第九章藥物對內分泌系統的毒性作用第一節概述1、內分泌系統(endocrine

system)

內分泌系統是由內分泌腺和分散存在某些組織器官中的內分泌細胞組成的一個信息傳遞系統，它與神經系統密切聯系，相互配合，共同調節機體的各種功能活動，維持內環境相對穩定。一、基本概念2、激素(hormone)

由內分泌腺或散在的內分泌細胞所分泌的高效能的生物活性物質，經組織液或血液傳遞而發揮其調節作用，此種化學物質稱為激素。人體中主要的內分泌腺：垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰腺、性腺、胸腺、松果體。內分泌細胞較多的組織：消化道粘膜、心、腎、肺、皮膚、胎盤以及下丘腦兼有內分泌功能的神經細胞等。二、內分泌系統的功能與特點腺體表面被覆一層被膜。腺體由結締組織分隔為若干腺小葉，腺細胞在小葉內排列為索、團、濾泡或腺泡。富含血管，小葉內形成毛細血管或血竇。無排泄導管，激素直接進入毛細血管或血竇內，加入血液循環。1、組織學特點分泌激素，對機體的功能進行體液調節；調節機體的物質代謝，維持內環境的相對平衡；調解機體的發育生長和生殖功能。2、內分泌系統的功能有特定的靶器官和細胞，并有相應的受體。與受體結合發揮生理調節作用；激素分泌過多或過少引起為功能亢進或低下。3、內分泌系統的特點1、含氮激素三、激素的作用肽類和蛋白質激素胺類激素2、類固醇(甾體)激素（一）激素的分類主要來源激素下丘腦促甲狀腺激素釋放激素(TRH)；促性腺激素釋放激素(GnRH)；生長素釋放抑制激素（生長抑素）(GHRIH)；生長素釋放激素(GHRH)；促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)；促黑（素細胞）激素釋放因子(MRF)；促黑（素細胞）激素釋放抑制因子(MIF)；催乳素釋放因子(PRF)；催乳素釋放抑制因子(PIF；血管升壓素（抗利尿激素）VP(ADH)；催產素(OXT)（二）主要激素及其來源主要來源激素垂體促腎上腺皮質激素(ACTH)；促甲狀腺激素(TSH)；促卵泡激素(FSH)；黃體生成素(LH)；促黑（素細胞）激素(β-MSH)；催乳素(PRL)；生長素(GH)。甲狀腺甲狀腺素（四碘甲腺原氨酸）(T4)；三碘甲腺原氨酸(T3)；甲狀腺C細胞降鈣素(CT)；甲狀旁腺甲狀旁腺激素(PTH)；主要來源激素胰腺胰島素腎上腺皮質糖皮質激素（如皮質醇）；鹽皮質激素（如醛固酮）腎上腺髓質腎上腺素(E)；去甲腎上腺素(NE)甲狀旁腺甲狀旁腺激素(PTH)；睪丸間質細胞睪酮(T)睪丸支持細胞抑制素卵巢、胎盤雌二醇(E2);雌三醇(E3)；孕酮(P)；人絨毛膜促性腺激素(hCG)主要來源激素消化道、腦促胃液素(胃泌素);縮膽囊素（CCK）;促胰液素(胰泌素)心房心房鈉尿肽(ANP)松果體褪黑素(MT)胸腺胸腺激素各種組織前列腺素(PG)腎1,25-二羥維生素D3(1,25-(OH)2-VD3)（三）激素作用的一般特性1、信息傳遞作用:僅起信使作用；2、作用相對特異性:對所作用的器官、組織、細胞具有一定的選擇性(故稱靶……)并與其受體特異性結合；3、高效能生物放大作用:g

