實驗流行病學ExperimentalEpidemiology第六章實驗流行病學ExperimentalEpidemiolog實踐是檢驗真理的唯一標準實驗是驗證假設的最好方法引言實踐是檢驗真理的唯一標準引言選取研究對象4家三甲醫院病理組織學確診的新發肺癌患者；對照樣本來自同一時期相應社區健康體檢者。流行病學調查采用統一制定的調查表，調查員經統一培訓后對調查對象進行流行病學調查；調查內容經仔細核對后，建立并錄入信息庫。SNP分析采外周血抗凝處理，經典酚-氯仿法提取DNATaqmanreal-timePCR基因型鑒定SPSS16.0軟件，雙側檢驗，P<0.05作為標準Logistic回歸模型-各因素的比值比(OR)及95%CIKaplan-Meier和Log-rank檢驗患者一般特征、臨床特征和SNP對預后的影響Cox回歸模型計算死亡風險比（HR）及95%CI。統計學分析隨訪引言選取研究對象4家三甲醫院病理組織學確診的新發肺癌患者；對照樣ABCDRT-PCR檢測TGFB1C509T位點基因型結果示例結果第一部分ABCDRT-PCR檢測TGFB1C509T位點基因型結實驗流行病學（experimentalepid-emiology）亦稱流行病學實驗（epidemiologicalexperiment），是通過比較給予干預措施后的試驗組人群與對照組人群的結局，判斷干預措施效果的一種前瞻性研究方法，所以又稱干預研究。實驗流行病學常用的研究方法包括臨床試驗、現場試驗和社區試驗。引言實驗流行病學（experimentalepid-引言第一節概述

第二節臨床試驗

第三節現場試驗和社區試驗

第四節優缺點和注意的問題目錄第一節概述目錄第一節概述定義實驗流行病學是指研究者根據研究目的，按照預先確定的研究方案將研究對象隨機分配到試驗組和對照組，對試驗組人為地施加或減少某種因素，然后追蹤觀察該因素的作用結果，比較和分析兩組或多組人群的結局，從而判斷處理因素的效果。

第一節概述定義

觀察：對自然現象或過程的“袖手旁觀”。實驗：對研究對象有所“介入”或“安排”；在一定的條件下，研究者有意改變一個或多個因素，并前瞻性地觀察其效應的研究。

第一節概述—概念觀察：

第一節概述—概念

一簡史1919年實驗流行病學方法英國Topley

動物群感染模型英國的Wilson和Greenwood

德國的Neufeld

美國的Webster

第一節概述—簡史一簡史第一節概述—簡史開創了流行病學臨床試驗的先河VitC缺乏–壞血病(1747)18世紀經典的人群流行病學實驗研究開創了流行病學臨床試驗的先河VitC缺乏–壞血病(17EdwardSalk脊髓灰質炎疫苗現場試驗(1955)－美國+加拿大疫苗組200,745人，安慰劑組201,229人保護率：60-90%ThomasFrancis,Jr1955年

Francis進行的疫苗現場試驗是迄今規模最大的人群實驗EdwardSalk脊髓灰質炎疫苗現場試驗(1955)－美第一節概述—簡史

1979年前后中國醫學科學院衛生研究所在東北某地區開展向人群投硒制劑以預防克山病的現場實驗蘇德隆等在啟東進行的水源與肝癌發生關系的類實驗（quasi-experiment）第一節概述—簡史1979年前后Topley的動物實驗

原理：某些因素保持不變，變動其他因素，觀察所發生的情況。他們用純種小鼠做實驗動物，并用小鼠自然易患的三種疾病作研究，即巴斯德氏菌病，一種細菌性呼吸道疾病，鼠傷寒，一種細菌性腸道病和鼠痘，一種病毒病。他們可經直接接觸在鼠間傳播。第一節概述—簡史Topley的動物實驗第一節概述—簡史1.觀察分散對一個感染鼠群的影響

將感染的鼠群分散為數量不等的小組對該鼠群發病的影響,鼠群分散后不加進新鼠。實驗的方法和結果如下：

第一節概述—簡史1.觀察分散對一個感染鼠群的影響將感染的鼠群分散為

開始流行時：將100只的鼠群分為4組，對流行的影響不大;

將鼠群分為10小組，后者的死亡率要比前者對照小鼠的死亡率低得多流行已傳開：將鼠群分組，即使所分的鼠群較多，對流行的影響也不大感染持續傳播時：將每鼠置于單個鼠籠中，這些鼠的平均死亡率要比留在鼠群中其他同齡鼠的死亡率低。

第一節概述—簡史第一節概述—簡史

上述實驗得出

動物群分散為數量相當小的組，可影響流行過程；分散為數量較大的組，對流行過程影響不大；分散時所處的流行階段也有一定的作用。第一節概述—簡史第一節概述—簡史2.觀察“組隊組”的感染

一組已感染的小鼠與另一組正常小鼠接觸一段時間把正常組小鼠移開并與另一組正常鼠接觸感染從前一組傳到另一組，接觸過程就會持續下去第一節概述—簡史實驗的結果鼠傷寒或巴斯德氏菌病未能持續傳播三組以上。2.觀察“組隊組”的感染第一節概述—簡史實驗

當時未用鼠痘病毒唑這個實驗，他們認為各組鼠的數量大一些，或組間接觸的時間長一些也許能夠觀察到感染可持續傳播超過三個組。實驗說明有效接觸感染因素在感染傳播中所起的作用第一節概述—簡史當時未用鼠痘病毒唑這個實驗，他們認為各組鼠的數量大一Goldberger關于糙皮病的研究Goldberger的人群實驗主要分為兩個方面：用限制性膳食（低蛋白質）引起人體糙皮病用改良膳食（增加動物蛋白質）治愈和預防人體糙皮病

防治實驗

誘發試驗第一節概述—簡史Goldberger關于糙皮病的研究Goldberger的Goldberger的結論：

糙皮病可以通過適當的膳食來預防，而無需其他因素（如衛生狀況）干預。根據富裕人家膳食特征（富人很少患糙皮病）以及流行病學觀察結果，提示食物因素為新鮮動物蛋白。該實驗研究中可能是鮮肉和牛奶起了保護作用，即它們提供了糙皮病預防因子。第一節概述—簡史Goldberger的結論：第一節概述—簡史基本特點屬于前瞻性研究

有嚴格的試驗設計

有人為施加的干預措施或研究因素基本特點主要類型根據研究目的和研究對象分為臨床試驗、現場試驗和社區試驗三種類型

臨床試驗（clinicaltrial）以病人為研究對象，用于評價藥物或治療方案的效果，也還可用于觀察藥物的不良反應。

主要類型現場試驗（fieldtrial）在某一特定的環境下，以自然人群為研究對象，常用于評價疾病預防措施的效果。

社區試驗（communitytrial）以社區人群整體為干預單位，常用于評價不易落實到個體的干預措施的效果。《流行病學》課件：06章實驗流行病學(新)主要用途驗證假設通過干預試驗減少危險因素的暴露水平，驗證危險因素或疾病流行因素的致病作用，或用于鑒定暴露因素，如粉塵、化學物質、放射線等的有害作用。主要用途評價疾病防治效果用于評價預防性措施，如疫苗接種預防傳染病，飲食調節、適當運動等綜合措施預防心血管疾病的效果；也可用于評價治療措施的效果。此外，在外傷或慢性病康復過程中可以評價某種康復措施或綜合康復措施的效果。

