1、心臟能量代謝及治療第1頁正常心臟能量代謝第2頁心臟耗氧最多器官心臟天天向全身輸送68噸血液！心臟搏動：平均10萬次/天每搏輸出量：60-80ml心臟全天消耗約43kg ATP每秒消耗1mmol ATP（0.507g）能量貯備：僅20mmol Pi（ATP 和PCr中高能磷酸鍵）90%無機磷酸鹽(Pi)由磷酸肌酸（PCr）提供90%無機磷酸鹽來自心肌細胞線粒體線粒體占心肌細胞體積30%猛烈運動時，心臟動用90%氧化能力第3頁心臟供氧調整心肌提升從單位血液中攝取氧潛力較小因為冠脈血流經心臟后， 65%70%氧已被心肌攝取心肌供氧調整主要經過冠脈血管舒張，即增加冠脈血流量路徑心肌代謝產物引發：腺苷、

2、H+、CO2、乳酸、緩激肽、前列腺素E等非低氧直接作用神經和激素調整作用：短暫、弱慢性供血不足時，由增加能量供給改為增加能量利用第4頁心肌能量代謝心肌收縮與舒張是一個主動耗能過程ATP是心肌唯一可利用能量形式Ca2+轉運和肌絲滑動都需要ATP能量代謝ATP生成儲存（磷酸肌酸）利用第5頁ATP起源60%-90% 脂肪酸10%-40% 碳水化合物(葡萄糖、乳酸、酮體）正常心肌ATP起源第6頁心臟供能方式葡萄糖Glu游離脂肪酸FFA乳酸 lactate丙酮酸 pyruvate酮體 ketone bodies在正常情況下心肌供氧以有氧氧化為主第7頁心肌代謝特點正常供氧狀態心臟代謝第8頁缺血心臟能量代謝

3、第9頁臨床治療啟示ACS心肌缺血， 緊急開通血管是當務之急。但臨床上往往發覺進行了PCI或CABG，開通或重建了血運，心功效也不能馬上恢復，有時心電圖恢復要延遲到數周以后.以上情況說明心肌血供（氧供）和能量生成之間還有一系列復雜代謝過程，缺血所致損傷需要一定時間進行修復.第10頁臨床治療啟示在心肌缺血治療中除了降低O2耗，增加O2供（恢復血運）之外，能否對其能量代謝進行干預，糾正缺血時異常代謝，以求能更有效地利用O2資源，促進能量生成改進心肌功效？開源節流提升O2利用率 心肌能量代謝藥第11頁心肌代謝特點正常供氧狀態心臟代謝第12頁心肌代謝特點心肌缺血缺氧狀態能量代謝改變糖代謝：有氧氧化受限

4、糖酵解為在無氧狀態下有效代謝方式，同時乳酸生成，能夠使心肌細胞受損脂代謝：脂肪酸氧化 脂酰輔酶A經過脫氫，加水，再脫氫，硫解成為乙酰輔酶A 缺氧時受限，造成游離脂肪酸堆積 第13頁心臟能量代謝路徑改變5-10%20-50%50-75%5-10%2-5%80-90%正常情況低氧情況第14頁無氧酵解增強動員游離脂肪酸脂肪酸氧化速度增加顯著降低葡萄糖氧化糖酵解與葡萄糖有氧氧化失耦聯酸中毒，胞內Ca 2+ 超載心肌耗能增加，心肌損傷心肌收縮力心肌缺血時：第15頁心肌缺血與缺氧引發心臟改變結構改變：心臟重塑功效異常：心肌頓抑、心肌冬眠心血管事件發生時，現有不可逆部分心肌發生壞死；同時還有存活心肌，包含頓

5、抑心肌、冬眠心肌與正常心肌怎樣提升存活心肌能力問題值得我們關注第16頁心力衰竭時心肌缺血缺氧主要原因 冠狀動脈狹窄造成心肌供血不足 心肌肥厚造成氧及其它代謝底物彌散距離增大 心肌細胞線粒體密度相對降低 室壁張力增大，心肌耗氧增加 心肌微血管功效障礙第17頁心力衰竭時心肌能量代謝改變 心肌細胞能量產生障礙：衰竭心肌中ATP濃度較正常下降約25%-30% 心肌細胞能量利用障礙：心力衰竭時，磷酸化作用減弱，衰竭心肌組織中ATP酶活性降低約20一30。 這使得心肌收縮和舒張能力下降。 主要原因： 心臟底物利用改變 線粒體氧化機能障礙 第18頁心肌能量代謝治療心肌能量代謝治療是指藥品在不改變心率、血壓和

