1、EDQM關于化學純度和微生物質量方面的文檔要求2007.02版本 PA/PH/CEP（04）14R申 請 表 完 成 新 COS 申 請 表 和 相 應 附 錄 （ EDQM 網 站 下 載 http:/WWW.EDQM.EU）。文檔應按照ctd格式編輯，除非另有規定。為了供申請人參考，本文中插入了參考指南，但申請者仍需要確保申請符合所有相關的 立法、指南等。每部分中引用的指南給出了關于每部分內容的信息，但列出的指南并不是全 部。適用時，通論藥用物質（2034 ）、發酵產品（1468 ）和瘋牛病風險產品（1483 ）等也需 參考。申請人還需要提供給 EDQM 認證秘書處 1-2 個典型商業化批

2、次的樣品，足夠用于全面 的分析（通常為10g）。適用時，如果因個論改版原因或證書中添加了控制相關物質的其他 方法，也需要提供雜質樣品，便于edqm實驗室分析。1.4 專家簡歷提供專家簡歷，反映其在相關領域的經驗等。2.3 QOS以QOS的形式提供一個關于文檔內容的總結（QOS）（見歐盟委員會藥品監管法 規之歐盟成員國藥品上市申請人指南 volume 2B） 通常 QOS 應該討論藥典專論控制原料藥 質量的能力，重點討論提出的潛在雜質以及是否需要引入替代方法。省略了可能存在雜質的 檢測時需要特別注意，如：任何批次中都未檢出該雜質或來自特定工藝的產品不可能存在該 雜質。該報告需署名、注日期。3.2

3、.S.1 通用信息藥物的注冊史總結含有該工藝生產出的物質的藥物在歐洲的注冊歷史，列出國家、產品和上市時間。 在提交給國家注冊機構的活性物質主文檔中，必須說明是否用于獸藥。在提交的表格的相應 部分填寫上述信息。聲明生產商應提供一份署名的聲明，說明生產商的生產符合文檔內容并遵守gmp特定條款， 此聲明應按指定格式書寫。使用的GMP應該與EU藥物監控法規第4卷的要求一致，并且 從引入起始物質起的每一步驟都必須遵循GMP規范（見物料控制3.2.S.2.3）。最好提供一份 gmp證書的復印件。只要充分論證，其他類似gmp的規范也可以接受。申請人必須聲明在授予COS證書之前和之后，都會應相關部門的要求愿意

4、接受現場檢 查，遵守相關法規。如果證書的持有者非生產商，則必須聲明原料藥生產商承諾通知持有者 文檔的任何變動，以便通知edqm當局。證書中可能會涉及其它相關的機構單位。如果其他機構單位牽涉到特定的工藝步驟，必 須給出它們參與的細節和生產地址、以及各單位承擔全部或分擔責任的協議合同等信息。如果成品生產商知識對粗品進行精制加工，而粗品供應商并非成品生產商的附屬廠，那 么合同供應商也應提供遵循gmp和愿意接受檢查的聲明。這也適用于其他非生產商附屬廠 的合同供應商和實驗室等。申請人應聲明生產過程中使用或未使用動物或人類源性材料。如果使用了，證書中會注 明。這種情況下，cep持有人或MA持有人都要了解M

5、A文檔中的病毒安全性信息。如果原料存在 TSE 污染的可能性，需要遵守 EP 專論 TSE 風險產品（ 1483 ）的規定，如 PA/PH/CEP（06）2 TSE 風險物質的文檔內容評估所述。命名如果生產物性不同的多個級別的產品，生產商可依據申請 1 個或多個證書決定提交一份 或幾份申請。例如：壓縮的、特定粒徑的、特定晶型的（專論中不限定在一種晶型）。不論 如何，它們的質量都必須符合專論中規定的質量標準。如果同一文檔中涉及不同級別的產品 （如：只申請一個證書），批分析結果（尤其雜質范圍）需包括所有級別。申請人可以選擇 在副標題中注明不同級別（需要在申請表中注明）。但是當不同級別產品標準和、或

6、雜質控 制方法不同時，同一證書不能包含所有級別，而必須授予不同證書且副標題中注明相應級別。 對于EP中未涉及的級別，說明判斷物理級別的標準，使用的分析方法、物性參數的表征方、，亠-7-.、，亠-7-.注意：1）正如通論藥用物質（2034）所述，只有個論中提到了原料藥或賦形劑制得的混 合物時，才可以作為混合物申請COS。申請人應提供所有組分的檢驗方法和限 度。2）關于無菌、無熱原、無細菌內毒素的情況可以在文檔中說明，并給出相應的個 論檢測方法和滅菌方法，證書中都將注明。此時可參考無菌原料藥COS文檔 PA/PH/CEP/T0（6）131R。專論允許時，可引入無熱原或無細菌內毒素的產品級 別。如果

