1、復發性自然流產Recurrent spontaneous abortion （RSA）第1頁，共30頁。定義 復發性流產定義的包括自然流產的次數、是否連續發生、既往有無活嬰分娩以及流產發生的時間。連續2次及2次以上自然流產的發生率為5%，連續3 次及3次以上自然流產的發生率為0.53%左右。發生在12周以前的流產定義為早期流產，妊娠12周至不足28周的流產定義為晚期流產。其中原發性復發性流產指在復發性流產發生前無足月活胎分娩史，繼發性復發性流產指在復發性流產前有足月活胎分娩史。第2頁，共30頁。發病原因 復發性流產的患者中能夠識別其病因的僅占50%，主要包括染色體異常、母體生殖道異常、母體內分

2、泌異常、免疫功能異常、生殖道感染、宮頸機能不全及血栓形成傾向等。第3頁，共30頁。一、染色體異常復發性流產夫婦染色體異常的發生率為4%，而正常人群為0.2%，其中母源與父源之比為3:1。夫妻染色體異常：常見的為平衡易位、羅伯遜易位等。胚胎染色體異常：約50% 早孕（孕10周前）流產歸因于胚胎染色體異常，其中一半為常染色體三體（21-T，18-T），三體多倍體X單體。如果第一個流產兒是染色體異常所致，則第二個胚胎流產原因，80%是染色體異常引起的。第4頁，共30頁。二、內分泌因素黃體功能不全：占23%-60%,影響孕卵著床。甲狀腺功能異常：甲減或甲亢甲狀腺自身抗體的存在致流產，但并不導致RSA。

3、糖尿病：未被認識到或控制較差時。PCOS: RSA者發生率占58% 。高濃度的促黃體生成素，高雄激素和高胰島素血癥降低了卵子質量和子宮內膜容受性 。高泌乳素血癥：影響排卵與促進子宮內膜成熟。黃體細胞存在泌乳素受體，高泌乳素抑制顆粒細胞黃素化及類固醇激素，導致黃體功能不全和卵子質量下降。有學者發現泌乳素可減少早期人類胎盤絨毛膜促性腺激素的分泌 。母體因素第5頁，共30頁。多種感染會導致偶發性流產李斯特菌(listeria)弓形體(toxoplasmosis)病毒：麻疹， 柯薩奇，風疹，巨細胞，單純皰疹；梅毒、瘧疾、布魯氏菌可導致復發性流產。細菌性陰道炎是晚期流產與早產的因素，及時治療有早產病史的

4、孕婦，則能降低之。衣原體、支原體造成子宮內膜炎或宮頸炎可致流產母體因素三、感 染第6頁，共30頁。四、子宮解剖因素子宮發育異常: 15%20%復發性自然流產與子宮畸形相關。包括單角子宮、雙角子宮、雙子宮及子宮縱隔等。其中尤以子宮不全縱隔最易導致復發性流產。縱隔部位內膜發育不良，對甾體激素不敏感，血液供應差。 子宮肌瘤（人群發病率30%）: 粘膜下、肌壁間(直徑大于5cm ）肌瘤，子宮內膜息肉。宮腔粘連: Ashermans syndrome,炎癥的存在。宮頸機能不全:能引起晚期流產和早產，占復發性流產的8%。宮頸機能不全是指：孕期出現無痛性的宮頸管消失,宮口擴張。非孕期7號擴張棒無阻力通過宮頸

5、內口。 母體因素第7頁，共30頁。縱隔子宮；有時會見到雙宮頸與雙陰道. 在縱隔的左側有一個肌壁間肌瘤子宮縱隔與肌瘤母體因素第8頁，共30頁。五、嚴重的內科疾病肝豆核變Wilsons disease苯丙酮尿癥發紺性心臟疾病血液系統異常：血紅蛋白病或再障炎癥性腸炎（IBD）腫瘤血栓性疾病免疫性疾病母體因素第9頁，共30頁。遺傳性血栓傾向(Inheritedthrombophilias )約15% RSA與此有關。血栓形成傾向者，易在血管內形成血栓，致流產、早產、心血管疾病。基因突變和亞甲基四氫葉酸還原酶 （MTHFR）基因表達異常，蛋白S、蛋白C缺乏導致血栓傾向影響胎盤的發育和功能。母體因素-血栓

