1、類風濕關節炎及關節病類風濕關節炎及關節病流行病學調查 （以16歲以上人群為例）類風濕關節炎為0.32%0.36%強直性脊柱炎約為0.25%系統性紅斑狼瘡約為0.07%原發性干燥綜合征約為03%骨性關節炎在50歲以上者可達50%痛風性關節炎也日益增多流行病學調查 概述RA是一個以對稱性、多關節慢性炎性病變為主要特征的異質性、系統性疾病。病理表現：外周可動關節的滑膜炎(synovitis)，臨床表現為關節疼痛、腫脹、活動受限，繼而軟骨破壞和骨侵蝕，最終關節畸形、功能障礙。RA病程多種多樣，20%為自限型，70%為慢性反復發作型。10%為進行式，又稱惡性類風濕關節炎。RA為全球性疾病，無明顯區域與種

2、族差異。我國的患病率在0.3%左右，任何年齡均可發病，高發年齡4060歲，女性為男性的23倍 概述RA是一個以對稱性、多關節慢性炎性病變為主要特征的異質性病因(Etiology) RA病因尚不清楚與機體因素即遺傳素質有關與環境因素有關。病因(Etiology) RA病因尚不清楚病因-遺傳素質（susceptibility）與類風濕關節炎關聯的HLA-DR分子： HLA- DR4的B鏈的第三高變區第7074位點的氨基酸序列。這段氨基酸序列稱為共同表位（shared epitope），被認為是RA易感性的遺傳基礎。它出現在RA患者的頻率明顯高于正常人群。同時，該表位的量又與病情嚴重性呈正相關。病因

3、-遺傳素質（susceptibility）病因-感染因素 （infectious agents）感染是引起RA發病或激發免疫反應啟動的因素： EB病毒、逆轉錄病毒、支原體、分枝桿菌、腸道桿菌等被懷疑是引起RA的病原體。 慢性感染持續存在或感染僅早期存在，激發免疫反應后被清除，但免疫反應則持續存在 EB病毒gp110有與共同表位相同的一段氨基酸序列，提示可能分子模擬的存在。病因-感染因素 （infectious agents）感發病機制環境中抗原與自身抗原相似發生交叉反應入侵抗原被滑膜細胞吞噬、加工、處理，與細胞表面HLA-DR抗原分子結合成復合物，并將抗原信息傳遞給T淋巴細胞激活T輔助淋巴細胞

4、,釋放多種可溶性介質如IL-2、3、4，IFN，刺激巨噬細胞產生IL-1、6，TNF等作用于滑膜成纖維細胞及軟骨細胞產生金屬蛋白酶、膠原酶和其他蛋白酶導致炎癥、壞死及血管翳形成。T細胞的激活的IL-2，巨噬細胞產生的IL-6，導致B細胞分化成漿細胞，產生自身抗體。 發病機制環境中抗原與自身抗原相似發生交叉反應IL-1 ML-CSGIL-6IL-8TNF-TGF-CSF-1GM-CSFMCP-1TNF-GM-CSF乙型滑膜細胞甲型滑膜細胞抗原呈遞細胞T細胞巨噬細胞成纖維細胞GM-CSF膠原酶及其他蛋白酶-干擾素IL-2、3、4GM-CSFHLA-類抗原TCR加工后抗原環境中抗原金屬蛋白酶金屬蛋白

5、酶軟骨細胞類風濕發病機制示意圖血管翳IL - TNF-IL-1 TNF-環境中抗原IL-1 ML-CSGTGF-CSF-1GM-CSFIL-6、IL-2可激活B淋巴細胞轉化為漿細胞，產生自身抗體，如類風濕因子（rheumatoid factor，RF）。包括IgG-RF、IgM-RF和IgA-RF等。RF在致病中非主要因素，但IgG-RF型可形成免疫復合物，引起關節局部或其他（如結節、血管炎、肺）病損。B細胞IL-6、IL-2可激活B淋巴細胞轉化為漿細胞，產生自身抗體血管翳/軟骨結合血管翳/骨結合T淋巴細胞巨噬細胞漿細胞嗜中性粒細胞細胞因子蛋白水解酶免疫復合物炎癥的滑膜關節囊滑膜軟骨關節腔骨正