7、生產 2 種級別（無菌、有菌，無熱原/細菌內毒素，含熱原/2）特別的，專論涵蓋了不同級別的產品（如乳糖液體/乳酸鈉溶液、不同濃度的二甲硅油、 粘度），只要濃度、粘度等都在專論范圍內且個論允許標簽中注明級別，可以在證書副標題 中列出不同級別。3.2.S.2 生產生產商 如果不止一個廠址涉及到某一生產工藝和、或檢測方法，應該說明情況：哪一個廠址執 行哪一步工藝，并給出所有廠址和廠名。3.2.S.2.2生產過程和過程控制描述適用時，申請人應參照通論發酵產品1468）、TSE風險物質（1483）。 申請人應提供以下信息：概況（含起始物料和所有中間體的結構式的流程圖）； 描述生產方法：包括所有工藝步驟，

8、從起始物到分離的中間體至終產品； 詳細描述生產過程的每一步，包括溶劑、試劑、催化劑、反應條件、分離純化的中 間體、生產典型商業化批次的工藝中所有原料的用量以及分離得中間體的產量。重點描述最 后一步，包括純化步驟。描述生產商用定義的工藝生產的且與文檔中所述批次對應的最大批量。如果只能生 產某一批量的商業化批次，只要立即提供批量給EDQM，也可以被授予證書。對于無菌產 品，申請可變的或替代的批量需要經過論證。對于半合成產品，需要充分表征作為起始物質的發酵產物，并討論發酵工藝可能帶 入種產品中的雜質。每位生產商都要聲明生產起始物質時是否使用了動物源性物質。注意： 如果產品只是對一種作為起始物質的發酵

9、產品進行純化或成鹽反應制得，那么此產品需要符 合真正的發酵產品的要求，而不能當作單純的半合成產品對待。只要充分證實標準規格和雜質范圍都相同，可以在一個文檔中敘述不同的生產廠址 或不同的生產工藝或替代方法。如果不止一個生產商或工廠參與了生產過程，則需要說明各 方的責任劃分。如果使用某工藝，那么除非在第二、三工藝部分詳細說明，不得使用替代工藝。申 請人應提供由不同工藝生產的產品的 CoA 以證明其雜質范圍無明顯差別，不致影響標準。 如果不能滿足上述條件，需要修改申請，刪除一種或幾種方法，以免出現不同的標準范圍。 刪掉的方法可以用在其他文檔中申請不同的證書。如果存在返工，需作為工藝的一部分（如重新進

10、行一步在工藝中已描述過的步驟）。 通常情況下，重新加工是不允許的（與工藝不同的步驟），因為一般會使用不同的溶劑， 可能會導致標準和、或雜質范圍的變化。不過用該工藝生產的產品可以單獨申請證書。允許回收試劑、中間體或終產品（從母液或濾液中），但要確保回收工藝經批準，且回 收產品滿足適合其用途的既定標準。標準必須說明。但是如果回收產品不按照通常工藝進一 步純化，可看做重新加工，這是不允許的。允許混批以獲得較大批次，但要確保混合前每一批都經單獨檢驗證明其終產品符合標 準。3.2.S.2.3 物料控制 提供原料和溶劑的標準。如果物料是回收的，應提供回收物料的經論證的標準，并說明 在何種步驟中使用。如果生

11、產中使用的溶劑中含有I類溶劑（如苯的甲苯溶液），應設立合 適限度并說明其分析方法。申請人應指明并證明將何物質看作起始物質。他們應充分表征并提供包括雜質范圍在內 的完整標準。要討論起始物質中的雜質是否經工藝挾帶或以衍生物的形態進入終產品，如可 能應說明是否可用合適接收限度控制其在起始物質中的含量。應提供確保起始物質的質量的 分析方法。如果生產中使用了動物源性物質，需要提供病毒安全性和 TSE 方面的信息。植 物源性物質則需要充分表征以確定其適用性，并提供完整的污染程度情況。如果合成途徑僅由一步或簡單幾步完成，則必須提供起始物質生產的完整步驟，或者至 少提供包括殘留溶劑和催化劑在內的雜質范圍和標準