6、性疾病第10頁，共30頁。自身免疫-抗鱗脂抗體(APA)綜合征機制：病因為抗磷脂抗體激活血管內皮和血小板等多種途徑導致血栓栓塞，也可損傷滋養葉細胞。最重要、可治療的RSA病因，15%；未干預時流產率達90%診斷標準：連續3次以上的孕10周前的不明原因流產. 一次以上原因不明的10周以上的正常形態胎兒的死胎. 一次以上的孕34周的正常形態的早產或不足34周而出現子癇前期或胎盤功能不良。母體因素-免疫功能異常第11頁，共30頁。同種免疫（母-胎免疫狀態） 妊娠是成功的半同種移植過程。孕婦由于自身免疫系統產生一系列的適應性變化，從而對宮內胚胎移植物表現出免疫耐受，而不發生排斥反應。如果免疫調節和抑制

7、細胞失衡，如滋養細胞膜HLA-G表達異常，NK細胞亞群平衡失調，Thl/Th2平衡失調，保護性抗體和(或)封閉抗體異常，巨噬細胞分泌的細胞因子異常，母體對胚胎父系抗原識別異常而產生免疫低反應性，導致母體封閉抗體或保護性抗體缺乏、免疫排斥反應，流產發生。 母體因素-免疫功能異常第12頁，共30頁。 有學者報道，每天吸煙超過14支的女性，流產風險較對照組增加2倍。酗酒、過量飲用咖啡因以及環境因素如有機溶劑和毒物等的影響。肥胖與早期流產與復發性流產相關 。其他因素環境因素與生活方式第13頁，共30頁。復發性流產診治的臨床路徑第14頁，共30頁。RSA的臨床表現 連續發生2次或2次以上的自然流產，流產

8、時可以表現為停經后陰道出血和腹痛，部分患者沒有臨床癥狀。 第15頁，共30頁。病理生理 早期流產時胚胎多數先死亡，繼之發生底蛻膜出血，造成胚胎的絨毛與蛻膜層剝離，已剝離的胚胎組織如同異物，引起子宮收縮而被排出。有時也可能蛻膜海綿層先出血壞死或有血栓形成，使胎兒死亡，然后排出。早期妊娠時，胎盤絨毛發育尚不成熟，與子宮蛻膜聯系還不牢固，故妊娠8周前的流產，妊娠產物多數可以完全從子宮壁剝離而排出，出血不多。妊娠8-12周：胎盤絨毛發育繁盛，與蛻膜聯系較牢固，此時若發生流產，妊娠產物往往不易完全剝離排出，常有部分組織殘留宮腔內影響子宮收縮，出血較多。第16頁，共30頁。1） 病史 （1）流產史：流產的

9、月份，特點和形式等。（2）月經史。（3）感染史。（4）與甲狀腺功能、泌乳素、糖代謝、高雄激素血癥等內分泌異常相關的病史。（5）個人和家族血栓史。（6）與抗磷脂抗體綜合癥相關的特征。（7）其他自身免疫性疾病史。（8）生活方式：主要是吸煙、 酗酒、過量咖啡因及孕期用藥史。（9）家族史，產科并發癥史，與胎兒丟失相關的綜合癥史。（10）過去的診斷和治療史。2） 體格檢查 （1）常規全身一般情況檢查：有無肥胖，多毛，甲狀腺檢查，有無溢乳等。（2）盆腔檢查特別是有無生殖道畸形和感染等。臨床路徑-查因查找RSA病因或高危因素第17頁，共30頁。輔助檢查-影像學檢查超聲：腔鏡： 子宮畸形（縱隔、雙角？） 子宮

10、肌瘤 內膜息肉，月經各期內膜厚度，宮腔內異物臨床路徑-查因第18頁，共30頁。實驗室檢查與結果感染：UU，CT（陰道宮頸分泌物、子宮內膜與盆腔液），查血清 TORCH IgM。內分泌因素：甲狀腺功能, 黃體功能(測P/HCG的水平），糖尿病與胰島素水平，女性激素，PRL。全身性因素：內外科疾病，嚴重貧血與營養不良、高血壓、慢性腎炎；其他外科疾病。免疫因素：抗EM-Ab，BE-Ab，抗獨特型抗體丈夫：精液分析臨床路徑-查因第19頁，共30頁。高危人群需行遺傳學診斷35歲以上的高齡孕婦生育過染色體異常兒的孕婦夫婦一方有染色體平衡易位者先天性畸形生育史性連鎖隱性基因攜帶者臨床路徑-查找RSA病因或高