《流行病學》課件：06章實驗流行病學(新)第二節臨床試驗臨床試驗的概念和目的

概念：臨床試驗是以病人為研究對象，按照隨機的原則分組，評價臨床各種治療措施有效性的方法。第二節臨床試驗臨床試驗的概念和目的研究對象（未患病者）實驗組結局-結局-結局+對照組

結局+研究對象實驗組結局-結局-結局+對照組結局+目的：對新藥進行研究；對目前臨床上應用的藥物或治療方案進行評價，從中找出一種最有效的藥物或治療方案。目的：臨床試驗的分期I期臨床試驗

I期臨床試驗是在一個小組（10～30例）病人身上進行臨床藥理學和人體安全性評價，觀察人體對藥物的耐受程度和藥物代謝動力學，確定安全劑量范圍，觀察藥物的副作用等，為制定給藥方案提供依據。臨床試驗的分期II期臨床試驗應用100～300例病人作研究對象，以隨機對照盲法試驗設計評價藥物的有效性、適應證和不良反應，推薦臨床用藥劑量。II期臨床試驗應用100～300例病人作研究對象，以隨機III期臨床試驗多中心（>3）的隨機對照試驗，研究對象1000～3000人，進一步確定有效性，適應證，藥物間的相互作用，監測副作用，同標準療法比較。III期臨床試驗多中心（>3）的隨機對照試驗，研究對象1IV期臨床試驗新藥被批準上市后開展的進一步研究，監測、觀察不同人群用藥效果、藥物的新的適應證、藥物間的相互配伍及療效，并觀察藥物的遠期或罕見的不良反應。IV期臨床試驗新藥被批準上市后開展的進一步研究，監測、觀臨床試驗的特點具有實驗性研究的特性對照的原則

隨機化的原則盲法原則重復原則

臨床試驗的特點研究對象具有特殊性

要考慮醫學倫理學問題

要科學評價臨床療效研究對象具有特殊性臨床試驗的設計和實施隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）是將研究人群隨機分為試驗組與對照組，將研究者所控制的措施施加給試驗人群后，隨訪觀察并比較兩組人群的結局，以判斷干預措施的效果。

臨床試驗的設計和實施隨機對照試驗有以下幾個特點：研究對象分組時必須采取隨機原則必須設立對照，并做可比性檢驗試驗的方向是前瞻性的最好使用盲法觀察結果隨機對照試驗有以下幾個特點：試驗步驟制訂試驗計劃：明確試驗的目的明確試驗對象的具體要求和來源明確規定研究因素確定觀察指標確定隨訪觀察時間及如何進行資料的收集資料的整理和分析試驗步驟明確實驗研究目的

首先要明確實驗目的，這項實驗解決什么問題：

單純驗證病因？考核評價預防措施的效果？

預防性實驗？

治療性實驗？控制個體發病？控制疾病流行？原則：一次實驗最好解決一個問題明確實驗研究目的單純驗證病因？原則：一次實驗最好解決一個問Example抗氧化劑預防先兆子癇的國際性試驗(INTAPP)研究目的：評價補充抗氧化劑對預防妊高征及其不利狀況的潛在效益。

Example抗氧化劑預防先兆子癇的國際性試驗研究目的確定研究人群必須使用統一的入選和排除標準，以確保試驗組和對照組的可比性。入選的研究對象應能從試驗中受益。盡可能選擇已確診的或癥狀和體征明顯的病人做研究對象。盡可能不用孕婦作為研究對象。盡量選擇依從者作研究對象。

確定研究人群

根據研究目的選擇研究人群，包括實驗組和對照組

入選標準和排除標準必須明確選擇研究對象減少結果偏倚(保證內部真實性)影響結果外推(影響外部真實性)排除(exclusions)根據研究目的選擇研究人群，包括實驗組和對照組選擇研究對象減納入標準：成年女性懷孕12到18周

排除標準：規律性服用維生素C超過200mg/日和（或）維生素E超過50IU/日者服用沃法令（warfarin）阻凝藥者（因為理論上維生素E可以增強沃法令的作用）本次懷孕中已知胎兒畸形（如葡萄胎）或已知胎兒染色體或器官畸形者有以下并發癥史者：內分泌疾病如甲狀腺疾病、腎病影響了腎功能、癲癇、結締組織疾病如紅斑狼瘡和硬皮病、活動性和慢性肝病（肝炎）、心臟疾病、嚴重肺部疾病、腫瘤、血液系統疾病（貧血或凝血功能異常，病人可被納入）重復性自然流產者。如果證明在補充的時間里宮內可以養活胎兒，則即使早期妊娠有過出血者也可以被納入。在孕期經常服用違禁藥品和酒精者。吸煙者為合格研究對象，我們將掌握病人每天吸煙量，另外，也將收集間接吸煙的信息。Example抗氧化劑預防先兆子癇的國際性試驗納入標準：成年女性懷孕12到18周Example抗氧化

選擇研究對象的主要原則：

1、選擇可能對干預措施有效的人群

2、選擇預期發生率較高的人群

3、選擇已知干預措施對其無害的人群

4、選擇能將實驗進行到底的人群

5、選擇依從性好的人群

6、選擇人口穩定，醫療保健條件較好的社區或人群《流行病學》課件：06章實驗流行病學(新)樣本含量的確定決定樣本量大小的因素：計數資料計量資料檢驗的顯著水平α和檢驗效能1-β單側檢驗或雙側檢驗樣本含量的確定α水平相應的標準正態差N：為計算所得一個組的樣本大小對照組發生率試驗組發生率為1-β水平相應的標準正態差樣本量的計算公式計數資料

α水平相應的標準正態差N：為計算所得一個組的樣本大小對照組發公式適用于N≥30時估計的標準差兩組連續變量均值之差α水平相應的標準正態差為1-β水平相應的標準正態差計量資料公式適用于N≥30時估計的標準差兩組連續變量均值之差α水平α(或β)單側檢驗時Zα(或Zβ*)雙側檢驗Zα0.0052.582.810.0102.332.580.0251.962.330.051.641.960.11.281.640.20.841.28表6-1不同α或β水平的zα和zβ值的標準正態差簡表*雙側檢驗時Zβ與單側檢驗時相同

α(或β)單側檢驗時Zα(或Zβ*)雙側檢驗Zα0.0052Example1計數資料假設對照組的發病率為40%，通過干預措施發病率下降到20%才有推廣使用價值，規定=0.01（雙側），=0.05，問兩組要觀察多少人？

