1、氯吡格雷的循證之路氯吡格雷是ACS抗血小板治療的基石用藥ESC STEMI指南1ACCF/AHA UA/NSTEMI指南2中國UA/NSTEMI指南3中國PCI指南4ACCF/AHA STEMI指南52002200420062007200820092010201120122013自2002年首次推薦ACS患者應用氯吡格雷起，此后指南不斷更新，I類推薦氯吡格雷始終不變一旦確診ACS，無論何種臨床分型，應立即在ASA基礎上加用氯吡格雷負荷劑量無論急性期行何種治療手段，ACS患者應給予ASA+氯吡格雷75mg/日維持治療1年1. Steg PG, James SK, Atar D, et al. E

2、ur Heart J. 2012;33(20):2569-619. 2. Jneid H, Anderson JL, Wright RS, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;60(7):645-81.3. 中華醫學會心血管病學分會. 中華心血管病雜志. 2012;40(5):353-67.5. OGara PT, Kushner FG, Ascheim DD, et al. J Am Coll Cardiol. Dec 12 2012.4. 中華醫學會心血管病學分會介入心臟病學組.中華心血管病雜志,2012,40(40):271-277.氯吡格雷治療地位源自全面、強

3、有力的循證累積AT*疾病者ACS單純藥物治療者PCI治療者溶栓治療者UA/NSTEMISTEMIPCI-CREDOPCI-診斷分型治療分類AT：動脈粥樣硬化血栓形成性疾病（缺血性卒中、冠心病、外周動脈疾病）氯吡格雷循證之路應臨床需求，不斷擴充、細化研究對象推進治療發展AT疾病者復發風險高，二級預防不可或缺既往有AT疾病史者，再發缺血事件率遠高于普通人群缺血性卒中(IS)心肌梗死(MI)外周動脈疾病(PAD)2-3倍與普通人群相比風險增高心肌梗死卒中9倍5-7倍3-4倍4倍2-3倍Kannel WB. J Cardiovasc Risk 1994; 1: 333339. Wilterdink J

4、I, Easton JD. Arch Neurol 1992; 49: 857863.Adult Treatment Panel II. Circulation 1994; 89:13331363. 氯吡格雷用于AT疾病患者二級預防研究探索MIISPAD氯吡格雷近期發作AT疾病者單用氯吡格雷二級預防研究AT疾病高危患者聯用氯吡格雷和ASA的預防研究CAPRIE氯吡格雷阿司匹林用于缺血性事件高危患者的比較研究標準療法總是包括阿司匹林, 同時可以包括肝素, LMWH, 隨機化后 GP IIb/IIIa 抑制劑, 受體阻滯劑, ACE-抑制劑, 降血脂藥物, 和/或 其他由內科醫生決定的治療或干預

5、(如 PTCA, CABG).R36月后36月后氯吡格雷組氯吡格雷 75 mg 口服 + 標準療法(n=6259)安慰劑 1 片 口服+ 標準療法 (n=6303)單用阿司匹林組符合入選標準的人群 IS 1 星期 6 月 MI 35 天 已確診的 PADR=隨機化第一天第一天 LMWH, 低分子量肝素; GP, 糖蛋白; PTCA, 經皮腔內冠脈成形術; CABG, 冠脈旁路移植術平均時間: 1.6 年CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ

6、2002; 324: 7186.AT疾病者應用氯吡格雷較ASA有臨床凈獲益*MI, 缺血性腦卒中或血管性死亡意向治療分析 (n=19,185)RRR=相對風險降低04812160369121518212427303336隨訪月數累積事件率* (%)ASA氯吡格雷8.7% RRR (p=0.043)20有近期卒中、近期MI或癥狀性PAD的患者氯吡格雷較阿司匹林顯著降低缺血風險達8.7%安全性：氯吡格雷組相比ASA組，任一出血風險無顯著差異，消化道出血風險顯著更低CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339.CAPRIE研究首次證實氯吡