11、危因素第20頁，共30頁。產前診斷對象夫婦一方有先天性代謝疾病，或以生育過病兒的孕婦在妊娠早期致畸物質接觸史有遺傳性家族史或近親婚配史的孕婦原因不明的流產、死產、畸胎或有新生兒死亡史的孕婦臨床路徑-查因第21頁，共30頁。針對性處理內分泌因素的處理受孕前即應調整內分泌異常控制血糖及胰島素增敏（二甲雙胍）高泌乳素血癥：溴隱停黃體酮：在卵泡分泌中晚期及早孕期，能補充孕酮量的不足。對于RSA有療效。20-40mg/次，qd-bid甲狀腺素片或對甲亢的治療抗血栓形成：Aspirin+heparin免疫治療：免疫增強與免疫抑制疾病治療（針對不同病因，選擇不同治療方法）第22頁，共30頁。感染因素-夫妻同

12、治梅毒：陰道毛滴蟲：沙眼衣原體、支原體：首選紅霉素，0.5g，q6h*7d。弓形蟲感染：乙胺嘧啶，第1天75mg，以后25mg/d*30d。生殖器假絲酵母菌病：細菌性陰道病：CMV，早孕期感染CMV建議終止之。晚孕期感染對胎兒危害較小，宮頸分離到CMV時建議剖宮產, 人工喂養。CMV IgG陽性者可以妊娠，而且不必治療。CMV IgM陽性者以轉陰后妊娠為宜。生殖器皰疹：由HSV I與II型性接觸感染。用HSV II抗體檢測，PCR檢測。治療的目的是防止下次再發。孕婦使用無環鳥苷的致畸率并無增高。分娩時無活動性生殖器損害，則無需剖宮產。如臨產時有活動，如羊膜未破，可延緩；如已破膜，胎肺成熟，則剖

13、宮產。臨床路徑-抗感染第23頁，共30頁。子宮解剖異常的處理 宮腔異常 完全或不完全縱隔：宮腔鏡下縱隔切除。 粘膜下肌瘤：宮腔鏡下做肌瘤切除術。 官腔粘連：宮腔鏡下粘連分離，術后放置IUD 3個月。 多次自然流產且不能排除盆腔炎癥（特異性與非特異性感染）時，可采用體外短波配合藥物治療。 宮頸機能不全于14-16周入院行宮頸環扎術及安胎治療。宮口已開大(小于4.0cm)-環扎術。母兒并發癥較高，如胎膜早破、早產、宮內感染等。臨床路徑-處理第24頁，共30頁。RSA患者一般處理疾病健康教育：自然選擇 vs全力保胎心理疏導與自我調整臥床、休息抗感染VitE（100mg/次,tid)等多種維生素HCG

14、 2-3KU /2d。黃體酮腹痛時，用硫酸舒喘靈，20周后可用MgSO4及安寶營養支持治療臨床路徑-處理第25頁，共30頁。先兆流產的監測 依患者實際情況（緊張程度、心態、年齡、經濟條件）隔天血HCG與孕酮的水平每3-5 d 超聲測孕囊/胚芽大小，動作輕柔陰道分泌物培養+藥敏（入院即查，住院10d時復查）早孕反應的監測與治療陰道流血量、腹痛、腹脹的觀察晚期先兆流產子宮較大時，以胎監監測宮縮，而FHR變化意義不大，建議盡量住院臨床路徑-監測第26頁，共30頁。保胎成功-胎兒染色體診斷（孕12-24周）傳統方法 -羊水穿刺（amniocentesis） -絨毛穿刺取樣（chorionic villus sampling, CVS） -經皮臍血穿刺技術（pervcutaneous umbilical cord blood sampling, PUBS） 又稱臍帶穿刺（cordocentesis）現在無創DNA的檢測我們門診已開展第27頁，共