干預措施實施前后的變化(1-)單側檢驗或雙側檢驗研究對象分組數量Example1計數資料干預措施實施前后的變化EpiCalc2000EpiCalc2000EpiCalc2000EpiCalc2000EpiCalc2000EpiCalc2000EpiCalc2000EpiCalc20001、無任何危險因素的未生育過的婦女（Ⅰ層）根據NICHDMFMUNetwork在高危女性中關于阿司匹林試驗發表的數據和從兩個合作的三級產科中心（theRoyalAlexandra醫院，埃德蒙頓（RAH，1996）和St-Francoisd’Assise醫院，魁北克（HSFA，1999））得到的一年分娩記錄，我們估計主要結果發生率為4％。為了發現危險度降低30％（從4.0％到2.8％）需要9912名參加者（每組4956人），此時效能為90％，α錯誤為5％。我們將在Ⅰ層中每組招募5000病人，共10000人。2、有危險因素的婦女（Ⅱ層）根據NICHDMFMUNetwork在高危女性中關于阿司匹林試驗發表的數據和從上述兩個合作的三級產科中心得到的數據，我們估計在這層中主要結果得發生率將為15％。同樣，我們假設主要結果的發生率將下降30％。在α錯誤為5％，效能為90％的情況下，需要2392名女性（每組1196人）來證明主要結果的危險度下降30％（從15.0％到10.5％）。我們將在Ⅱ層每組招募1250人，共2500人。Example抗氧化劑預防先兆子癇的國際性試驗1、無任何危險因素的未生育過的婦女（Ⅰ層）Exampl

設立立對照的意義

1、通過對照組可獲得研究指標的數據差異

2、可排除被試因素以外其它因素對實驗結局的影響設立對照

影響干預結局的因素

1、不能預知的結局（unpredicableoutcome）

2、向均數回歸（regressiontothemean）

3、霍桑效應（Hawthorneeffect）

4、安慰劑效應（placeboeffect）

5、潛在的未知因素的影響設立立對照的意義設立對照影響干預結局的因素霍桑效應因受到額外關注而引起努力或績效上升的現象，源于失敗的管理研究。1924年哈佛心理專家在西屋電氣公司霍桑工廠做試驗，試圖通過改善工作條件與環境等外在因素來提高勞動生產率，選定繼電器車間6名女工作為觀察對象，遺憾的是不管外在因素怎么改變，該組生產效率一直在上升。原因是當6個女工被抽出來時，她們就意識到自己是特殊的群體，專家一直關注的對象，這種受注意的感覺使她們加倍努力工作，以證明自己是優秀的和值得關注的霍桑效應安慰劑效應(placeboeffect)安慰劑是指既無藥效、又無毒副作用的中性物質構成的、外形似藥的制劑，多由葡萄糖、淀粉等無藥理作用的惰性物質構成安慰劑對于那些渴求治療、對醫務人員充分信任或崇拜的病人，能在心理上產生良好的積極反應，出現希望達到的藥效。這種反應就稱為安慰劑效應安慰劑效應(placeboeffect)設立嚴格的對照標準對照或稱陽性對照安慰劑對照或稱陰性對照交叉對照互相對照自身對照設立嚴格的對照隨機分組：隨機分組的原則：隨機化是為了使對照組與試驗組具有可比性，提高研究結果的真實性，減少偏倚。隨機分組的方法：簡單隨機法區組隨機法分層隨機法隨機分組：控制混雜的方法研究設計階段隨機化限制匹配資料分析階段分層分析多變量分析控制混雜的方法SimpleRandomizationSimpleRandomizationEpiCalc2000EpiCalc2000StratificationRandomizationCategorizingsubjectsintosubgroupsbyspecificcharacteristicsEnablesresearcherstolookintoseparatesubgroupstoseewhetherdifferencesexistStratificationRandomization總體層層層可按年齡、性別、種族、教育水平等分層在各層內再進行前述的簡單隨機分組總體層層層可按年齡、性別、種族、教育水平等分層在各層內再進行危險度分層參加者低危險層正處于懷孕且未生育過的婦女高危險層正處于懷孕且未生育過的婦女或生育過的婦女，她們至少存在以下一種情況：妊前慢性高血壓(在孕20周或使用抗高血壓藥物以前舒張壓≥90mmHg)，妊前糖尿病（胰島素依賴型或胰島素替代型），多產，或妊娠前有先兆子癇史Example抗氧化劑預防先兆子癇的國際性試驗危險度分層參加者低危險層正處于懷孕且未生育過的婦女高危險以家庭、學校、醫院、村莊或居民區等為單位隨機分組要保證組間可比性(群間變異越小越好)Clusterrandomization以家庭、學校、醫院、村莊或居民區等為單位隨機分組Clust盲法的應用單盲：研究對象不知分組情況。雙盲：研究對象、研究者不知分組情況。三盲：研究對、研究者、負責資料收集者不知分組情況。盲法的應用單盲(singleblind)單盲(singleblind)雙盲(doubleblind)雙盲(doubleblind)三盲(tripleblind)三盲(tripleblind)盲法設盲對象受試者觀察者結局評估或數據分析者不盲單盲雙盲三盲×√√√××√√×××√設盲對象受試者觀察者結局評估或不盲×××資料的收集與分析：收集資料前，應該根據研究目的設計不同的調查表，在實施過程中仔細紀錄調查表中的各項內容。收集資料的過程，就是填寫調查表、記錄和收集體檢或實驗室檢查結果的過程，其方法有訪問法、信訪法或電話訪問法。資料的收集與分析：收集資料前，應該根據研究目的設計不同的調查仔細核對資料

確定評價指標

常用的指標包括：有效率不良事件發生率治愈率相對危險度降低病死率絕對危險度降低

n年生存率需治療人數仔細核對資料主要的分析方法

計量資料——統計時用t檢驗或F（方差）分析，大樣本正態分布資料還可用U檢驗。計數資料——統計時用X2檢驗或非參數檢驗，后者適用于計數資料呈等級順序關系時。主要的分析方法資料分析時應注意的問題①排除，是指在篩選病人及將他們隨機分配到試驗組或對照組時，有些病人不能被入選而被排除。②退出，研究對象因種種原因退出研究。資料分析時應注意的問題多因素試驗設計

上述的隨機對照試驗設計是針對單因素的。但是，在臨床實際工作中經常是研究藥物不同劑量、不同給藥途徑的作用結果，用藥不同時間的療效，在常規治療的基礎上增加實驗用藥等。這種情況下，就需要應用多因素設計方法。多因素試驗設計隨機對照實驗的偏倚及其控制選擇偏倚測量偏倚干擾和沾染依從性

隨機對照實驗的偏倚及其控制隨機對照實驗的偏倚及其控制

(1)選擇偏倚防止的方法就是嚴格掌握研究對象的人選標準，并使用隨機抽樣和隨機分組的方法；(2)測量偏倚防止的方法主要在于儀器和試劑的標準化和操作者的規范；(3)干擾和沾染防止的方法是使用盲法并嚴格按治療方案進行，不要隨意增加和減少藥物種類；(4)提高依從性的方法是盡量縮短研究時間，試驗開始后做好宣傳工作，多提醒研究對象按時服藥定期檢查，與病人家屬搞好關系隨機對照實驗的偏倚及其控制

(1)選擇偏倚防止的方法就是嚴格非隨機對照試驗又稱類實驗，是一類有對照組但沒有隨機分配，或完全沒有同步對照組的試驗方法。此類試驗受控條件較差，所得研究結果也不如隨機對照試驗的結果可靠。非隨機設立對照的試驗歷史性對照研究方法

非隨機對照試驗第三節現場試驗和社區試驗概念

現場試驗和社區試驗都是在現場環境下進行的干預研究，常用于對某種預防措施的效果進行評價。前者是在某一特定的環境下，以自然人群為研究對象的試驗研究，干預措施實施的基本單位是個體；后者也有人稱其為社區干預試驗，是以社區人群整體為干預單位進行的試驗研究，常用于評價不易落實到個體的干預措施的效果。第三節現場試驗和社區試驗概念主要目的