6、冠狀動脈血流前提下，經過改進心肌細胞能量代謝過程，使心肌細胞取得更多能量物質，來滿足保留細胞完整性，實現其生理功效需要一個治療方法心肌能量代謝治療不是經過增加供能和降低耗能實現，而是利用有限氧氣、底物資源來產生更多能源物質，消除代謝產物不良影響所以，代謝治療是對原有治療補充和完善，不是替換原有治療第19頁心肌能量代謝治療改進心肌代謝藥品機制：主要以刺激糖代謝和/或抑制脂肪酸代謝為主，脂肪酸氧化為心臟提供6070能量與蛋白質和糖相比，氧化1克脂肪需要更多氧，假如以每消耗1升氧產生熱量計算，脂肪產熱4.69卡，蛋白質產熱4.60卡，糖產熱505卡。所以，從能量產生來講，糖比脂肪更加好，因為他付出代

7、價少第20頁慣用心肌能量代謝藥品曲美他嗪左卡尼丁磷酸肌酸1,6二磷酸果糖（FDP）第21頁曲美他嗪 (Trimetazine)新型3-KAT(3-酮烷酰輔酶A硫解酶)抑制劑經過抑制線粒體3-KAT,可抑制脂肪酸氧化，刺激葡萄糖有氧氧化，提升心肌細胞能量產生可顯著改進缺血性心臟病心肌存活情況能增加心肌能量代謝，改進LVEF和NYHA功效分級已被ESC/ACC/AHA指南收錄為指南推薦第一個代謝藥品第22頁曲美他嗪：作用機制部分抑制耗氧多FFA氧化, 促進葡萄糖氧化利用有限氧產生更多ATP, 增加心臟收縮功效降低缺血再灌注時細胞內離子改變降低酸中毒，降低鈣離子過載增加細胞膜磷脂合成Ref:El B

8、anani, Bernard M, Baetz D, et al. Cardiovasc Res. ;47:637-639.優化線粒體能量代謝保護心肌細胞第23頁 抑制脂肪酸氧化，刺激心肌葡萄糖氧化 與傳統抗心肌缺血治療藥品不一樣，不經過血流動力學機制 作用于線粒體水平，直接細胞保護作用 降低細胞酸中毒，降低細胞內鈣超負荷， 降低自由基損害 是傳統抗缺血治療主要補充，可聯合應用曲美他嗪（Trimetazidine，萬爽力）第24頁左卡尼?。嵬。鈮A，肉毒堿）19俄國科學家在肌肉提取物中發覺，只有左旋物含有生物活性，是脂肪酸代謝必須輔助因子左卡尼汀首要功效是促進脂類代謝，長鏈脂肪酸不能直接透

9、過線粒體內膜，需要卡尼汀參加第25頁 又稱左旋肉毒堿 脂肪酸代謝必需輔助因子 含有氨基酸結構 是小分子物質：分子量為 162道爾頓 血漿去除半衰期：1小時左卡尼?。撼煞莺徒Y構CH3CH3 CH3 NOH O O+第26頁脂?？嵬∫阴？嵬∫阴］o酶A左卡尼汀脂酰輔酶A脂?？嵬∫阴？嵬【€粒體內膜線粒體外膜細胞液CT：肉堿-直線肉堿轉移酶CAT：肉堿乙酰轉移酶第27頁心肌卡尼汀缺乏脂肪酸代謝障礙能量產生障礙游離脂肪酸堆積脂肪酸氧化ATP生成心臟收縮功效受損長鏈脂酰 CoA堆積脂酰卡尼汀/卡尼汀比值 細胞膜穩定性下降 心衰時心肌能量代謝改變第28頁左卡尼汀對心血管系統作用生化作用加速心肌脂肪酸-

10、氧化 降低血液和組織游離脂肪酸濃度降低?；嵬?游離卡尼汀比值降低有毒脂肪酸酯聚集增加糖氧化第29頁左卡尼汀對心血管系統作用 臨床作用防治心肌缺血，提升運動耐力縮小心肌梗死面積，減輕心室重構抗心律失常，降低室顫發生率改進心臟功效第30頁磷酸肌酸（PCr）：一個內源性物質PCr是哺乳動物體內主要高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中PCr1卡/molATP7300卡/molADP3800 卡/molPCr是心臟內可被快速動用能源貯備在心肌細胞內ATP濃度是靠PCr消耗來維持當心肌缺血時，早期少許ATP降低發生在大量PCr降低之前，即先消耗PCr來維持ATP濃度第31頁磷酸肌酸鈉：分子結構高能N