CRH→1g

ACTH→40g

cortisolTelecrine

Paracrine

AutocrineNeurocrine（四）激素的傳遞方式1、相互協調：不同激素發揮同樣生理效應生長素→血糖↑腎上腺素→血糖↑胰高血糖素→血糖↑2、相互拮抗：不同激素發揮相反生理效應胰島素→血糖↓胰高血糖素→血糖↑(五)激素間相互作用方式3、允許作用（permissiveaction）：激素對某個反應并無直接影響，但它的存在可使別的激素效應得以實現或明顯增強。如糖皮質激素本身對平滑肌無收縮作用,但可增強NE對平滑肌的收縮效應。四、激素分泌的調節1、下丘腦-腺垂體-靶腺軸的調節2、反饋調節：①長反饋long-loopfeedback;②短反饋short-loopfeedback;③超短反饋ultra-short-loopfeedback3、神經調節超短反饋第二節藥物對甲狀腺的毒性作用一、甲狀腺的生理學基礎（一）甲狀腺的組織結構分左右兩葉外包結締組織被膜實質含大量甲狀腺濾泡細胞和濾泡旁細胞甲狀腺模式圖毛細血管濾泡上皮細胞濾泡旁細胞膠質濾泡上皮細胞膠質濾泡旁細胞（二）甲狀腺素的形成過程濾泡腔甲狀腺球蛋白促甲狀腺激素重吸收溶酶體水解酶T4碘離子過氧化物酶活化碘氨基酸碘化粗面內質網蛋白前體高爾基體分泌顆粒碘化甲狀腺球蛋白膠質小泡T3神經系統興奮性代謝和生長發育Fc：濾泡上皮細胞Pc：濾泡旁細胞1、促進機體的新陳代謝2、提高神經興奮性3、促進生長發育呆小癥及甲亢（三）甲狀腺素的功用（四）甲狀腺功能的調節下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸甲狀腺的自身調節自主神經對活動的影響1、下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸血液中T3、T4

