高級別膠質(zhì)瘤動脈灌注化療的系統(tǒng)評價

1提綱前言目的資料和方法結(jié)果討論結(jié)論2提綱前言目的資料和方法結(jié)果討論結(jié)論3前言

神經(jīng)膠質(zhì)瘤亦稱膠質(zhì)細胞瘤，簡稱膠質(zhì)瘤，是發(fā)生于神經(jīng)外胚層的腫瘤，來源于神經(jīng)膠質(zhì)細胞，即星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞、室管膜細胞等。腦膠質(zhì)瘤是一種最常見的顱內(nèi)腫瘤，約占腦腫瘤半數(shù)以上。4膠質(zhì)瘤的特征瘤細胞無限增生沒有明確邊界具有高度的侵襲性5膠質(zhì)瘤的分級

世界衛(wèi)生組織按組織學的特征將膠質(zhì)瘤分為Ⅰ～Ⅳ級，其中Ⅲ～Ⅳ級也就是通常所說的高級別膠質(zhì)瘤（highgradeglioma，HGG)。

HGGs主要包括多形性膠質(zhì)母細胞瘤，間變性星形細胞瘤，間變性少突膠質(zhì)瘤等。

6高級別膠質(zhì)瘤預(yù)后：很差標準的治療模式手術(shù)放射治療化學治療7常規(guī)給藥途徑靜脈/口服缺點：使用的劑量較大療效不理想全身副作用較大8動脈灌注化療

理論上可以有效地克服靜脈/口服化療的缺點——

直接將藥物通過導(dǎo)管送到腫瘤的供血血管，而不像靜脈/口服化療先經(jīng)過體循環(huán)和肺循環(huán)，從而大大提高了腫瘤內(nèi)血管的藥物濃度；藥物先經(jīng)過靶區(qū)再回流到靜脈系統(tǒng)，再到體循環(huán)，大大減少了藥物對全身各系統(tǒng)的毒副作用，從而可以提高病人對化療的耐受性。9前人的研究

數(shù)學模型預(yù)測，經(jīng)動脈首過劑量可比經(jīng)靜脈增加至5倍以上。在動物模型中，BCNU經(jīng)動脈給藥局部藥物濃度比靜脈給藥高出1.9-2.8倍；在膠質(zhì)瘤動物模型中，ACNU頸內(nèi)動脈灌注組腫瘤體積縮小較靜脈組更明顯(P≤0.05)。多個臨床試驗表明，經(jīng)動脈給藥明顯減輕全身毒副反應(yīng)。10提出問題

動脈化療是否增加神經(jīng)系統(tǒng)等局部毒性？增高的局部藥物濃度是否能夠轉(zhuǎn)化為臨床療效？

動脈化療是否優(yōu)于常規(guī)的治療方式？

11系統(tǒng)評價

（systematicreview,SR）全面收集全世界所有有關(guān)研究對所有的研究逐個進行嚴格評價聯(lián)合所有研究結(jié)果進行定性分析或定量合成即Meta-分析得出綜合結(jié)論（有效、無效、應(yīng)進一步研究)提供盡可能減少偏倚的科學證據(jù)12證據(jù)金字塔Source:GuidetoResearchMethods:TheEvidencePyramid:</EBM2/2100.htm>13提綱前言目的資料和方法結(jié)果討論結(jié)論14

應(yīng)用Cochrane系統(tǒng)評價的方法，評價高級別膠質(zhì)瘤動脈灌注化療的療效及安全性。

15提綱前言目的資料和方法結(jié)果討論結(jié)論16確定系統(tǒng)評價主題確定納入、排除標準文獻檢索文獻篩選數(shù)據(jù)提取偏倚評價文獻分析資料和方法17確定系統(tǒng)評價主題確定納入、排除標準文獻檢索文獻篩選數(shù)據(jù)提取偏倚評價文獻分析資料和方法18臨床問題提出的PICO要素P-Patientorpopulation患者或人群I-Intervention干預(yù)措施C-Comparisonintervention比較因素O-Outcome干預(yù)措施的影響19提出臨床問題P-高級別膠質(zhì)瘤患者I