7、格雷用于AT疾病二級預防優于阿司匹林CAPRIE 2000年，ESC UA/NSTEMI指南援引CAPRIE研究，并推薦阿司匹林不耐受的UA/NSTEMI患者選用氯吡格雷1998年，波立維近期心梗、缺血性卒中或確診外周動脈疾病適應癥獲FDA批準Bertrand ME, et al. Eur Heart J. 2000 Sep;21(17):1406-32.CHARISMA-阿司匹林、氯吡格雷加阿司匹林預防動脈粥樣硬化事件的對照研究R既往有MI、卒中和PAD的病情穩定的患者氯吡格雷75mg/天+ 阿司匹林75-162mg/天(n=4735)（N=9478）安慰劑匹配+ 阿司匹林75-162mg/

8、天(n=4743)隨機、雙盲治療，中位隨訪時間27.6個月1 月隨訪3 月隨訪每6 個月隨訪一次最后一次隨訪主要終點：心血管死亡/心梗/卒中復合終點事件AT疾病高危患者*（N=15603）*納入患者中包括：合并多項高危因素但既往無AT事件史患者、既往有MI、卒中和PAD的病情穩定的患者Bhatt D L, et al. NEJM, 2006, 354(16): 1706-1717.氯吡格雷+ASA用于AT疾病高危患者預防缺血有獲益趨勢，且不增加嚴重出血風險Bhatt D L, et al. NEJM, 2006, 354(16): 1706-1717.氯吡格雷+ASA (%)安慰劑+ASA (

9、%)P值療效終點主要終點2次要終點16.717.90.04安全終點GUSTO嚴重出血9致命出血7顱內出血9GUSTO 中度出血01主要終點：心血管死亡/心梗/卒中次要終點：首發心梗、卒中、心血管死亡、因UA/TIA/血運重建入院既往有AT病史亞組：應用氯吡格雷+ASA二級預防有臨床凈獲益Bhatt, D.L., et al., J Am Coll Cardiol, 2007. 49(19): p. 1982-8.氯吡格雷聯合阿司匹林治療28個月28個月心血管死亡/MI/卒中安全性：氯吡格雷組相比ASA組，

10、GUSTO嚴重出血、致命出血、顱內出血風險無顯著差異；GUSTO中度出血有升高（氯吡格雷 2.0% vs 安慰劑 1.3,P=0.004）CHARISMA明確氯吡格雷用于穩定期AT疾病長期二級預防療效CHARISMA 2007年， ESC UA/NSTEMI指南援引CHARISMA結果，并據此推論既往有AT疾病者用氯吡格雷預防有凈獲益 Bassand JP, et al. Eur Heart J. 2007 Jul;28(13):1598-660. 無論何種臨床分型，ACS患者具有同樣高的長期死亡風險 GRACE研究，是世界上首個于多個國家進行的針對所有類型、未經篩選ACS 患者的前瞻性觀察研

11、究。研究于1999 年4 月啟動，迄今共入選ACS 患者102341 例。Fox KA, Carruthers KF, Dunbar DR, et al. Eur Heart J. 2010;31(22):2755-64. 無論何種再灌注策略, ACS患者早期缺血風險高 介入治療者 藥物治療者8.9%院內死亡/心梗發生率4.7%院內死亡/心梗發生率CRUSADE 質量改善行動評估了CRUSADE研究中17926名高危NSTEACS患者的治療模式和結局。ACS是AT事件重要臨床表現患者缺血風險極高Bhatt D L, Roe M T, Peterson E D, et al. JAMA, 200

12、4, 292(17): 2096-2104.應對高缺血風險，多項氯吡格雷+ASA治療研究在各類ACS患者中相繼展開單純藥物治療者PCI治療者PCI-PCI治療者CREDOPCI治療者非介入治療者溶栓治療者PCI-PCI治療者氯吡格雷循證NSTE-ACSSTEMICURE氯吡格雷和ASA聯合治療在ACS患者中的首次循證R=隨機化UA/NSTEMI患者癥狀發作24h內入院氯吡格雷 75mg q.d. + ASA 75-325 mg q.d.(n=6259)安慰劑 + ASA 75-325 mg q.d.(n=6303 )R前瞻性、隨機、雙盲設計治療持續3-12個月，平均持續9個月第1天6 月. 隨