6、常關節類風濕關節炎關節類風濕關節炎病理示意圖血管翳/軟骨結合血管翳/骨結合T淋巴細胞巨噬細胞漿細胞嗜中性病理 基本病理改變： 滑膜炎(synovitis ) 急性期： 滑膜細胞充血水腫，襯里細胞和襯里下層細胞炎癥細胞浸潤，大量細胞因子、炎癥介質、蛋白水解酶和金屬蛋白酶等導致炎癥反應和關節破壞。慢性期：滑膜肥厚,呈絨毛樣增生，形成血管翳血管翳（pannus）血管翳是在滑膜和軟骨及骨交接面處一種特殊的血管結締組織,即絨毛樣組織增生,是關節破壞的病理基礎。 類風濕血管炎 （vasculitis）可在任何組織發生，累及中小動脈可涉及肢體、周圍神經及內臟器官。 類風濕結節（ rheumatoid nod

7、ules ）重要的關節外病變，結節中心為纖維素樣壞死和含IgG 免疫復合物的無結構物質，周圍是呈柵狀排列的成纖維細胞，外周有單核細胞、淋巴細胞和漿細胞，呈典型的纖維肉芽組織。可能是小血管炎后的一種肉芽腫性反應 病理 基本病理改變：類風濕關節炎七年制課件膝關節鏡下示增生充血之RA滑膜，形成粗大的絨毛膝關節鏡下示增生充血之RA滑膜，形成粗大的絨毛類風濕關節炎七年制課件臨床表現類風濕關節炎大多緩慢而隱匿的方式起病。全身癥狀：出現關節癥狀前有數周的低熱、乏力、全身不適、體重下降等癥狀。關節癥狀： 是RA患者最主要的癥狀，早期為滑膜炎，經治療后有一定可逆性，晚期為關節結構破壞，一經出現很難逆轉。關節外表

8、現：常是RA病情嚴重或病變活動的征象。 臨床表現類風濕關節炎大多緩慢而隱匿的方式起病。臨床表現-關節表現 關節癥狀表現：晨僵、疼痛與壓痛、關節腫脹、活動受限、關節畸形。 關節癥狀特點：慢性，對稱性，周圍性多關節炎，呈慢性且反復發作，病情的發展和轉歸個體差異很大. 好發部位：腕關節、指掌關節（metacarpal phalangeal）、近端指間關節（proximal interphalangeal）及足趾關節。其次為肘、肩、踝、膝、頸、顳頜及髖關節，遠端指間關節、脊柱及骶骼關節極少受累。 臨床表現-關節表現臨床表現關節表現 晨僵（morning stiffness）：病變關節在夜間靜止不動后出

9、現較長時間的僵硬，于充分活動后（至少1小時）緩解。晨僵時間的長短與關節炎癥的程度呈正相關，常被作為觀察本病活動指標之一。 關節疼痛及壓痛：大小關節均可受累，手關節三區至少一個受累，兩側同時累及，但非絕對對稱。 關節腫脹：梭形腫脹，表面無皮膚發紅（白腫） 臨床表現關節表現類風濕關節炎七年制課件臨床表現關節功能障礙 由于關節腫痛和畸形患者通常有關節活動障礙。美國風濕病學院的RA關節功能分級：級日常活動不受限；級有中等程度的關節活動受限，但能滿足日常活動需要；級關節有明顯的活動受限，不能從事大多數職業或不能很好地照料自己；級喪失活動能力或被迫臥床或只能坐在輪椅上。 臨床表現關節功能障礙 由于關節腫痛