-動脈灌注化療C-靜脈/口服化療O-療效及安全性20確定系統(tǒng)評價主題確定納入、排除標準文獻檢索文獻篩選數(shù)據(jù)提取偏倚評價文獻分析資料和方法21納入標準一、研究設(shè)計類型隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial,RCT）二、研究對象病理診斷為高級別膠質(zhì)瘤，即：WHO膠質(zhì)瘤分級Ⅲ～Ⅳ級。三、干預(yù)措施試驗組：動脈灌注化療對照組：靜脈/口服化療22四、結(jié)局測量指標A．主要結(jié)局：1．療效評價：（1）疾病控制率：CR+PR+SD（2）有效率：CR+PR2．總生存率B．次要結(jié)局：1．毒副反應(yīng)2．生存時間3．疾病進展時間4．生活質(zhì)量納入標準23伴有嚴重內(nèi)科疾患的患者不能獲得全文的文獻、重復(fù)文獻排除標準24確定系統(tǒng)評價主題確定納入、排除標準文獻檢索文獻篩選數(shù)據(jù)提取偏倚評價文獻分析資料和方法25一、電子檢索

參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的檢索策略進行檢索。計算機檢索數(shù)據(jù)庫及范圍如下：1．Cochrane對照試驗中心注冊數(shù)據(jù)庫（CENTRAL）（2009，第1期）2．MEDLINE（OVID）（1950～2009.3）3．EMBASE（1950～2009.3）4．中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBMweb）(1978～2009.3）

26二、手工檢索追查已納入研究的參考文獻；用Google等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)的文獻；發(fā)電子郵件追蹤文章的數(shù)據(jù)，全文等。

27確定系統(tǒng)評價主題確定納入、排除標準文獻檢索文獻篩選數(shù)據(jù)提取偏倚評價文獻分析資料和方法28

初篩,即對所有檢索到的文獻題目和摘要進行閱讀，排除明顯不符合納入標準的文獻。

全文篩選,即獲取初篩擬納入文獻的全文，逐篇閱讀和分析，據(jù)納入和排除標準確定是否合格，納入肯定合格者。不肯定者繼續(xù)收集資料。29確定系統(tǒng)評價主題確定納入、排除標準文獻檢索文獻篩選數(shù)據(jù)提取偏倚評價文獻分析資料和方法30研究的一般信息：包括研究的編號、文獻題目、第一作者、發(fā)表時間、文獻出處、研究中心數(shù)量等；研究對象的特征：包括納入及排除標準，研究對象的數(shù)量、年齡、性別、納入時間、診斷依據(jù)等；干預(yù)措施：包括手術(shù)、放療的情況，化療的藥物、劑量、療程、時間等；結(jié)局測量指標：包括疾病控制率、有效率、總生存率、毒副反應(yīng)、生存時間、疾病進展時間、生活質(zhì)量等；偏倚評估：包括隨機方法、隨機分配方案隱藏、盲法與否、隨訪情況、是否使用意向性分析、有無選擇性結(jié)局報告、基線可比性等。

31確定系統(tǒng)評價主題確定納入、排除標準文獻檢索文獻篩選數(shù)據(jù)提取偏倚評價文獻分析資料和方法32

按照Cochranehandbook2008版Table8.5.c推薦的偏倚評價標準，對納入的臨床試驗進行偏倚危險的評價。隨機序列的產(chǎn)生（sequencegeneration）是否詳細描述產(chǎn)生分配序列的方法，以便評估該試驗是否遵循隨機化的原則。隨機分配方案隱藏（allocationsequenceconcealment）指患者和納入患者的研究者在患者被納入之前，均不知患者被分配到哪一組（試驗組或?qū)φ战M）進行治療。盲法（blindingormasking）是否對試驗研究者、研究對象、結(jié)局評價者和資料分析者采用了盲法。結(jié)局測量的不完整性（incompleteoutcomedata）描述每一個主要結(jié)局的完整性，是否有與結(jié)局有關(guān)的數(shù)據(jù)的丟失，以及數(shù)據(jù)的丟失是否對結(jié)局的判斷產(chǎn)生偏倚。選擇性報告結(jié)局（selectiveoutcomereporting）研究者是否按照預(yù)先計劃的方式對研究結(jié)局進行了報道，是否忽略一個關(guān)鍵的結(jié)局報道。其它來源的偏倚（othersourcesofbias）

如有無研究提前終止，基線極端不平衡等。

33對于每個評價結(jié)果分三個等級：YES：low

riskofbiasNO：high

riskofbiasUNCLEAR：uncertain

riskofbias按照以下標準給予評分:YES：1分NO：-1分UNCLEAR：0分34確定系統(tǒng)評價主題確定納入、排除標準文獻檢索文獻篩選數(shù)據(jù)提取偏倚評價文獻分析資料和方法35定性分析：采用描述的方法，將每個臨床研究的特征按照研究對象、干預(yù)措施、結(jié)局測量指標、偏倚情況等進行總結(jié)，以便瀏覽納入的研究情況、研究方法的嚴格性和不同研究的差異。對納入研究進行臨床異質(zhì)性和方法學異質(zhì)性分析,異質(zhì)性突出者或資料不全不能合并者，僅作描述性分析。