↑

，①TSH↓，TRH↓；②對TRH的反應性↓血液中T3、T4

↓，①TSH合↑，TRH↑；②對TRH的反應性↑，甲狀腺腫大1、鹽皮質激素：促進腎小管對鈉的重吸收和排鉀的作用——保鈉排鉀。促腎上腺皮質激素(ACTH)；克汀病或呆小癥（cretinism）二、藥物對性腺的毒性作用4、腎上腺素、去甲腎上腺素：通過腎上腺素能受體而廣泛作用于心血管、平滑肌，影響血壓和神經內分泌系統功能。1、促進機體的新陳代謝血清促腎上腺激素(ACTH)1、直接破壞胰島β細胞D細胞分泌生長抑素GHRIH。β細胞：占胰島細胞75%；催乳素釋放抑制因子(PIF；長期的甲狀腺彌漫性腫大，使濾泡上皮由普遍性增生轉變為局灶性增生及退行性變，腺體內出現不同發展階段的結節。1、促甲狀腺激素釋放激素興奮試驗1、鹽皮質激素：促進腎小管對鈉的重吸收和排鉀的作用——保鈉排鉀。停止用藥時，逐漸減量。甲狀旁腺激素(PTH)；2、甲狀腺的自身調節機體為適應碘供應的變化，自身調節對碘的攝取、合成及釋放甲狀腺素的能力。血碘過量→甲狀腺碘攝取↓→T3、T4↓血碘不足→甲狀腺碘攝取↑→T3、T4↑Wolff-Chaikoff效應：過量碘可產生抗甲狀腺效應3、自主神經對活動的影響交感神經興奮，T3、T4↑；膽堿能神經興奮，T3、T4↓。持續缺碘沒有碘化的甲狀腺球蛋白①碘攝取不足；②特殊期碘需求量增加；③藥物毒性作用。甲狀腺素合成減少，血中T3、T4降低TSH分泌↑反饋刺激垂體濾泡上皮細胞增生攝碘功能增強濾泡上皮不斷增生濾泡腔內充滿膠質甲狀腺腫大長期的甲狀腺彌漫性腫大，使濾泡上皮由普遍性增生轉變為局灶性增生及退行性變，腺體內出現不同發展階段的結節。結節性甲狀腺腫克汀病或呆小癥（cretinism）由于地方性缺碘，在胎兒和嬰兒期從母體獲得或合成甲狀腺素不足或缺乏，導致生長發育障礙，表現為大腦發育不全、智力低下、表情癡呆，骨形成及成熟障礙，四肢短小，形成侏儒。二、藥物對甲狀腺的毒性作用第三節藥物對腎上腺的毒性作用束狀帶球狀帶網狀帶催乳素釋放抑制因子(PIF；2、腎上腺髓質激素的調節①尿17-羥皮質類固醇，17-酮皮質類固醇氨基酸↑、血糖↑協同→胰島素↑↑第四節藥物對垂體的毒性作用間質細胞增生：甲硝唑、他莫昔芬、酮康唑由于地方性缺碘，在胎兒和嬰兒期從母體獲得或合成甲狀腺素不足或缺乏，導致生長發育障礙，表現為大腦發育不全、智力低下、表情癡呆，骨形成及成熟障礙，四肢短小，形成侏儒。腺體表面被覆一層被膜。交感神經興奮，末梢釋放Ach，作用于髓質嗜鉻細胞上的N受體，引起E與NE的釋放。一、甲狀腺的生理學基礎β細胞：占胰島細胞75%；⑴交感-腎上腺髓質系統胰島素分泌↓→蛋白質合成↓→消瘦促黑（素細胞）激素釋放抑制因子(MIF)；當NE、E從細胞內釋入血液后，胞漿內含量減少，負反饋抑制解除，兒茶酚胺的合成隨即增加。1、腎上腺皮質鹽皮質激素（醛固酮）糖皮質激素（皮質醇）性激素（雌二醇，脫氫異雄酮）2、腎上腺髓質腎上腺素去甲腎上腺素一、腎上腺分泌的激素1、鹽皮質激素：促進腎小管對鈉的重吸收和排鉀的作用——保鈉排鉀。（功能↑→水腫，高血壓）2、糖皮質激素：血糖↑（促進糖異生，抗胰島素作用），蛋白質分解↑，合成↓，脂肪的重新分布。（功能↑→肌肉消瘦、骨質疏松、皮膚變薄，脂肪向心性分布——柯興氏綜合癥）二、腎上腺激素的作用3、性激素：雌性體內的雄激素——男性化。4、腎上腺素、去甲腎上腺素：通過腎上腺素能受體而廣泛作用于心血管、平滑肌，影響血壓和神經內分泌系統功能。應激狀態時，分泌較多。表現為中樞神經系統興奮度增加。使機體警覺性提高，反應靈敏，呼吸加快，心率加速，血壓升高，血流重新分配(收縮內臟中的血管來增加肌肉中的血量）。柯興氏綜合癥⑴下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質功能活動軸⑵糖皮質激素對ACTH和CRH的反饋作用

腎上腺皮質腺垂體下丘腦ACTHCRH長反饋超短反饋短反饋Cortisol三、腎上腺激素分泌的調節1、腎上腺糖皮質激素的調節長期大劑量使用糖皮質激素治療疾病時，可引起病人的腎上腺皮質萎縮；若突然停藥，將造成急性腎上腺皮質功能不全。治療過程中，定期加用ACTH；停止用藥時，逐漸減量。2、腎上腺髓質激素的調節⑴交感-腎上腺髓質系統交感神經興奮，末梢釋放Ach，作用于髓質嗜鉻細胞上的N受體，引起E與NE的釋放。交感神經持續興奮，酪氨酸羥化酶、多巴胺β-羥化酶以及PNMT的活性均增強，從而促進兒茶酚胺（NE、E）的合成。⑵ACTH與糖皮質激素促進作用⑶自身負反饋調節NE、DA在髓質細胞內↑，抑制酪氨酸羥化酶；E↑，抑制PNMT。當NE、E從細胞內釋入血液后，胞漿內含量減少，負反饋抑制解除，兒茶酚胺的合成隨即增加。四、藥物對腎上腺的毒性作用1、促激素源性萎縮大量長期使用糖皮質激素2、損傷性萎縮雙氯乙烷，二苯氯甲烷衍生物3、刺激腺體增生生長激素；多巴胺抑制劑；尼古丁、利血平；維生素D第四節藥物對垂體的毒性作用