10、和畸形患者通常有關節活動鵝頸樣改變紐花樣改變關節畸形：如尺側偏斜、關節脫位及過伸所致的“鵝頸樣”、“鈕扣花樣”畸形、膝關節外翻等。臨床表現鵝頸樣改變紐花樣改變關節畸形：如尺側偏斜、關節脫位及過伸所致類風濕關節炎七年制課件類風濕關節炎七年制課件類風濕關節炎七年制課件腕、掌指、近端指間、遠端指間關節對稱性病變后畸形。右手第二、三掌指關節腫脹，其余關節有屈曲、外展，手背骨間肌及大魚際肌萎縮腕、掌指、近端指間、遠端指間關節對稱性病變后畸形。右手第二、早期RA，近端指間關節呈梭形腫脹早期RA，近端指間關節呈梭形腫脹對稱性掌指、近端指間、遠端指間關節炎后造成的天鵝頸樣畸形對稱性掌指、近端指間、遠端指間關節

11、炎后造成的天鵝頸樣畸形臨床表現關節外表現 類風濕結節和類風濕血管炎 肺部表現：間質性肺炎、胸膜炎 、肺內類風濕結節 心包炎: 常無明顯臨床癥狀(少量心包積液) 神經系統：腕管綜合征 血液系統：慢性病性貧血,Felty綜合征 腎臟及胃腸道較少，與長期服用NSAIDs有關臨床表現關節外表現臨床表現關節外表現類風濕結節(rheumatoid nodule) 是本病較特異的皮膚表現，出現在2030的患者。表現為單個或多個，大小可數毫米至數厘米，質如橡皮樣，無觸壓痛或輕觸痛，多位于關節隆突部及受壓部位，如鷹嘴突附近、枕部、膝關節上下、跟腱等。偶爾出現在心、肺、腦處的類風濕結節可引起系統性癥狀。 類濕結節

12、的出現是RA病變活動的征象。臨床表現關節外表現類風濕結節(rheumatoid nod類風濕關節炎七年制課件臨床表現關節外表現類風濕血管炎 可出現于多個系統，表現為甲床皺壁及指墊部碎片狀棕色梗塞出血，掌紅斑，下肢或骶部潰瘍，指端壞疽，眼底血管炎引起視力障礙或失明等。 臨床表現關節外表現類風濕血管炎類風濕關節炎七年制課件足趾關節炎變造成的拇趾外翻及足趾屈曲畸形，小腿有RA血管炎后的潰瘍足趾關節炎變造成的拇趾外翻及足趾屈曲畸形，小腿有RA血管炎后臨床表現關節外表現肺部病變：胸膜炎：尸檢胸膜炎可達50%，臨床見于約10患者，表現為單側或雙側少量胸水等。類風濕結節發生在肺，可見單個或多個結節樣改變(液

13、化后可形成空洞)、類風濕塵肺：礦工患RA時，可發生肺內結節性肉芽腫，類風濕塵肺(Caplan綜合征)。肺間質性病變：見于約20患者，多無臨床癥狀，僅在肺功能和肺X線或高分辨率CT發現異常。少數可發展為慢性纖維性肺泡炎。 心包炎 常無臨床癥狀，超聲心動圖約30%的患者有為小量心包積液。 臨床表現關節外表現肺部病變：類風濕關節炎七年制課件雙側胸腔積液、心包積液，是RA的一個關節外表現雙側胸腔積液、臨床表現-關節外表現腎臟 RA很少腎臟累及，若出現尿異常則應考慮為繼發于抗風濕病藥物如非甾類抗炎藥、青霉胺、金制劑治療后的繼發性腎損害或并發腎臟淀粉樣變胃腸道 RA本身影響胃腸道較少見，患者出現上腹不適、