評價預防措施的效果驗證病因和危險因素評價衛生服務措施和公共衛生實踐的質量主要目的設計類型隨機對照試驗整群隨機對照試驗類實驗設計類型設計和實施中應注意的問題結局變量的確定減少失訪避免“沾染”控制混雜因素設計和實施中應注意的問題評價效果的指標保護率效果指數抗體陽轉率抗體幾何平均滴度評價效果的指標研究實例現場試驗

凍干水痘減毒活疫苗現場流行病學保護效果研究研究實例研究目的

評價長春祈健生物制品有限公司生產的凍干水痘減毒活疫苗（VaricellaAttenuatedLiveVaccine,Freeze-dried;VarV-Fd）的安全性及流行病學效果。研究目的評價長春祈健生物制品有限公司生產的凍干水痘減毒活現場和研究對象選擇

在某縣縣城及其周邊3個鄉（鎮）22所小學和21所幼兒園選擇未患過水痘、流行性腮腺炎等傳染病，無接種禁忌證，過去未接種過水痘、麻疹、流行性腮腺炎減毒活疫苗，且近一個月內未接種過其他預防性生物制品，年齡在3～6歲的托幼機構兒童和年齡在7～9歲在校小學生5192人，經詢問病史、體檢和臨床判定健康，智力正常，腋下體溫≤37℃者作為觀察對象

現場和研究對象選擇方法分組按照隨機雙盲對照臨床試驗原則，將所有觀察對象用隨機數字表進行賦值分組，奇數為試驗組，共2593人接種VarV-Fd；偶數為對照組，共2599人接種麻疹-流行性腮腺炎聯合減毒活疫苗（MM聯合疫苗）。方法疫苗接種方法和次數試驗組接種長春祈健生產的VarV-Fd，所含活病毒量不低于3.3lgPFU（plagueformingunit,蝕斑形成單位）或2000PFU，批號200706071，有效期至2009-01-23；對照組接種武漢生物制品研究所生產的MM聯合疫苗，批號200712013-2，有效期至2009-07-11。疫苗接種方法和次數試驗組接種長春祈健生產的VarV-Fd兩種疫苗均為中國藥品生物制品檢定所批簽發的合格市售產品。上述兩種疫苗對每名觀察對象均接種1劑，接種部位為上臂外側三角肌附著處皮下注射，接種劑量為0.5ml。兩種疫苗均為中國藥品生物制品檢定所批簽發的合格市售疾病監測接種疫苗28天后，流行病學專業人員對監測學校、托幼機構所有觀察對象進行定期隨訪，每周一次。每周一對上周缺席兒童進行家訪，并記錄缺席原因，有健康原因者，要對臨床表現進行描述，并作初步診斷。疾病監測接種疫苗28天后，流行病學專業人員對監測學校、托疾病診斷依據水痘接觸史、臨床特征性皰疹、瘙癢等進行診斷，同時采集發病后急性期和恢復期血清，應用膜抗原免疫熒光抗體（fluorescentantibodytomembraneantigen，FAMA）試驗檢測血清水痘抗體，以抗體≥4倍增長為診斷依據。疾病診斷依據水痘接觸史、臨床特征性皰疹、瘙癢等進行診斷，結果均衡性兩組共觀察5192人，其中試驗組2593人，對照組2599人。試驗組和對照組觀察人群年齡、性別分布均衡性良好（

X2年齡=1.6596，P=0.198；X2性別=2.77，P=0.096）。

結果觀察人群發病情況從2008年11月7日發現第一例水痘到2009年6月底，在研究期間觀察的縣城及其周邊3個鄉的22所小學和21所幼兒園，共監測到水痘103例，其中接種過VarV-Fd或MM聯合疫苗的觀察人群44例，發病均以爆發形式發生，分布在4所小學和幼兒園。觀察人群發病情況從2008年11月7日發現第一例水痘到2發病集中在5～9歲，男女性別比1.44∶1。44例水痘病例中，有29例采集了急性期和恢復期雙份血清，經FAMA方法檢測，抗體水平均呈≥4倍增長；29例采集雙份血清的病例中，5例接種了VarV-Fd，其余24例接種了MM聯合疫苗。全部44例中，試驗組發病7例，發病率2.70‰，對照組發病37例，發病率14.24‰，經二項分布極限式確切概率法檢驗，差異有統計學意義（P＜0.001）。

發病集中在5～9歲，男女性別比1.44∶1。44例疫苗保護率疫苗保護率，PR=81.04％。其中，P1=對照組發病率，

P2

=試驗組發病率。PR的95％可信區間（CI），下限PR-1.96Spq=65.75％，上限PR+1.96Spq=96.33％。疫苗保護率疫苗保護率，結論長春祈健生物制品有限公司生產的VarV-Fd疫苗對兒童水痘的感染具有良好的保護效果，其保護率可達到81.04％

結論長春祈健生物制品有限公司生產的VarV-Fd疫苗對兒童社區干預試驗

社區干預對高血壓和腦卒中預防效果評價社區干預試驗社區干預對高血壓和腦卒中預防效果評價背景及研究目的

隨著我國人口老齡化、醫療體制改革的深化、社區衛生服務的擴展和延伸，高血壓及其相關疾病的流行情況日益嚴重，對預防工作不斷提出新問題，需要加以解決。此外，中老年人的社會經濟條件也不一樣，不同年齡組人群的高血壓類型有所不同。故此，國家于1986-1990年在七城市開展了以社區人群為基礎的腦卒中預防研究，即“中國七城市腦卒中干預試驗研究”以使心腦血管病社區預防工作更加富有針對性。

背景及研究目的研究對象

上海研究點由于城市建設的原因，居民失訪嚴重，多項研究終點資料無法收集，故而將上海隊列剔除，僅對其余六城市資料總結分析。在北京、哈爾濱、長春、鄭州、長沙和銀川六城市城區選擇2個不相鄰、框架人口約為1萬的自然人群，分別作為干預社區和對照社區，1987年5～7月從兩個社區35歲以上人群中分別選取2700名既往無腦卒中病史的居民作為隊列人群，進行腦卒中危險因素調查（基線調查）和體格檢查，篩查高危對象。1990年5～7月對參加過基線調查者隨訪，內容同基線調查。研究對象干預方法

基線調查后在干預社區開始全面干預，各研究單位每周派醫生到社區衛生服站對高危人群進行干預，重點是高血壓預防與控制，按照居民血壓水平及是否伴有冠心病、糖尿病和高血脂癥等進行管理與治療，同時對社區居民進行健康教育。對照社區則順其原有醫療條件和就醫情況，不予干預。干預方法評價指標

研究期間觀察兩組研究對象的血壓、BMI的變化情況，并計算糖尿病患病率、心臟病患病率、吸煙率、飲酒率、高血壓等相關知識知曉率、高血壓治療率和控制率等指標。評價指標統計學方法