13、訪9 月. 隨訪12 月.或最后一次隨訪3 月. 隨訪出院隨訪1 月. 隨訪(n=12562)包括28個國家508個中心安慰劑+ASA 75-325mg/日主要終點：心血管死亡，非致死性心梗或卒中的復合終點事件氯吡格雷 300mg負荷劑量+ASA 75-325mg/日Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502. 氯吡格雷+ASA雙聯治療12個月，顯著降低NSTE-ACS患者缺血風險達20%安全性：波立維組與安慰劑組危及生命的大出血無顯著差異。Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et a

14、l. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502. NSTE-ACS患者應用氯吡格雷+ASA安全性良好The CURE trial investigators. N Eng J Med. 2001;345(7):494-502.CURE研究表明，與安慰劑+ASA相比，氯吡格雷+ASA導致危及生命出血或出血導致死亡的發生率無明顯增加CURE研究-改寫UA/NSTEMI指南治療策略，全面開啟雙聯抗血小板治療新時代CURE 2002年，ESC UA/NSTEMI指南據CURE研究結果建議NSTE-ACS患者急性期和長期應用氯吡格雷治療波立維 UA/NSTEMI適應癥獲FDA批

15、準The CURE trial investigators. N Engl J Med. 2001,345:494-502.2002年，ACC/AHA UA/NSTEMI指南據CURE研究推薦NSTE-ACS患者盡快在ASA基礎上加用氯吡格雷Bertrand ME, et al. Eur Heart J. 2002 Dec;23(23):1809-40.Braunwald E, et al. JACC, 2002, 40(7): 1366-1374.PCI亞組PCI-CURE亞組分析：細化探索單純藥物治療*者和PCI治療者應用雙抗的療效與安全性NSTE-ACS單純藥物治療亞組*單純藥物治療者：

16、未進行PCI或CABG單純藥物治療者應用氯吡格雷+ASA 12個月缺血風險降低20%Fox K. AA, Mehta SR, Peters R, et al. Circulation. 2004;110:1202-8.安全性：CURE研究中，氯吡格雷組大出血率3.7% vs 安慰劑組 2.7%, p0.05, 但氯吡格雷組危及生命或致死性出血風險無顯著升高20%心血管死亡/MI/卒中相對風險降低：分析CURE研究中7985例患者僅接受藥物治療（未行PCI和CABG）患者數據：氯吡格雷+ASA vs. 安慰劑+ASARR=0.8CI（0.69, 0.92）行PCI的UA/NSTEMI患者應用氯吡

17、格雷預處理，30天缺血風險降低30% Mehta SR,Yusuf S,Peters RJ, et al. Lancet ,2001;358:527-533.PCI-PCI安慰劑 +ASA*氯吡格雷+ASA*PCI術后30天隨機化后，隨訪12月結束預處置預處置N = 2,658，行PCI治療N = 1345N = 1313公開標簽的噻吩并吡啶公開標簽的噻吩并吡啶R中位時間10天（5-30）中位時間10天（5-25）PCI-CURE研究設計PCI-50.00100200300400隨訪天數12.6%8.8%(P = 0.002)氯吡格雷+ ASA*安慰劑 + ASA*累積風

18、險比* 聯合標準治療氯吡格雷預處理+長期治療，顯著降低PCI術前/后1年心血管死亡/MI風險達31%RRR= 31%Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Lancet. 2001;358:527-23.(n=1345)(n=1313)PCI-PCI患者長期應用氯吡格雷不增加大出血風險出血并發癥氯吡格雷+ASA (%)安慰劑+ASA (%)P值PCI至術后30天大出血9危及生命6非危及生命8小出血1.00.70.49PCI至隨訪結束大出血4危及生命8非危及生命1.51.1