14、食欲減退，甚至黑便時要注意考慮抗風濕藥物尤其是非甾體抗炎藥所致。 臨床表現-關節外表現腎臟 RA很少腎臟累及，若出現臨床表現關節外表現神經系統 由于關節病變壓迫及血管炎病變所致脊髓受壓可出現雙手感覺異常和力量的減弱； 正中神經在腕關節處受壓出現腕管綜合征(Carpal tunnel syndrome)， 表現為橈側三個半手指痛覺減退，可伴有魚際肌萎縮，拇指外展或與食指對合困難；硬腦膜類風濕結節可引起腦膜刺激征等 臨床表現關節外表現神經系統 由于關節病變壓迫及血管炎病變臨床表現關節外表現血液系統 最常出現輕至中度低色素貧血，為慢性病性貧血，有鐵利用障礙，也可由于服用非甾類抗炎藥造成胃腸道長期少量

15、失血所致。血小板增高見于活動性病人。Felty綜合癥：指RA患者伴有脾大、中性粒細胞減少，有的甚至有貧血和血小板減少。 臨床表現關節外表現血液系統 臨床表現關節外表現眼繼發性干燥綜合癥鞏膜外層炎 表示病情活動葡萄膜炎藥物引起眼疾：如激素引起白內障、青光眼；氯喹引起角膜、視網膜病變。淀粉樣變臨床表現關節外表現眼類風濕關節炎七年制課件實驗室檢查一般檢查：ESR、血常規Hb免疫學檢查：RF滴度120 ， RA患者80%陽性 CRP ANA(+) 占10%20% 免疫球蛋白增高滑液檢查：半透明或不透明，黃色，粘度差，細胞數510萬/ml，N 50%90% RF（+） 實驗室檢查一般檢查：ESR、血常規

16、Hb關節液的鑒別正常非炎性炎性化膿性肉眼清亮透明清亮黃色清亮或混濁黃色混濁黃白色粘性很高高低很低白細胞0.15*1093 *109350 *10950300 *109中性粒細胞25%50%75%自發凝集無有有有糖濃度接近血糖接近血糖低于血糖明顯低于血糖細菌涂片陰性陰性陰性可找到培養陰性陰性陰性可陽性關節液的鑒別正常非炎性炎性化膿性肉眼清亮透明清亮黃色清亮或混實驗室檢查RF（rheumatoid factor）RF分為IgG ， IgM，IgA型。 IgG型在關節腔造成關節損傷乳膠凝結法測定的是血清IgM型RF。正常人不超過5%RF陽性RF陽性不一定全是類風濕關節炎其他CTD可陽性如SLE、pS

17、S、SSc等病毒性肝炎、TB、麻風、SBE可陽性RF陰性不完全排除RA。實驗室檢查RF（rheumatoid factor）實驗室檢查RA早期診斷指標RA33/36抗體抗角蛋白抗體（AKA）抗核周因子抗Sa抗體抗CCP抗體以上抗體中兩項同時陽性者91.3%可確診RA。 實驗室檢查RA早期診斷指標特殊檢查X線檢查 期正常或關節面下骨質疏松 期關節面下骨質疏松，關節間隙狹窄 期明顯關節面囊性破壞或骨質侵蝕 破壞，關節半脫位 期除、期改變外，并有纖維化或 骨性強直特殊檢查X線檢查手X相，示各關節端骨質稀疏，X線I期手X相，示各關節端骨質稀疏，X線I期手X相示近指、掌指關節間隙狹窄，左食指掌指關節有可

18、疑侵蝕樣改變，RAX線第期手X相示近指、掌指關節間隙狹窄，左食指掌指關節有可疑侵蝕樣改同一患者，二年后掌指關節端骨出現穿鑿樣破壞，以右第I掌指關節最為明顯，RAX線第期同一患者，二年后掌指關節端骨出現穿鑿樣破壞，以右第I掌指關同一患者，五年后部分指關節已呈骨性強直，以右中指及左食指遠端指關節最為明顯，右腕骨諸骨有融合，RA期同一患者，五年后部分指關節已呈骨性強直，以右中指及左食指遠類風濕關節炎七年制課件類風濕關節炎七年制課件類風濕關節炎七年制課件診斷標準 1987年美國風濕病學會類風濕關節炎分類標準 1晨僵至少1小時，6周。 23個或3個以上關節腫痛，6周。 3腕、掌指、近端指間關節腫痛，6周