采用SPSS8.0進行統計學分析。均數與率的顯著性檢驗分別采用t檢驗與χ2檢驗，分析比較兩組間各指標的差異情況，從而判斷干預的效果。統計學方法結果高血壓防治效果結果顯示社區干預在控制血壓方面取得了良好效果。無論是縱向（1987年與1990年）還是橫向（干預與對照）比較，干預組的正常人和各類型病人SBP和DBP的控制效果均優于對照（P<0.05）；3年間干預隊列和對照隊列的高血壓患病率均有所增加，但以對照隊列中年人增加最突出（P<0.01）。結果進一步評價高血壓的“三率”即知曉率、治療率和控制率，無論是中年人還是老年人，干預組“三率”都有顯著改善（P<0.001），老年人的改善程度明顯好于中年人（P<0.01）。對照組“三率”無明顯下降。進一步評價高血壓的“三率”即知曉率、治療腦卒中預防效果

1987年5月至1990年12月間，干預隊列腦卒中發病的危險減少了29%（HR=0.71,95%CI:0.58～0.87），死亡減少了40%（HR=0.60，95%CI:0.42～0.86）。腦卒中預防效果1987年5月至1990年12月間，干預隊按人群所患高血壓類型評價干預效果，結果顯示無論在正常人和各類型高血壓患者中，干預隊列腦卒中發病率和死亡率都低于對照隊列，其中在單純收縮期高血壓患組最為顯著，發病率和死亡率都有明顯的降低（P<0.05）。按人群所患高血壓類型評價干預效果，結果顯示無論在正

其次是復合高血壓組，但在單純舒張期高血壓組，雖然干預組腦卒中發病率和死亡率也低于對照組，但未達到統計學顯著水平，而在難分類組的高血壓患者，干預和對照隊列的腦卒中發病率和死亡率基本一致，這再次表明積極治療高血壓是預防腦卒中的有效手段。其次是復合高血壓組，但在單純舒張期高血壓全死因死亡情況研究期間干預隊列共有459人死亡，死亡率為0.92/100人年（459/49957），對照隊列有565人死亡，死亡率為1.12/100人年（565/50393），對照隊列死亡率明顯高于干預隊列（P=0.047），Cox分析表明，與對照隊列相比，干預隊列全死因死亡率降低11%（HR=0.89，95%CI：0.78～0.99）。全死因死亡情況研究期間干預隊列共有459人死亡，死亡率為結論社區干預可以有效地控制人群高血壓患病率的上升，且對于老年人的效果明顯優于中年人；社區干預在改善高血壓“三率”方面，特別是知曉率和治療率也有良好效果；減少各類型高血壓患者的腦卒中發病率和死亡率，使人群全死因死亡率降低。結論社區干預可以有效地控制人群高血壓患病率的上升，且對于老第四節優缺點和注意的問題優點按照隨機化的方法，將研究對象分為試驗組和對照組，提高了可比性，能較好的控制研究中的偏倚和混雜。第四節優缺點和注意的問題為前瞻性研究，研究因素事先設計，結局變量和測量方法事先規定，通過隨訪將每個對象的干預過程和結局自始至終觀察到底，通過和對照組比較，最終的論證強度高。有助于了解疾病的自然史，并且可以獲得一種干預和多個結局的關系。為前瞻性研究，研究因素事先設計，結局變量和測量方法事先規定，缺點整個試驗設計和實施條件要求高、控制嚴、難度大，在實際工作中有時難以做到。受干預措施適用范圍的約束，所選擇的研究對象代表性不夠，以至會不同程度的影響實驗結果推論到總體。缺點研究人群數量大，隨訪時間長，因此依從性不易做得很好，影響實驗效應的評價。由于研究因素是研究者為實現研究目的而施加于研究對象，故容易涉及倫理道德問題。研究人群數量大，隨訪時間長，因此依從性不易做得很好，影響實驗應注意的問題倫理道德（ethics）問題可行性問題隨機化分組和均衡性問題報告研究結果要注意的問題應注意的問題1．有關安慰劑的使用哪項論述不正確?A．使用目的是為了排除非特異性效應的干擾B．安慰劑常用沒有任何藥理作用的物質C．可用于研究那些目前尚無有效藥物治療的疾病作對照D．安慰劑的外觀和劑型與試驗藥物不同E．安慰劑和試驗藥要同步應用1．有關安慰劑的使用哪項論述不正確?2．在臨床療效試驗中，進行樣本量估計時，所需樣本量隨下列指標的變化情況正確的是A．某種指標在人群中發生的頻率越低，所需樣本量越大B．某種指標在人群中發生的頻率越低，所需樣本量越小C．所需樣本量與某種指標在人群中發生的頻率無關D．a數值越大，所需樣本量越大E．1－b數值越大，所需樣本量越小2．在臨床療效試驗中，進行樣本量估計時，所需樣本量隨下列指標3.在研究抗心律不齊藥物的藥效時，選擇研究對象正確的是A．最好選擇近期心律不齊頻繁發作的病人B．最好不要選擇近期心律不齊頻繁發作的病人C．可用孕婦作為研究對象D．樣本量越大，結果越能說明問題E．病人的年齡和性別對研究結果影響不大3.在研究抗心律不齊藥物的藥效時，選擇研究對象正確的是4．關于單盲法描述不正確的是A．單盲法簡便，容易進行B．單盲法是指觀察者不知道分組情況和研究對象接受處理情況C．單盲法是指研究對象不知道分組情況和研究對象接受處理情況D．單盲法對受試者的健康和安全有利E．單盲法可以去除來自研究對象的偏倚4．關于單盲法描述不正確的是5.下列哪項不是臨床試驗中采用盲法原則觀察結果的優點?A．可克服來自患者的主觀因素的影響B．可克服來自親屬的主觀因素的影響C．可克服來自醫生、護士等觀察者主觀因素的影響D．可克服來自研究分析資料人員的主觀因素的影響E．可克服實驗室人員實驗過程中的主觀因素的影響5.下列哪項不是臨床試驗中采用盲法原則觀察結果的優點?多選題1．在臨床療效實驗中常用的隨機化分組方法有哪些?A．單純隨機化B．區組隨機化C．分層隨機化D．多階段抽樣E．分層整群抽樣多選題2．關于雙盲法描述正確的是A．雙盲法是指研究對象和觀察者不知道分組情況和研究對象接受處理情況B．雙盲法是指觀察者和資料分析者不知道分組情況和研究對象接受處理情況C．雙盲法不適用于危重病人D．雙盲法可以消除資料分析者帶來的偏倚E．雙盲法得到的研究結果準確，沒有任何偏倚2．關于雙盲法描述正確的是3．在隨機對照試驗中，控制選擇性偏倚的方法A．嚴格掌握研究對象的人選標準B．采用隨機分組的方法C．儀器和試劑標準化D．使用盲法E．采用隨機抽樣的方法3．在隨機對照試驗中，控制選擇性偏倚的方法4．在隨機對照試驗中，常見的偏倚和影響結果的因素有A．選擇性偏倚B．測量偏倚C．干擾和沾染D．依從性E．混雜偏倚4．在隨機對照試驗中，常見的偏倚和影響結果的因素有5.關于隨機對照試驗和非隨機對照試驗敘述正確的是A．隨機對照試驗必須隨機分組并設對照B．非隨機對照試驗不一定隨機分組也不一定設對照C．隨機對照試驗比非隨機對照試驗省時省力D．非隨機對照試驗所得結果不如隨機對照試驗的結果可靠E．隨機對照試驗正因為設立了嚴格的對照，所以結果才可靠5.關于隨機對照試驗和非隨機對照試驗敘述正確的是實驗流行病學ExperimentalEpidemiology第六章實驗流行病學ExperimentalEpidemiolog實踐是檢驗真理的唯一標準實驗是驗證假設的最好方法引言實踐是檢驗真理的唯一標準引言選取研究對象4家三甲醫院病理組織學確診的新發肺癌患者；對照樣本來自同一時期相應社區健康體檢者。流行病學調查采用統一制定的調查表，調查員經統一培訓后對調查對象進行流行病學調查；調查內容經仔細核對后，建立并錄入信息庫。SNP分析采外周血抗凝處理，經典酚-氯仿法提取DNATaqmanreal-timePCR基因型鑒定SPSS16.0軟件，雙側檢驗，P<0.05作為標準Logistic回歸模型-各因素的比值比(OR)及95%CIKaplan-Meier和Log-rank檢驗患者一般特征、臨床特征和SNP對預后的影響Cox回歸模型計算死亡風險比（HR）及95%CI。統計學分析隨訪引言選取研究對象4家三甲醫院病理組織學確診的新發肺癌患者；對照樣ABCDRT-PCR檢測TGFB1C509T位點基因型結果示例結果第一部分ABCDRT-PCR檢測TGFB1C509T位點基因型結實驗流行病學（experimentalepid-emiology）亦稱流行病學實驗（epidemiologicalexperiment），是通過比較給予干預措施后的試驗組人群與對照組人群的結局，判斷干預措施效果的一種前瞻性研究方法，所以又稱干預研究。實驗流行病學常用的研究方法包括臨床試驗、現場試驗和社區試驗。引言實驗流行病學（experimentalepid-引言第一節概述