11、- P鍵，水解釋放12,000卡/mol能量羧基以負離子形式存在氨基以正離子形式存在化學名：N-亞氨基（膦氨基）甲基- N-甲基甘氨酸二鈉鹽四水合物攜帶NP高能磷酸鍵，能直接生成ATP 第32頁在線粒體膜發生磷酸肌酸穿梭；在細胞膜為鈉/鉀/鈣離子通道提供能量；在肌漿網為Ca2+通道提供能量；在肌原纖維為肌動蛋白肌球蛋白絲滑動提供能量，含有保護纖維抵抗心肌缺血性損傷作用。磷酸肌酸：能量快速釋放和利用第33頁磷酸肌酸：直接供能磷酸肌酸鈉ATP磷酸肌酸（Lohmann正向反應）線粒體膜磷酸肌酸細胞質ADP肌酸肌酸線粒體（Lohmann逆向反應）ATPADP CK CK有氧氧化葡萄糖丙酮酸無氧酵解乳酸

12、 H+細胞膜主要機制：Lohmann反應第34頁磷酸肌酸鈉分子與膜磷脂之間存在電荷反應。在這一反應中,PCr含有陽性和陰性雙重極性兩性離子, 分別和膜磷脂上相反電荷起作用。磷酸肌酸鈉分子經過電荷反應粘附于膜磷脂降低磷脂流動性而穩定細胞膜穩定膜電位，降低了細胞內酶漏出及心律失常發生一、穩定膜電位磷酸肌酸：膜保護作用第35頁磷脂酶 溶血磷脂 PCr經過支持Ca2+泵功效和抑制無氧酵解，能夠降低Ca2+及H+在胞漿內分布，從而能夠抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而維持膜完整性（-）心肌缺血缺氧Ca2+積蓄 無氧酵解供能 氧供給不足 H+增加膜磷脂酶（-）（+）（+）膜磷脂降解 二、抑制膜磷脂降解磷酸肌酸：膜

13、保護作用磷酸肌酸第36頁經過兩性離子作用粘附于膜磷脂，穩定了細胞膜，降低細胞過氧化損害。經過抑制5-核苷酸酶,抑制腺苷酸不可逆降解,從而降低了氧自由基生成。 磷酸肌酸：抵抗膜磷脂過氧化損害第37頁磷酸肌酸鈉含有三重作用機制心肌細胞保護劑直接供能保護細胞膜緩解細胞能量代謝障礙保持心肌細胞結構完整保護心肌細胞抑制自由基生成降低細胞過氧化損傷第38頁1,6二磷酸果糖（FDP）糖代謝中間產物糖代謝主要催化劑經過酶變構效應，直接激活細胞膜上6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶促進糖酵解、糖利用促進ATP生成提升功效效率進入病損細胞內部，繞過耗能磷酸化步驟，直接進入糖酵解過程，免去體內產生FDP時消耗ATP降低心

14、肌細胞能源消耗，有益于細胞在損傷狀態下細胞能量代謝和葡萄糖利用第39頁第40頁1,6二磷酸果糖（FDP）FDP可抑制氧自由基及組織胺等有害物質釋放從而減輕自由基對組織直接損害FDP有利于增加紅細胞韌性及其在毛細血管中變形能力，并抑制紅細胞聚集FDP可增加紅細胞內2,3二磷酸甘油(DPG)含量，有利于紅細胞向周圍組織釋放氧，提升紅細胞攜氧能力，改進缺血缺氧時微循環第41頁1,6二磷酸果糖（FDP）增強心肌泵血功效，恢復心肌活力，增強心肌收縮，改進心功效恢復受損心肌活力，從而有效增強心肌收縮力增加心搏量，提升平均動脈壓差有利于缺血缺氧心肌更加好維持血流動力學，改進心功效第42頁1,6二磷酸果糖：藥理作用抑制氧自由基及組織胺等有害物質釋放減輕自由基對組織直接損害增加紅細胞內2,3二磷酸甘油(DPG)含量提升紅細胞攜氧能力，改進缺血缺氧時微循環有利于紅細胞向周圍組織釋放氧抗心律失常作用使心肌細胞釋放ATP增加，