被喻為“明二代”的孫明明剛剛嶄露頭角、被外界普遍關注的時候，他卻被查出患有腦垂體瘤，生命尚危在旦夕，更別提籃球前途了。巨人癥侏儒癥9歲16歲23歲52歲肢端肥大癥特殊面容:下頜增大,眉弓及顴骨突出,唇厚,鼻大,舌大,臉皮變粗厚;手足肢端肥大。藥物對垂體的毒性作用1、多巴胺受體的阻斷氯丙嗪、舒必利2、垂體增生降鈣素第五節藥物對胰腺的毒性作用一、胰腺的形態結構A細胞β細胞D細胞A細胞：占胰島細胞20%；β細胞：占胰島細胞75%；D細胞：占胰島細胞5%；胰腺的生理學作用外分泌：胰液。由腺泡細胞和導管細胞產生，主要成分為碳酸氫鹽和消化酶內分泌：A細胞分泌胰高血糖素glucagon；β細胞:分泌胰島素insulin；D細胞分泌生長抑素GHRIH。⑴對糖代謝的調節：降血糖作用①促進全身組織細胞攝取，利用葡萄糖②促進葡萄糖合成肝糖原、肌糖原③促進葡萄糖轉變為脂肪酸，貯存于脂肪④抑制糖異生胰島素分泌↓→血糖。腎糖閾，→糖尿病胰島素分泌↑→血糖↓↓，驚厥、昏迷。（二）胰腺內分泌激素的作用1、胰島素⑵對脂肪代謝：促進合成，減少分解①促進脂肪酸的肝臟合成及脂肪細胞貯存；②促進葡萄糖進入脂肪細胞合成甘油三酯；③抑制脂肪酶活性，減少脂肪分解。胰島素分泌↓→脂肪分解↑→在肝內氧化生成酮體↑,糖氧化過程障礙→不能很好處理酮體→酮血癥、酸中毒。⑶對蛋白質代謝：增加合成，促進生長①促進氨基酸通過膜的轉運進入細胞；②可使細胞核的復制和轉錄過程加快，增加DNA和RNA的生成；③作用于核糖體，加速翻譯過程，促進蛋白質合成；④胰島素還可抑制蛋白質分解和肝糖異生。胰島素分泌↓→蛋白質合成↓→消瘦2、胰高血糖素促進糖原分解促進糖異生促進脂肪分解血糖↑酮體生成↑（三）胰腺內分泌激素的調節⑴血糖水平：血糖↑→胰島素↑→血糖↓血糖持續升高5min，胰島素分泌↑10倍；(Gs-B細胞膜受體→細胞內cAMP,Ca2+↑，胰島素分泌↑)血糖持續升高15min，胰島素二次分泌↑,在2-3小時達高峰；(生成了信息物質,激活了胰島素合成酶系)血糖持續升高1W，胰島素分泌進一步↑；(高血糖刺激使B細胞增殖)1、胰島素⑵氨基酸和脂肪酸氨基酸(精、賴氨酸)↑→胰島素↑氨基酸↑、血糖↑協同→胰島素↑↑脂肪酸、酮體↑↑→胰島素↑口服氨基酸后胰島素水平改變可測B細胞功能⑶其它激素作用①促進胰島素分泌:抑胃肽，胰高血糖樣多肽，生長素，皮質醇，甲狀腺激素，胰高血糖素等。②抑制胰島素分泌:生長抑素(D細胞分泌)⑷神經調節迷走神經興奮→胰島素分泌↑交感神經興奮→胰島素分泌↓2、胰高血糖素①血糖↑→胰高血糖素↓②胰島素↑→胰高血糖素↑(正反饋——防止低血糖)（四）藥物對胰腺的毒性作用1、直接破壞胰島β細胞（大劑量）2、激活自身免疫過程而損害β細胞（少量多次）常見藥物：鏈尿佐菌素，四氧嘧啶第六節藥物對性腺的毒性作用一、性腺激素的調控下丘腦的促性腺激素釋放激素(Gn-RH)可刺激腦垂體分泌促卵泡激素(FSH)及黃體生成素(LH)。LH、FSH可刺激睪酮或雌二醇、孕激素的生成和釋放。后者對Gn-RH具有反饋性抑制作用。二、藥物對性腺的毒性作用1、