門批準后，方可進行臨床試驗。藥物臨床試驗機構(gòu)資格的認定辦法，由國務院藥品監(jiān)督管理部門、國務院衛(wèi)生行政部門共同制定。完成臨床試驗并通過審批的新藥，由國務院藥品監(jiān)督管理部門批準，發(fā)給新藥證書。《藥品管理法》中與再評價相關(guān)條款第二十九條研制新藥，必113第三十三條國務院藥品監(jiān)督管理部門組織藥學、醫(yī)學和其他技術(shù)人員，對新藥進行審評，對已經(jīng)批準生產(chǎn)的藥品進行再評價。第四十二條國務院藥品監(jiān)督管理部門對已經(jīng)批準生產(chǎn)或者進口的藥品，應當組織調(diào)查；對療效不確、不良反應大或者其他原因危害人體健康的藥品，應當撤銷批準文號或者進口藥品注冊證書。已被撤銷批準文號或者進口藥品注冊證書的藥品，不得生產(chǎn)或者進口、銷售和使用；已經(jīng)生產(chǎn)或者進口的，由當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門監(jiān)督銷毀或者處理。第三十三條國務院藥品監(jiān)督管理部門組織藥學、醫(yī)學和其他技術(shù)114第六十四條藥品監(jiān)督管理部門有權(quán)按照法律、行政法規(guī)的規(guī)定對報經(jīng)其審批的藥品研制和藥品的生產(chǎn)、經(jīng)營以及醫(yī)療機構(gòu)使用藥品的事項進行監(jiān)督檢查，有關(guān)單位和個人不得拒絕和隱瞞。藥品監(jiān)督管理部門進行監(jiān)督檢查時，必須出示證明文件，對監(jiān)督檢查中知悉的被檢查人的技術(shù)秘密和業(yè)務秘密應當保密。第六十四條藥品監(jiān)督管理部門有權(quán)按照法律、行政法規(guī)的規(guī)定對115第七十九條藥品的生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)、藥物非臨床安全性評價研究機構(gòu)、藥物臨床試驗機構(gòu)未按照規(guī)定實施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》、藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的，給予警告，責令限期改正；逾期不改正的，責令停產(chǎn)、停業(yè)整頓，并處五千元以上二萬元以下的罰款；情節(jié)嚴重的，吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品經(jīng)營許可證》和藥物臨床試驗機構(gòu)的資格。第七十九條藥品的生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)、藥物非臨床安全性評價116藥品再注冊與再評價《藥品注冊管理辦法》第3條中規(guī)定：“藥品注冊是指國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。”藥品再注冊與再評價《藥品注冊管理辦法》第3條中規(guī)定：“藥品117第121條規(guī)定：“在藥品批準文號、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》有效期內(nèi)，申請人應當對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量控制情況，如監(jiān)測期內(nèi)的相關(guān)研究結(jié)果、不良反應的監(jiān)測、生產(chǎn)控制和產(chǎn)品質(zhì)量的均一性等進行系統(tǒng)評價。”第121條規(guī)定：“在藥品批準文號、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)118第三十一條IV期臨床試驗：新藥上市后應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系以及改進給藥劑量等。第三十一條IV期臨床試驗：新藥上市后應用研究階段。其目119第九章藥品再注冊第一百二十條國家食品藥品監(jiān)督管理局核發(fā)的藥品批準文號、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》的有效期為5年。有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)或者進口的，申請人應當在有效期屆滿前6個月申請再注冊。第九章藥品再注冊第一百二十條國家食品藥品監(jiān)督管理局核120第一百二十一條在藥品批準文號、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》有效期內(nèi)，申請人應當對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量控制情況，如監(jiān)測期內(nèi)的相關(guān)研究結(jié)果、不良反應的監(jiān)測、生產(chǎn)控制和產(chǎn)品質(zhì)量的均一性等進行系統(tǒng)評價。第一百二十二條藥品再注冊申請由藥品批準文號的持有者向省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出，按照規(guī)定填寫《藥品再注冊申請表》，并提供有關(guān)申報資料。進口藥品的再注冊申請由申請人向國家食品藥品監(jiān)督管理局提出。第一百二十一條在藥品批準文號、《進口藥品注冊證》或者《121第一百二十三條省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門對申報資料進行審查，符合要求的，出具藥品再注冊申請受理通知書;不符合要求的，出具藥品再注冊申請不予受理通知書，并說明理由。第一百二十四條省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當自受理申請之日起6個月內(nèi)對藥品再注冊申請進行審查，符合規(guī)定的，予以再注冊;不符合規(guī)定的，報國家食品藥品監(jiān)督管理局。第一百二十三條省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門對申報資122第一百二十五條進口藥品的再注冊申請由國家食品藥品監(jiān)督管理局受理，并在6個月內(nèi)完成審查，符合規(guī)定的，予以再注冊;不符合規(guī)定的，發(fā)出不予再注冊的通知，并說明理由。第一百二十五條進口藥品的再注冊申請由國家食品藥品監(jiān)督管123第一百二十六條有下列情形之一的藥品不予再注冊:(一)有效期屆滿前未提出再注冊申請的;(二)未達到國家食品藥品監(jiān)督管理局批準上市時提出的有關(guān)要求的;(三)未按照要求完成W期臨床試驗的;(四)未按照規(guī)定進行藥品不良反應監(jiān)測的;(五)經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局再評價屬于療效不確、不良反應大或者其他原因危害人體健康的;第一百二十六條有下列情形之一的藥品不予再注冊:(一)有124(六)按照《藥品管理法》的規(guī)定應當撤銷藥品批準證明文件的;(七)不具備《藥品管理法》規(guī)定的生產(chǎn)條件的;(八)未按規(guī)定履行監(jiān)測期責任的;(九)其他不符合有關(guān)規(guī)定的情形。(