19、。 4對稱性關節腫痛，6周。 5皮下結節。 6手X線像改變（至少有骨質疏松及關節間隙狹窄）。 7類風濕因子陽性（滴度1：32） 以上條件中具備4項或4項以上者可診斷為類風濕關節炎診斷標準 1987年美國風濕病學會類風濕關節炎分類標準2010 ACR/EULAR 類風濕關節炎分類標準2-10大關節（1分）1-3小關節（2分） 4-10小關節（3分） 超過10個小關節（5分)血清學 低滴度陽性指的是國際單位值高于正常值上限，但是低于正常值上限3倍。高滴度陽性指的是國際單位值高于正常值上限3倍。2010 ACR/EULAR 類風濕關節炎分類標準2-10大2010 ACR/EULAR 類風濕關節炎分類

20、標準RF和ACPA陰性（0分） -RF和ACPA，至少有一項是低滴度陽性。（2分） -RF和ACPA，至少有一項高滴度陽性（3分）C：急性期反應物 （至少需要1項結果) - CRP和ESR均正常（0分） - CRP或ESR異常（1分） D：癥狀持續時間 【癥狀持續時間指的是評估時，患者自己報告的受累關節滑膜炎體征或癥狀（如疼痛，腫脹，觸痛）的持續時間，不論是否經過治療。】-6周（0分） - 6周（1分）注：在A-D內，取病人符合條件的最高分。例如，患者有5個小關節和4個大關節受累，評分為3分。 ACPA:ACPA是anti-citrullinated protein antibody，即抗瓜氨

21、酸化的蛋白抗體 判斷：大于等于6分診斷2010 ACR/EULAR 類風濕關節炎分類標準RF和AC診斷標準 RA病情活動性的判斷通常使用以下標準1休息時有中等程度的疼痛。2晨僵1小時3有三個以上的關節腫脹4關節觸痛8個關節5血沉28mm/小時 符合上列4項者可診斷為RA活動診斷標準 RA病情活動性的判斷通常使用以下標準鑒別診斷風濕性關節炎：發病前有鏈球菌感染史，大多起病較急，游走性大關節疼痛無晨僵，無關節破壞，心臟常受累，血清抗鏈球菌溶血素O陽性，而類風濕因子陰性，阿司匹林療效較好。強直性脊柱炎 多見于男性，年齡多在1530歲，主要侵犯骶髂關節及脊柱，易導致關節骨性強直、椎間韌帶鈣化，脊柱X線

22、呈竹節樣改變。手足關節極少受累，多不對稱，以下肢大關節多見。RF陰性，HLA-B27陽性。骨關節炎 為退行性骨關節病多見于中年以上病人，65歲以上的人普遍存在，也有發生在20-30歲病人，以負重關節如膝、髖、脊柱受累多見，受累關節疼痛在活動后加重，無晨僵或晨僵輕，無發熱等全身癥狀。血沉正常。類風濕因子陰性。X線相可見關節間隙狹窄、軟骨下骨硬化、邊緣性骨贅及囊性變。一般無侵蝕性改變。系統性紅斑狼瘡 早期出現手部關節炎時難與RA相鑒別，亦易患于年輕女性，有面部紅斑及多臟器損害，血清ANA、抗dsDNA抗體、抗Sm抗體陽性，X線檢查無關節侵蝕性改變。鑒別診斷風濕性關節炎：發病前有鏈球菌感染史，大多起