第二節臨床試驗

第三節現場試驗和社區試驗

第四節優缺點和注意的問題目錄第一節概述目錄第一節概述定義實驗流行病學是指研究者根據研究目的，按照預先確定的研究方案將研究對象隨機分配到試驗組和對照組，對試驗組人為地施加或減少某種因素，然后追蹤觀察該因素的作用結果，比較和分析兩組或多組人群的結局，從而判斷處理因素的效果。

第一節概述定義

觀察：對自然現象或過程的“袖手旁觀”。實驗：對研究對象有所“介入”或“安排”；在一定的條件下，研究者有意改變一個或多個因素，并前瞻性地觀察其效應的研究。

第一節概述—概念觀察：

第一節概述—概念

一簡史1919年實驗流行病學方法英國Topley

動物群感染模型英國的Wilson和Greenwood

德國的Neufeld

美國的Webster

第一節概述—簡史一簡史第一節概述—簡史開創了流行病學臨床試驗的先河VitC缺乏–壞血病(1747)18世紀經典的人群流行病學實驗研究開創了流行病學臨床試驗的先河VitC缺乏–壞血病(17EdwardSalk脊髓灰質炎疫苗現場試驗(1955)－美國+加拿大疫苗組200,745人，安慰劑組201,229人保護率：60-90%ThomasFrancis,Jr1955年

Francis進行的疫苗現場試驗是迄今規模最大的人群實驗EdwardSalk脊髓灰質炎疫苗現場試驗(1955)－美第一節概述—簡史

1979年前后中國醫學科學院衛生研究所在東北某地區開展向人群投硒制劑以預防克山病的現場實驗蘇德隆等在啟東進行的水源與肝癌發生關系的類實驗（quasi-experiment）第一節概述—簡史1979年前后Topley的動物實驗

原理：某些因素保持不變，變動其他因素，觀察所發生的情況。他們用純種小鼠做實驗動物，并用小鼠自然易患的三種疾病作研究，即巴斯德氏菌病，一種細菌性呼吸道疾病，鼠傷寒，一種細菌性腸道病和鼠痘，一種病毒病。他們可經直接接觸在鼠間傳播。第一節概述—簡史Topley的動物實驗第一節概述—簡史1.觀察分散對一個感染鼠群的影響

將感染的鼠群分散為數量不等的小組對該鼠群發病的影響,鼠群分散后不加進新鼠。實驗的方法和結果如下：

第一節概述—簡史1.觀察分散對一個感染鼠群的影響將感染的鼠群分散為

開始流行時：將100只的鼠群分為4組，對流行的影響不大;

將鼠群分為10小組，后者的死亡率要比前者對照小鼠的死亡率低得多流行已傳開：將鼠群分組，即使所分的鼠群較多，對流行的影響也不大感染持續傳播時：將每鼠置于單個鼠籠中，這些鼠的平均死亡率要比留在鼠群中其他同齡鼠的死亡率低。

第一節概述—簡史第一節概述—簡史

上述實驗得出

動物群分散為數量相當小的組，可影響流行過程；分散為數量較大的組，對流行過程影響不大；分散時所處的流行階段也有一定的作用。第一節概述—簡史第一節概述—簡史2.觀察“組隊組”的感染

一組已感染的小鼠與另一組正常小鼠接觸一段時間把正常組小鼠移開并與另一組正常鼠接觸感染從前一組傳到另一組，接觸過程就會持續下去第一節概述—簡史實驗的結果鼠傷寒或巴斯德氏菌病未能持續傳播三組以上。2.觀察“組隊組”的感染第一節概述—簡史實驗

當時未用鼠痘病毒唑這個實驗，他們認為各組鼠的數量大一些，或組間接觸的時間長一些也許能夠觀察到感染可持續傳播超過三個組。實驗說明有效接觸感染因素在感染傳播中所起的作用第一節概述—簡史當時未用鼠痘病毒唑這個實驗，他們認為各組鼠的數量大一Goldberger關于糙皮病的研究Goldberger的人群實驗主要分為兩個方面：用限制性膳食（低蛋白質）引起人體糙皮病用改良膳食（增加動物蛋白質）治愈和預防人體糙皮病

防治實驗

誘發試驗第一節概述—簡史Goldberger關于糙皮病的研究Goldberger的Goldberger的結論：

糙皮病可以通過適當的膳食來預防，而無需其他因素（如衛生狀況）干預。根據富裕人家膳食特征（富人很少患糙皮病）以及流行病學觀察結果，提示食物因素為新鮮動物蛋白。該實驗研究中可能是鮮肉和牛奶起了保護作用，即它們提供了糙皮病預防因子。第一節概述—簡史Goldberger的結論：第一節概述—簡史基本特點屬于前瞻性研究

有嚴格的試驗設計

有人為施加的干預措施或研究因素基本特點主要類型根據研究目的和研究對象分為臨床試驗、現場試驗和社區試驗三種類型

臨床試驗（clinicaltrial）以病人為研究對象，用于評價藥物或治療方案的效果，也還可用于觀察藥物的不良反應。

主要類型現場試驗（fieldtrial）在某一特定的環境下，以自然人群為研究對象，常用于評價疾病預防措施的效果。

社區試驗（communitytrial）以社區人群整體為干預單位，常用于評價不易落實到個體的干預措施的效果。《流行病學》課件：06章實驗流行病學(新)主要用途驗證假設通過干預試驗減少危險因素的暴露水平，驗證危險因素或疾病流行因素的致病作用，或用于鑒定暴露因素，如粉塵、化學物質、放射線等的有害作用。主要用途評價疾病防治效果用于評價預防性措施，如疫苗接種預防傳染病，飲食調節、適當運動等綜合措施預防心血管疾病的效果；也可用于評價治療措施的效果。此外，在外傷或慢性病康復過程中可以評價某種康復措施或綜合康復措施的效果。