36定量分析：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0.18統(tǒng)計軟件進行Meta分析。P>0.10,I2≤25%P≤0.10,I2>25%森林圖敏感性分析計算合并效應(yīng)量（計數(shù)資料采用OR或RR表示，計量資料采用WMD或SMD表示）固定效應(yīng)模型漏斗圖無統(tǒng)計學異質(zhì)性隨機效應(yīng)模型有統(tǒng)計學異質(zhì)性統(tǒng)計學異質(zhì)性檢驗37提綱前言目的資料和方法結(jié)果討論結(jié)論38文獻篩選流程納入試驗的臨床特征方法學偏倚情況及評分統(tǒng)計學分析結(jié)果39文獻篩選流程納入試驗的臨床特征方法學偏倚情況及評分統(tǒng)計學分析結(jié)果40包括：CENTRAL125篇OVIDMEDLINE85篇EMBASE458篇CBMweb189篇手工檢索5篇電子檢索、手工檢索初步檢索文獻862篇初篩獲得可能符合納入標準的文獻23篇最終納入文獻5篇閱讀標題、摘要排除明顯不符合納入標準的文獻839篇查找并閱讀全文，排除文獻18篇5個研究均為動脈灌注與靜脈化療比較，分別在美國、意大利、日本進行，其中3個研究為多中心隨機對照試驗。41文獻篩選流程納入試驗的臨床特征方法學偏倚情況及評分統(tǒng)計學分析結(jié)果42

由于試驗ShapiroWR1992，HiesigerEM1995納入對象中不排除包含了部分低級別膠質(zhì)瘤的患者，同質(zhì)性不好，在統(tǒng)計分析中只作描述性分析。納入試驗的臨床特征43文獻篩選流程納入試驗的臨床特征方法學偏倚情況及評分統(tǒng)計學分析結(jié)果44方法學偏倚情況研究隨機方法隨機分配隱藏盲法失訪意向性分析基線可比性提前結(jié)束試驗ShapiroWR1992不清楚否不清楚不清楚否不清楚是HiesigerEM1995不清楚是不清楚否否不清楚否KochiiM2000不清楚是不清楚不清楚否是是SilvaniA2002不清楚是不清楚不清楚否不清楚否ImbesiF2006不清楚是不清楚是是不清楚否45方法學偏倚評分研究ShapiroWR1992HiesigerEM1995KochiiM2000SilvaniA2002ImbesiF2006評分-3-1-2-10

按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚評價標準進行評價，5個RCT評分低下，發(fā)生偏倚的可能性較大。

46文獻篩選流程納入試驗的臨床特征方法學偏倚情況及評分統(tǒng)計學分析結(jié)果47一、結(jié)局測量指標的分析1．療效評價（1）疾病控制率：CR+PR+SD。（2）有效率：CR+PR。482．總生存率（1）1年生存率（2）2年生存率（3）3年生存率493．毒副反應(yīng)5個試驗均提供了毒副反應(yīng)的分析。試驗ShapiroWR1992將不能進行動脈化療的190例患者一并納入，未單獨分析動靜脈隨機對照組的毒副反應(yīng)，故只將動脈組的毒副反應(yīng)進行描述性分析：在進行動脈化療的153例患者中，有16例發(fā)生了嚴重的腦病，26例發(fā)生了視力損害。試驗HiesigerEM1995報告了至少接受1個周期化療的患者發(fā)生毒副反應(yīng)的百分率，但沒有給出具體患者的數(shù)量，在此做描述性分析：動脈組和靜脈組發(fā)生3/4度白細胞降低的百分率分別為2.2％、37.8％，發(fā)生3/4度血小板降低的百分率分別為2.2％、36.5％，發(fā)生腎功能障礙的百分率分別為13.6％、2.5％。動脈組有4.3％發(fā)生腦病，有7.2％發(fā)生視力損害，部分患者發(fā)生了耳毒性（數(shù)據(jù)未提供）。試驗KochiiM2000報告了動脈組1例暫時的視物模糊，靜脈組1例粒細胞減少性感染（肺炎）、1例溶血性貧血及腎衰、1例4級肝功障礙。另外，有2例患者死于粒細胞減少性肺部感染，1例發(fā)生在動脈組患者第4周期進行ACNU靜脈化療時，1例發(fā)生在靜脈組第4周期化療后。沒有腦病的發(fā)生。試驗SilvaniA2002報告了動脈組1例局灶性驚厥，1例發(fā)生在右大腦中動脈灌注區(qū)域內(nèi)的實質(zhì)內(nèi)血腫。試驗ImbesiF2006報告了動脈組1例右大腦中動脈分布發(fā)生解剖變異的患者發(fā)生了左側(cè)遲發(fā)性輕偏癱。