19、0.36小出血3Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Lancet. 2001;358:527-23.PCI-CURE首次驗證PCI患者應用雙抗預處理+術后維持治療的療效與安全性PCI-CURE 2002年，ESC UA/NSTEMI指南援引PCI-CURE結果，并指出支架術后進行雙抗維持治療與缺血風險降低相關2002年，ACC/AHA UA/NSTEMI指南援引PCI CURE結果，并推薦無高出血風險患者接受氯吡格雷+ASA雙聯治療Bertrand ME, et al. Eur Heart J. 2002 Dec;23(23):1809-

20、40.Braunwald E, et al. JACC, 2002, 40(7): 1366-1374.氯吡格雷+ASA在各類ACS患者中的治療探索單純藥物治療者PCI治療者PCI-PCI治療者CREDOPCI治療者非介入治療者溶栓治療者PCI-PCI治療者氯吡格雷循證NSTE-ACSSTEMICOMMIT研究氯吡格雷+ASA雙聯抗血小板治療在中國AMI患者中的療效探索中國AMI患者癥狀發作24h內入院（N=45852）R隨機雙盲安慰劑對照的22析因研究氯吡格雷75mg/天+ASA162mg/天(n=22961)安慰劑匹配+ ASA162mg/天(n=22891)主要終點：死亡、 再梗或卒中聯

21、合終點事件雙盲治療直至出院或最多達4周93%的患者心電圖表現為ST 段抬高或束支傳導阻滯Chen ZM, et al. Lancet,2005;366:1607-21. Chen ZM, et al. Lancet,2005;366:1607-21. 中國AMI患者應用氯吡格雷+ASA，28天死亡和復合缺血事件風險分別降低7%和9%死亡相對危險降低7%Chen ZM, et al. Lancet,2005;366:1607-21. 死亡/心梗/卒中相對危險降低9%中國AMI患者應用氯吡格雷不增加出血風險1.Chen ZM, et al. Lancet. 2005;366(9497):1607-

22、21.COMMIT/CCS2氯吡格雷75mg/日不增加隨訪至28天時致命或非致命性出血風險。大多數接受氯吡格雷治療患者有合并使用增加出血風險的其他藥物：ASA（所有患者）、溶栓藥物(54.3%）、抗凝藥物(74.1%）。26%患者（n=11934）年齡70歲，高齡患者大出血風險無顯著增加。CLARITY研究氯吡格雷+ASA在接受溶栓的STEMI患者中療效與安全性探索2-8天STEMI患者癥狀發作12h內入院（N=3491）R國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究兩組患者：聯合阿司匹林劑量：首日150-325mg，并75-162mg/天維持均接受溶栓治療氯吡格雷300mg負荷劑+ 75mg/

23、天維持劑量(n=1752)安慰劑匹配(n=1739)主要終點：動脈閉塞、死亡、 再發心梗 1.Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2005;352(12):1179-89.氯吡格雷+ASA顯著降低STEMI患者缺血風險1.Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2005;352(12):1179-89.2-8天動脈閉塞/死亡/再梗氯吡格雷+ASA組15.0% VS.安慰劑+ASA組21.7%終點事件發生率30天死亡/再梗/緊急血運重建終點事件發生率氯吡格雷+ASA組14.1% VS.安慰劑+ASA組11.6%接受溶栓的STEMI患者應

24、用氯吡格雷+ASA出血風險未見顯著增加出血事件氯吡格雷（N=1733）安慰劑（N=1719）P值病人數量（%）血管造影后：大出血23（1.3）19（1.1）0.64小出血17（1.0）9（0.5）0.17大出血/小出血40（2.3）28（1.6）0.18顱內出血8(0.5)12(0.7)0.3830天內：大出血33(1.9)30(1.7)0.8小出血27(1.6)16(0.9)0.12大出血/小出血59(3.4)46(2.7)0.241.Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2005;352(12):1179-89.CLARITY研究PCI亞組分析探索STEMI患