《流行病學》課件：06章實驗流行病學(新)第二節臨床試驗臨床試驗的概念和目的

概念：臨床試驗是以病人為研究對象，按照隨機的原則分組，評價臨床各種治療措施有效性的方法。第二節臨床試驗臨床試驗的概念和目的研究對象（未患病者）實驗組結局-結局-結局+對照組

結局+研究對象實驗組結局-結局-結局+對照組結局+目的：對新藥進行研究；對目前臨床上應用的藥物或治療方案進行評價，從中找出一種最有效的藥物或治療方案。目的：臨床試驗的分期I期臨床試驗

I期臨床試驗是在一個小組（10～30例）病人身上進行臨床藥理學和人體安全性評價，觀察人體對藥物的耐受程度和藥物代謝動力學，確定安全劑量范圍，觀察藥物的副作用等，為制定給藥方案提供依據。臨床試驗的分期II期臨床試驗應用100～300例病人作研究對象，以隨機對照盲法試驗設計評價藥物的有效性、適應證和不良反應，推薦臨床用藥劑量。II期臨床試驗應用100～300例病人作研究對象，以隨機III期臨床試驗多中心（>3）的隨機對照試驗，研究對象1000～3000人，進一步確定有效性，適應證，藥物間的相互作用，監測副作用，同標準療法比較。III期臨床試驗多中心（>3）的隨機對照試驗，研究對象1IV期臨床試驗新藥被批準上市后開展的進一步研究，監測、觀察不同人群用藥效果、藥物的新的適應證、藥物間的相互配伍及療效，并觀察藥物的遠期或罕見的不良反應。IV期臨床試驗新藥被批準上市后開展的進一步研究，監測、觀臨床試驗的特點具有實驗性研究的特性對照的原則

隨機化的原則盲法原則重復原則

臨床試驗的特點研究對象具有特殊性

要考慮醫學倫理學問題

要科學評價臨床療效研究對象具有特殊性臨床試驗的設計和實施隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）是將研究人群隨機分為試驗組與對照組，將研究者所控制的措施施加給試驗人群后，隨訪觀察并比較兩組人群的結局，以判斷干預措施的效果。

臨床試驗的設計和實施隨機對照試驗有以下幾個特點：研究對象分組時必須采取隨機原則必須設立對照，并做可比性檢驗試驗的方向是前瞻性的最好使用盲法觀察結果隨機對照試驗有以下幾個特點：試驗步驟制訂試驗計劃：明確試驗的目的明確試驗對象的具體要求和來源明確規定研究因素確定觀察指標確定隨訪觀察時間及如何進行資料的收集資料的整理和分析試驗步驟明確實驗研究目的

首先要明確實驗目的，這項實驗解決什么問題：

單純驗證病因？考核評價預防措施的效果？

預防性實驗？

治療性實驗？控制個體發病？控制疾病流行？原則：一次實驗最好解決一個問題明確實驗研究目的單純驗證病因？原則：一次實驗最好解決一個問Example抗氧化劑預防先兆子癇的國際性試驗(INTAPP)研究目的：評價補充抗氧化劑對預防妊高征及其不利狀況的潛在效益。

Example抗氧化劑預防先兆子癇的國際性試驗研究目的確定研究人群必須使用統一的入選和排除標準，以確保試驗組和對照組的可比性。入選的研究對象應能從試驗中受益。盡可能選擇已確診的或癥狀和體征明顯的病人做研究對象。盡可能不用孕婦作為研究對象。盡量選擇依從者作研究對象。

確定研究人群

根據研究目的選擇研究人群，包括實驗組和對照組

入選標準和排除標準必須明確選擇研究對象減少結果偏倚(保證內部真實性)影響結果外推(影響外部真實性)排除(exclusions)根據研究目的選擇研究人群，包括實驗組和對照組選擇研究對象減納入標準：成年女性懷孕12到18周

排除標準：規律性服用維生素C超過200mg/日和（或）維生素E超過50IU/日者服用沃法令（warfarin）阻凝藥者（因為理論上維生素E可以增強沃法令的作用）本次懷孕中已知胎兒畸形（如葡萄胎）或已知胎兒染色體或器官畸形者有以下并發癥史者：內分泌疾病如甲狀腺疾病、腎病影響了腎功能、癲癇、結締組織疾病如紅斑狼瘡和硬皮病、活動性和慢性肝病（肝炎）、心臟疾病、嚴重肺部疾病、腫瘤、血液系統疾病（貧血或凝血功能異常，病人可被納入）重復性自然流產者。如果證明在補充的時間里宮內可以養活胎兒，則即使早期妊娠有過出血者也可以被納入。在孕期經常服用違禁藥品和酒精者。吸煙者為合格研究對象，我們將掌握病人每天吸煙量，另外，也將收集間接吸煙的信息。Example抗氧化劑預防先兆子癇的國際性試驗納入標準：成年女性懷孕12到18周Example抗氧化

選擇研究對象的主要原則：

1、選擇可能對干預措施有效的人群

2、選擇預期發生率較高的人群

3、選擇已知干預措施對其無害的人群

4、選擇能將實驗進行到底的人群

5、選擇依從性好的人群

6、選擇人口穩定，醫療保健條件較好的社區或人群《流行病學》課件：06章實驗流行病學(新)樣本含量的確定決定樣本量大小的因素：計數資料計量資料檢驗的顯著水平α和檢驗效能1-β單側檢驗或雙側檢驗樣本含量的確定α水平相應的標準正態差N：為計算所得一個組的樣本大小對照組發生率試驗組發生率為1-β水平相應的標準正態差樣本量的計算公式計數資料

α水平相應的標準正態差N：為計算所得一個組的樣本大小對照組發公式適用于N≥30時估計的標準差兩組連續變量均值之差α水平相應的標準正態差為1-β水平相應的標準正態差計量資料公式適用于N≥30時估計的標準差兩組連續變量均值之差α水平α(或β)單側檢驗時Zα(或Zβ*)雙側檢驗Zα0.0052.582.810.0102.332.580.0251.962.330.051.641.960.11.281.640.20.841.28表6-1不同α或β水平的zα和zβ值的標準正態差簡表*雙側檢驗時Zβ與單側檢驗時相同

α(或β)單側檢驗時Zα(或Zβ*)雙側檢驗Zα0.0052Example1計數資料假設對照組的發病率為40%，通過干預措施發病率下降到20%才有推廣使用價值，規定=0.01（雙側），=0.05，問兩組要觀察多少人？