50

3個試驗給出了發(fā)生3/4度血液學毒性患者的具體數(shù)量，進行合并Meta分析。（1）重度白細胞減少比較：

51（2）重度血小板減少比較：做敏感性分析，將2個僅采用ACNU治療的試驗結(jié)果合并52（3）重度血紅蛋白減少比較：

3個試驗中，只有1個試驗報告了1例3度貧血。534．生存時間

5個試驗均討論了中位生存時間，由于各個時間段患者生存數(shù)據(jù)不詳，無法從統(tǒng)計學上進行分析。

545．疾病進展時間

2個試驗討論了中位疾病進展時間，同樣，由于提供的數(shù)據(jù)不全，無法從統(tǒng)計學上進行分析推斷。試驗ImbesiF2006敘述兩組中位疾病進展時間差異無統(tǒng)計學意義。

556．生活質(zhì)量5個試驗均未對生活質(zhì)量進行評價。

56二、發(fā)表偏倚的估計

由于納入比較的試驗數(shù)目較少，本研究未能作漏斗圖測定發(fā)表偏倚的情況。57提綱前言目的資料和方法結(jié)果討論結(jié)論58

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的腫瘤，對治療的敏感性極差。本研究對高級別膠質(zhì)瘤動脈灌注化療進行系統(tǒng)評價，目的在于了解目前是否有充分的證據(jù)證實動脈灌注化療的療效與安全性，以便為臨床實踐和科學研究提供客觀的證據(jù)或指明方向。討論59

本系統(tǒng)評價納入5個臨床試驗，均進行了動脈灌注與靜脈化療的比較，共771例患者，分別來自美國、意大利和日本，年齡均在15歲以上。由于本系統(tǒng)評價存在以下諸多局限性，對統(tǒng)計學分析的結(jié)果的解釋應(yīng)持有謹慎的態(tài)度。60方法學偏倚評價

5個納入的試驗偏倚評價評分低下，發(fā)生偏倚的可能性較大。

61發(fā)表偏倚

由于納入比較的獨立試驗較少，未能做“漏斗圖”測定發(fā)表偏倚的情況。所以尚不能排除本系統(tǒng)評價有可能存在發(fā)表偏倚。

62

綜上所述，由于現(xiàn)有的臨床試驗質(zhì)量較低下且存在以上諸多局限性，尚不能證明動脈灌注化療比靜脈化療治療高級別膠質(zhì)瘤更有效。63

為什么動脈給藥在腫瘤局部造成了更高的濃度，而療效卻不優(yōu)于靜脈化療？現(xiàn)在的問題64血腦屏障的存在阻擋了化療藥物通透進入腫瘤灶膠質(zhì)瘤對藥物的抵抗可能的原因65

亞硝基脲類藥物脂溶性較好，易于通過血腦屏障。那么，其原因可能就是由藥物自身的性質(zhì)引起的，即：膠質(zhì)瘤對亞硝基脲類藥物具有抵抗作用，所以無論是高濃度的動脈灌注化療還是相對低濃度的靜脈化療，均具有相似的結(jié)局。66替莫唑胺

（temozolomide，TMZ）

一種新型口服化療藥,可預(yù)測的骨髓抑制為其劑量限制性毒性反應(yīng)，非血液學毒性反應(yīng)輕微。已成為目前NCCN指南推薦的治療高級別膠質(zhì)瘤初治和復(fù)發(fā)患者的一線化療藥物。67我們的假設(shè)

2009年2月17日和27日，歐盟和美國分別批準先靈葆雅公司的替莫唑胺靜脈注射劑上市。我們可以假定將替莫唑胺的靜脈制劑應(yīng)用于動脈灌注化療，如果膠質(zhì)瘤細胞對替莫唑胺更敏感且反應(yīng)呈劑量正相關(guān)，那么腫瘤灶局部提高的藥物濃度將達到有效抗腫瘤