25、者PCI術前氯吡格雷預處理作用中位時間3.2天（1.7-5.5） Sabatine M et al. New Engl J Med 2005; 352: 11791189. * 阿司匹林150325 mg (如果之前24小時內沒有使用阿司匹林）負荷劑量 所有患者接受阿司匹林 75162 mg每天及其他標準治療# 有或無氯吡格雷負荷劑量研究目的研究終點研究設計 主要終點為PCI 術后至隨機分組后30天內發生心血管死亡、再梗阻或卒中的復合終點 旨在探討行PCI術的STEMI患者，在標準治療的基礎上（包括小劑量ASA+溶栓劑），術前數小時至數周波立維預處理，較PCI術前即刻接受波立維治療更能預防嚴重

26、不良心血管事件發生血管造影術或至出院(28天）溶栓劑阿司匹林* 氯吡格雷負荷劑量300mg之后每天75mg （預處理組）安慰劑 （無預處理組）臨床隨訪30天開放標簽氯吡格雷治療#R(n=933)(n=930)STEMI患者CLARITYPCI-CLARITYPCI (n=1863)開放標簽氯吡格雷治療#中位時間2.9天（0.5-5.2）PCI-氯吡格雷預處理顯著降低STEMI患者30天缺血風險46%Sabatine MS,Cannon CP,Gibson CM, et al. JAMA ,2005;294:1224-1232.入院時預處理組34（3.6%） VS.入院時未預處理58（6.2%）

27、終點事件發生率PCI-入院300mg+PCI術前300mgLD/75mg MD氯吡格雷顯著降低STEMI患者30天缺血風險達50%Sabatine MS,Cannon CP,Gibson CM, et al. JAMA ,2005;294:1224-1232入院+PCI前均預處理21/718（2.9%） VS.僅入院時預處理37/718（5.2%）終點事件發生率入院300mg+PCI術前300mg波立維負荷劑量聯合ASA治療較PCI術前未給予預處理的患者，相對風險降低：PCI-STEMI患者PCI前應用氯吡格雷預處理安全性良好1.Sabatine MS, JAMA ,2005;294(10):

28、1224-32.PCI-CLARITY研究證實,與安慰劑組相比，氯吡格雷術前負荷劑量應用，不增加大或小出血風險。PCI-CLARITY COMMIT-CCS2+CLARITY和COMMIT-改寫STEMI指南治療策略積累氯吡格雷用于溶栓、PCI患者良好療效證據2006年，波立維 STEMI適應癥獲全球批準2008年， ESC STEMI指南引述這兩項研究，推薦行直接PCI者和75歲的溶栓者接受氯吡格雷負荷，對于年齡75歲者，給予氯吡格雷維持劑量2007年，ACC/AHA STEMI指南援引這兩項研究，并對劍對STEMI患者，無論是否進行溶栓治療，都應該在ASA基礎上加用氯吡格雷CCS, et

29、al. J Am Coll Cardiol.2008 ,15;51(2):210-47.Van de Werf F, et al. Eur Heart J.2008, 29(23):2909-45.氯吡格雷+ASA在各類ACS患者中的治療探索單純藥物治療者PCI治療者PCI-PCI治療者CREDOPCI治療者非介入治療者溶栓治療者PCI-PCI治療者氯吡格雷循證NSTE-ACSSTEMI CREDOPCI患者應用氯吡格雷+ASA最佳治療方案探索Steinhubl SR,Berger PB,Mann JT 3rd,et al.JAMA 2002;288:2411-2420氯吡格雷組安慰劑組PCI28 天安慰劑 預處理負荷劑量氯吡格雷氯吡格雷 氯吡格雷氯吡格雷安慰劑12 個月R研究目的隨機化后1年首次發生死亡、MI或卒中的復合終點隨機化后28天首次發生死亡、MI或急性血運重建的復合終點研究終點 PCI患者在標準治療（包括ASA）的基礎上接受氯吡格雷預處理和長期治療（1年）的療效