12、。或者適用時提供EP收載的起始物質 的 COS 證書。說明起始物質的供應商，如果不止一家，需附上由不同供應商原料生產出的成品的批分 析結果。3.2.S.2.4關鍵步驟和中間體控制文檔中說明哪些是關鍵步驟并提供關鍵步驟進行的分析和接受標準。描述中間控制過程 并提供生產過程中分離出的中間體的質量和控制信息。3.2.S.2.5 工藝驗證和、或評價如適用，需提供工藝驗證和、或評估報告，尤其是包括過濾的滅菌工藝和無菌工藝。所 以，如果要求在證書副標題中注明“無菌”必須提供驗證信息。可參考EP通則5.1必須提 供滅菌工藝的詳情；包括過濾除菌、除菌前的最大可接受微生物量（生物負載量），所用的 微生物截留過濾

13、器的類型和孔徑（孔徑小于等于0.22mm的可不用論證），過程控制（過濾 器完整性）以及最內層包材的除菌方法。CEP和MA持有者需要了解：如果活性物質滅菌 后作為藥用終產品使用（如無菌包裝的無菌粉末），活性物質的滅菌過程需要作為藥品生產 工藝的核心部分。所以藥品的申請文檔中需要提交完整信息或者由EDQM向有關注冊機構 提供評估報告。如果個論對生產工藝有其他要求（如在個論的 “生產”部分），提供特定分析方法時， 需要說明其符合該方法的要求。對于生物產品，如肝素鈉，即使不要求在證書中說明特定生 物等級（無菌或無細菌內毒素）文檔中也要說明如何滅活和、或除去所有傳染性物質。 3.2.S.3.1 結構表征

14、及其他表征雜質 相關物質滿足專論藥用物質2034相關物質部分和藥典物質的雜質控制指南CPMP/QWP/1529/04 的要求。說明所用的所有方法都可以將雜質控制在專論要求的范圍之內。另外還要參考通則 藥用物質雜質控制5.10的條款。列出所有可能由合成路徑產生或降解生成的雜質，并討論其可能的來源（如起始物質、 試劑、溶劑、催化劑、中間體、降解產物等）。同時說明控制雜質所用的分析方法，并列出 產品中發現的所有相關物質。活性物質批檢驗中發現的相關物質應與藥典中列出的相關物質 進行對比，并對比其典型含量和建議的限度。討論并說明藥典方法控制產品質量的適用性。特別的，如果有其它雜質超出個論中的報 告限或忽

15、略限（如它們未在個論正文中列出），要說明是否個論能控制它們，并列出其保留 時間和 Rf 值、檢出限和、或定量限。如果藥典不能控制該雜質，需要提出合適的附加試驗 方法，并驗證。說明產品或其中間體的日常檢測中不存在的雜質。產品批的色譜圖適當放大并注釋，同時提供峰面積的結果。 如果存在其他的相關物質（專論中未提到的），需要參照通論藥用物質2034中的相關物質部分內容（與新活性物質的雜質指南ICH要求一致CPMP/ICH/2737/99）。設定合適的限 度并加以論證。特別的，當含量超出定性限時需定性，超出鑒別限時需要鑒別。另外，適當 時可以用其他方法說明雜質范圍與已上市的產品一致。對于藥用物質通論20

16、34中相關物質 的要求里不包括的活性物質，如果含有其他雜質，需要提供定性限度，并在必要時提供毒理 信息。對于有毒雜質，文檔中必須說明可接收限度如何確定。 EMEA CHMP 指南關于致畸性 雜質的限度（EMEA/CHMP/QWP/251344/2006,2007年1月生效），同樣適用于指南范圍內條 件下的現存活性物質新申請中。關于潛在致畸性的雜質的討論需要作為整個雜質討論的一部 分進行。如果成品中可能存在致畸性雜質，CEP申請文檔中必須說明其符合指南要求。討論可能的降解產物時，可以參考實時穩定性試驗、壓力試驗或相關文獻。但是如果證 書中不要求提出復驗期，正式的穩定性試驗結果可不作要求。如果提出

17、了合成的替代路徑，則需分別針對不同路徑討論可能的雜質。其它雜質 討論有毒試劑的殘留，如果個論未提供合適的檢測，需提供合適的限度和檢測方法。如果個論中未提供適當檢測（如pH、酸堿度等），ICH指南溶劑殘留中未涉及的酸堿殘留（如 鹽酸、有機酸等）也需討論，。關于殘留三乙胺，可以通過攝入毒性和遺傳毒性信息推算出PDE3.2mg/天（日劑量10g 時）限度為320ppm。320ppm可以作為一個參考限度。當然也可以通過批分析數據和最大日 劑量證明可使用較高的限度。注意：這個限度不能立即應用于其它有機堿，他們的限度應依 據可得的毒理信息計算。殘留溶劑參考EP通論5.4殘留溶劑部分。另外，制定限度時可參考