干預措施實施前后的變化(1-)單側檢驗或雙側檢驗研究對象分組數量Example1計數資料干預措施實施前后的變化EpiCalc2000EpiCalc2000EpiCalc2000EpiCalc2000EpiCalc2000EpiCalc2000EpiCalc2000EpiCalc20001、無任何危險因素的未生育過的婦女（Ⅰ層）根據NICHDMFMUNetwork在高危女性中關于阿司匹林試驗發表的數據和從兩個合作的三級產科中心（theRoyalAlexandra醫院，埃德蒙頓（RAH，1996）和St-Francoisd’Assise醫院，魁北克（HSFA，1999））得到的一年分娩記錄，我們估計主要結果發生率為4％。為了發現危險度降低30％（從4.0％到2.8％）需要9912名參加者（每組4956人），此時效能為90％，α錯誤為5％。我們將在Ⅰ層中每組招募5000病人，共10000人。2、有危險因素的婦女（Ⅱ層）根據NICHDMFMUNetwork在高危女性中關于阿司匹林試驗發表的數據和從上述兩個合作的三級產科中心得到的數據，我們估計在這層中主要結果得發生率將為15％。同樣，我們假設主要結果的發生率將下降30％。在α錯誤為5％，效能為90％的情況下，需要2392名女性（每組1196人）來證明主要結果的危險度下降30％（從15.0％到10.5％）。我們將在Ⅱ層每組招募1250人，共2500人。Example抗氧化劑預防先兆子癇的國際性試驗1、無任何危險因素的未生育過的婦女（Ⅰ層）Exampl

設立立對照的意義

1、通過對照組可獲得研究指標的數據差異

2、可排除被試因素以外其它因素對實驗結局的影響設立對照

影響干預結局的因素

1、不能預知的結局（unpredicableoutcome）

2、向均數回歸（regressiontothemean）

3、霍桑效應（Hawthorneeffect）

4、安慰劑效應（placeboeffect）

5、潛在的未知因素的影響設立立對照的意義設立對照影響干預結局的因素霍桑效應因受到額外關注而引起努力或績效上升的現象，源于失敗的管理研究。1924年哈佛心理專家在西屋電氣公司霍桑工廠做試驗，試圖通過改善工作條件與環境等外在因素來提高勞動生產率，選定繼電器車間6名女工作為觀察對象，遺憾的是不管外在因素怎么改變，該組生產效率一直在上升。原因是當6個女工被抽出來時，她們就意識到自己是特殊的群體，專家一直關注的對象，這種受注意的感覺使她們加倍努力工作，以證明自己是優秀的和值得關注的霍桑效應安慰劑效應(placeboeffect)安慰劑是指既無藥效、又無毒副作用的中性物質構成的、外形似藥的制劑，多由葡萄糖、淀粉等無藥理作用的惰性物質構成安慰劑對于那些渴求治療、對醫務人員充分信任或崇拜的病人，能在心理上產生良好的積極反應，出現希望達到的藥效。這種反應就稱為安慰劑效應安慰劑效應(placeboeffect)設立嚴格的對照標準對照或稱陽性對照安慰劑對照或稱陰性對照交叉對照互相對照自身對照設立嚴格的對照隨機分組：隨機分組的原則：隨機化是為了使對照組與試驗組具有可比性，提高研究結果的真實性，減少偏倚。隨機分組的方法：簡單隨機法區組隨機法分層隨機法隨機分組：控制混雜的方法研究設計階段隨機化限制匹配資料分析階段分層分析多變量分析控制混雜的方法SimpleRandomizationSimpleRandomizationEpiCalc2000EpiCalc2000StratificationRandomizationCategorizingsubjectsintosubgroupsbyspecificcharacteristicsEnablesresearcherstolookintoseparatesubgroupstoseewhetherdifferencesexistStratificationRandomization總體層層層可按年齡、性別、種族、教育水平等分層在各層內再進行前述的簡單隨機分組總體層層層可按年齡、性別、種族、教育水平等分層在各層內再進行危險度分層參加者低危險層正處于懷孕且未生育過的婦女高危險層正處于懷孕且未生育過的婦女或生育過的婦女，她們至少存在以下一種情況：妊前慢性高血壓(在孕20周或使用抗高血壓藥物以前舒張壓≥90mmHg)，妊前糖尿病（胰島素依賴型或胰島素替代型），多產，或妊娠前有先兆子癇史Example抗氧化劑預防先兆子癇的國際性試驗危險度分層參加者低危險層正處于懷孕且未生育過的婦女高危險以家庭、學校、醫院、村莊或居民區等為單位隨機分組要保證組間可比性(群間變異越小越好)Clusterrandomization以家庭、學校、醫院、村莊或居民區等為單位隨機分組Clust盲法的應用單盲：研究對象不知分組情況。雙盲：研究對象、研究者不知分組情況。三盲：研究對、研究者、負責資料收集者不知分組情況。盲法的應用單盲(singleblind)單盲(singleblind)雙盲(doubleblind)雙盲(doubleblind)三盲(tripleblind)三盲(tripleblind)盲法設盲對象受試者觀察者結局評估或數據分析者不盲單盲雙盲三盲×√√√××√√×××√設盲對象受試者觀察者結局評估或不盲×××資料的收集與分析：收集資料前，應該根據研究目的設計不同的調查表，在實施過程中仔細紀錄調查表中的各項內容。收集資料的過程，就是填寫調查表、記錄和收集體檢或實驗室檢查結果的過程，其方法有訪問法、信訪法或電話訪問法。資料的收集與分析：收集資料前，應該根據研究目的設計不同的調查仔細核對資料

確定評價指標

常用的指標包括：有效率不良事件發生率治愈率相對危險度降低病死率絕對危險度降低

n年生存率需治療人數仔細核對資料主要的分析方法

計量資料——統計時用t檢驗或F（方差）分析，大樣本正態分布資料還可用U檢驗。計數資料——統計時用X2檢驗或非參數檢驗，后者適用于計數資料呈等級順序關系時。主要的分析方法資料分析時應注意的問題①排除，是指在篩選病人及將他們隨機分配到試驗組或對照組時，有些病人不能被入選而被排除。②退出，研究對象因種種原因退出研究。資料分析時應注意的問題多因素試驗設計

上述的隨機對照試驗設計是針對單因素的。但是，在臨床實際工作中經常是研究藥物不同劑量、不同給藥途徑的作用結果，用藥不同時間的療效，在常規治療的基礎上增加實驗用藥等。這種情況下，就需要應用多因素設計方法。多因素試驗設計隨機對照實驗的偏倚及其控制選擇偏倚測量偏倚干擾和沾染依從性

隨機對照實驗的偏倚及其控制隨機對照實驗的偏倚及其控制

(1)選擇偏倚防止的方法就是嚴格掌握研究對象的人選標準，并使用隨機抽樣和隨機分組的方法；(2)測量偏倚防止的方法主要在于儀器和試劑的標準化和操作者的規范；(3)干擾和沾染防止的方法是使用盲法并嚴格按治療方案進行，不要隨意增加和減少藥物種類；(4)提高依從性的方法是盡量縮短研究時間，試驗開始后做好宣傳工作，多提醒研究對象按時服藥定期檢查，與病人家屬搞好關系隨機對照實驗的偏倚及其控制

(1)選擇偏倚防止的方法就是嚴格非隨機對照試驗又稱類實驗，是一類有對照組但沒有隨機分配，或完全沒有同步對照組的試驗方法。此類試驗受控條件較差，所得研究結果也不如隨機對照試驗的結果可靠。非隨機設立對照的試驗歷史性對照研究方法

非隨機對照試驗第三節現場試驗和社區試驗概念

現場試驗和社區試驗都是在現場環境下進行的干預研究，常用于對某種預防措施的效果進行評價。前者是在某一特定的環境下，以自然人群為研究對象的試驗研究，干預措施實施的基本單位是個體；后者也有人稱其為社區干預試驗，是以社區人群整體為干預單位進行的試驗研究，常用于評價不易落實到