23、病較急，游強直性脊柱炎強直性脊柱炎ASASOAOA治療RA治療目的 減輕疼痛、腫脹，緩解癥狀；糾正免疫紊亂；控制病情發展； 防止關節破壞和畸形；保護關節功能。RA治療原則早期治療新藥使用聯合用藥遠期觀察治療RA治療目的治療本病的目的是：1.減輕或消除患者因關節炎引起的腫痛，壓痛、晨僵或關節外癥狀。2. 控制疾病的發展，防止和減少關節骨的破壞，達到較長時間的臨床緩解，盡可能的保持受累關節的功能；3. 促進已破壞的關節、骨的修復。為達到上述目的，早期診斷和盡早的進行合理治療是極為重要的。治療措施：一般治療，藥物治療，外科手術治療，其中以藥物治療最重要治療本病的目的是：治療-RA治療策略遺傳因素病毒

24、感染免疫異常炎癥反應疼痛機能障礙基因治療抗感染治療免疫療法抗炎治療止痛、恢復關節功能疫苗抗病毒治療DMARDs血漿置換X線照射NSAIDs皮質激素止痛藥物理治療手術治療治療-RA治療策略遺傳因素免疫異常炎癥反應疼痛基因治療免疫治療RA藥物治療非甾體抗炎藥（NSAIDs）nonsteroid anti-inflammatory drugs 是最常用的抗風濕藥。作用快，療效好，能緩解癥狀但不能阻止RA病情的進展。作用機制是抑制細胞分泌環氧化酶（COX）減少其代謝產物前列腺素的合成達到抗炎作用。副作用主要是胃腸道反應和腎毒性COX新理論 常用藥物：非選擇性COX2抑制劑治療RA藥物治療非甾體抗炎藥（

25、NSAIDs）nonster非甾體抗炎藥常用藥物：非選擇性COX2抑制劑水楊酸類：阿司匹林滅酸類：消炎痛25mg，tid.芬酸類：芬必得 0.3,bid二氯芬酸：扶他林25mg,tid or75mg,qd舒林酸：奇諾力選擇性COX2抑制劑尼美舒利美洛昔康特異性COX2抑制劑塞來昔布依托考昔非甾體抗炎藥常用藥物：非甾體類抗炎藥物為環氧化酶(COX)抑制劑 COX-l （體質酶） COX-2 （誘導酶）：表達在單核、巨噬、滑膜和軟骨等細胞磷脂酶A環氧化酶（COX）白三烯脂氧化酶PGI2PGD2PGE2PGF2aTXA2PGG2花生四烯酸磷脂非甾體類抗炎藥物為環氧化酶(COX)抑制劑 COX-COX

26、理論COX理論傳統 NSAID 的羧基端與 COX-1 和 COX-2 在120 位的精氨酸結合 COX-1N-端NSAID的羧基端 與120位 精氨酸以鹽鍵結合C-端 活 性 片 斷COX-2N-端NSAID的羧基端與120位精氨酸以鹽鍵結合C-端 活 性 片 斷NSAID氟比洛芬 的苯基與疏水 “通道”結合花生四烯酸COX異構體理論 (1990s)傳統 NSAID 的羧基端與 COX-1 和 COX-2 在類風濕關節炎七年制課件類風濕關節炎七年制課件改變病情藥（DMARDs）disease modifying anti-rheumatic drugs甲氨蝶呤（MTX） 目前為最常用的二線藥物10mg,每周一次，有口腔炎、骨髓抑制抗瘧藥 注意視網膜損害柳氮磺吡啶（SASP）肝損、胃腸道癥狀青霉胺 注意腎臟損害 金制劑：分注射金和口服制劑，常用金諾芬中藥：雷公藤多甙、帕夫林等來氟米特：二氫乳清酸脫氫酶抑制劑改變病情藥（DMARDs）disease modifyin類風濕關節炎七年制課件治療RA藥物治療慢作用抗風濕藥 通過抑制免疫反應的不同階段、不同環節發揮抗風濕作用。一般起效慢，能緩解病情，但控制病情進展尚不理想，緩解疼痛作用差。對關節外癥狀有效。副作用明顯。包括改變病情藥（DMARDs）和細胞毒藥物 治療RA藥物治療慢作用抗風濕藥 治療RA藥物治療糖皮質 激素具