18、CPMP/ICH/283/95的附錄：雜質殘留溶劑指南，以及CPMP/VICH/502/99雜質指南：溶劑殘留附錄I,活性物質中I類、II類溶劑殘留的標準（CPMP/QWP/450/03,EMEA/CVMP/511/03）。根據通則要求，I類溶劑不得在活性物質或賦形劑生產中使用，除非提供一份風險評估 報告，技術審核部門（TAB）會做出是否可用的最終結論。如果2類溶劑只在純化步驟之前使用，需要論證說明此類溶劑在終產品中不存在才可以 免去檢測，否則必須引入合適的標準。有毒溶劑（I類、II類），需要用特定檢測方法來限 定，如EP通論中的檢測方法。超出ICH選擇1的限度時，需要按照選擇2方法計算，如：

19、 基于日劑量（僅針對II類溶劑）、低毒性溶劑（III類溶劑）可以通過干燥失重限定（一般不 超過 0.5%）。對于前面工序中用到的溶劑，被除去或僅存微量，其控制可以忽略。如果個論 干燥失重限度大于 0.5%，或無法進行干燥失重檢測，需要引入殘留溶劑的特定檢測。對于未列入通論或通則表 4 中但需在證書中列出的溶劑，需要提供合適限度的毒理依 據。控制的溶劑要在證書中列出，并說明相應檢測方法和限度（除了個論中列出的）。 殘留催化劑生產中使用催化劑時，需要提供足夠信息證明無金屬催化劑挾帶。如有殘留，需給出合 適的控制限度和檢測殘留催化劑的經驗證的方法。3.2.S.4 原料藥的控制標準標準應符合現有的EP

20、通論和個論要求。如果不能說明個論對產品質量的控制力，尤其 是相關物質方面，那么需要提供其他檢測方法。任何其他的標準都必須經論證。如果個論中包含生產部分，那么申請文檔也必須滿足該部分的要求。改版中的藥典如果藥典正在改版之中，個論的草案需在評價時納入考慮。既然此時個論并不完整，生 產商的文檔中也可將這點考慮進去。但是，在改版中的個論正式生效之前并不強制使用。分析過程如果使用了 EP 專論之外的標準和檢驗方法，必須充分敘述并驗證（見下文）。如果需 要作為專論的補充（個論不完全時） ，他們可以附在證書中。根據通論藥用物質2034和 5.10 通則藥用物質雜質控制的要求，用 TLC 法控制相關物質的個論

21、已經不適用了。因而需要提 出一種定量方法控制產品中可能存在的相關物質，該方法可以附在CEP中。TLC法僅適用 于很少情況，如 TLC 法即可滿足通論藥用物質2034和 5.10 通則藥用物質雜質控制的要求。 同樣，可以用 TLC 法控制特定相關物質，而用一定量個論中描述的定量方法控制其他相關 物質。為完善文檔，需要單獨敘述所有附加檢測方法。分析過程驗證如果某一雜質檢測方法不同于 EP 方法或是其補充，需要給出分析方法的驗證。如果 使用官方的相關物質控制方法，必須說明產品中只存在個論中列出的相關物質，且無法檢出 其它雜質。提供及參比物質的表征。如果使用附加或替代方法控制終產品的質量，需要充分 驗

22、證或使用藥典標準品交叉引用驗證。提供典型圖譜。如果附加方法與EP通法（如2.4.14殘留溶劑檢測通法）中所述完全一致，不需要提供 完整的驗證，但需詳述該法并說明其對于產品的適用性。關于殘留溶劑的測定，樣品制備方 法和使用的體系（A/B）要指定。來自專論的方法或其他藥典方法不需完整驗證，但特異性 （專一性）和檢出限、定量限需要計算。如果個論方法用于控制附加雜質，可以簡要驗證（專 一性和檢測限、定量限）。3.2.S.4.4 批分析為重新評價EP個論的控制力，應該提供至少2個批次的完整報告單。相關物質含量低 于 1.0%的結果用兩位小數給出，如 0.25%。當文檔中包含不同級別時、不同或替代分析方 法、不同生產地點時，每種都要提供批分析報告，列出批量、生產日期和分析結果。如可能， 分析結果盡量給出具體數字，而不用“一致”“符合”等字眼。批量應該與文檔中生產工藝中指定的最大批量相符。關于EP個論和可能的附加檢測限度，應就報告結果進行討論。規格的論證如有補充或改進實驗，需闡明，并論證所有附加標準或偏差。討論EP個論改版的必要 性。省略的檢測 如個論規定了指定雜質