1、第七章 正常菌群 與藥物代謝正常菌群對藥物的代謝藥物及其代謝產物對正常菌群的影響第一節 藥物在體內代謝的部位及意義第二節 腸道菌群對藥物代謝的反應類型 第三節 腸道菌群在藥物代謝中的作用 第四節 影響腸道菌群對藥物代謝的因素 第五節 在有關藥物制劑質量檢測中增設檢測正常菌群的指標藥物在體內代謝的部位主要部位是肝臟，以氧化反應為主。其次是在消化道和腸粘膜。消化道以微生物酶分解反應為主在腸粘膜內則以結合反應為主此外，在腎、胃、腦、血液、皮膚等部位進行。藥酶藥物在體內的代謝都屬于酶系統催化反應，這些酶稱為藥酶。藥酶在體內的定位：腸道內容物細胞內部主要是在肝細胞微粒體其次是細胞溶酶體和線粒體藥物在體內

2、代謝的意義(一)尋找新藥：有些藥物的代謝產物比母核活性大而副作用少，因此，可根據分離的代謝產物進一步研制新藥。藥物在體內代謝的意義(二)臨床檢查如苯甲酸和氨基苯甲酸與甘氨酸結合，研究它們由肝臟向膽汁中排泄的能力來檢查肝功能。藥物代謝已應用于臨床檢驗，價值較大。藥物在體內代謝的意義(三)中毒物質鑒定藥物中毒時，有毒物質往往不能以原形物質檢出，如果其代謝產物清楚，可鑒定其代謝物。在法醫上已有應用腸道菌群對藥物代謝的 反應類型一、水解二、還原三、芳香化四、雜環裂解 五、碳硫鍵裂解 六、脫官能團一、水解水解是藥物代謝的重要途徑，屬于這類降解的藥物主要有:酯類（包括內酯）酰胺類（包括內酰胺）甙類1、酯類

3、藥物的水解含有酯鍵的藥物，在腸道菌群及H+、OH-的催化下，水解反應生成醇和酸。特別在堿性溶液中，由于酯分子中氧的電負性比碳大，故酰基被極化，親核性試劑OH-易于進攻酰基上的碳原子，而使酰-氧鍵斷裂，生成醇和酸。OH-腸道菌群酯水解的藥物較多如鹽酸普魯卡因水解后生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產物無明顯的麻醉作用。如氯霉素棕櫚酸酯，受腸道菌群水解，游離出原形氯霉素而發揮抗菌作用。2、酰胺類藥物的水解酰胺類藥物水解以后生成酸與胺如氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物腸道菌群對青霉素的水解因為腸道菌群可產生-內酰胺酶和酰胺酶-內酰胺酶使青霉素-內酰胺環開環失活，這種酶主要由革蘭氏陰性

4、桿菌以及某些革蘭氏陽性細菌產生；酰胺酶使青霉素側鏈上的酰胺鏈水解而失活，該酶主要由某些需氧菌產生。3、甙的水解該類型水解反應多見于中草藥的有效成分。型、型的甙均可被腸道菌群水解。強心甙在植物中多以其前體形式存在，如洋地黃毒甙以其前體毛花一級甙A存在于植物毛花洋地黃中，當動物誤食后，其中的毛花一級甙A能為腸道菌群水解失去1分子葡萄糖得乙酰基洋地黃毒甙，再去乙酰基得洋地黃毒甙，從而產生中毒。（1）強心甙（2）腈甙中藥杏仁、桃仁中的苦杏仁甙是一種腈甙，動物口飼后毒性很強。把杏仁甙和從小鼠腸內分離出的菌株一起培育，證明腸桿菌和腸球菌將苦杏仁甙水解為苯乙醇腈，進一步分解生成氫氰酸和苯甲醛而有毒。（3）皂

5、甙許多補益類中草藥含有皂甙，口服后可為腸道菌群水解。如甘草甜素是中藥甘草中的一種三萜類皂甙，在腸道菌群的糖甙酶催化下水解生成其甙元甘草次酸。 二、還原還原反應在體內難以發生主要由腸內細菌的還原反應完成在藥物分子結構中具有硝基、偶氮基團、烯、酮基、醛基的藥物易產生還原反應。1、硝基還原許多口服硝基化合物，在吸收前可被腸道菌群還原為相應的胺類化合物。如氯霉素分子中的硝基還原生成芳香胺類化合物，給大白鼠或豚鼠口服該藥物時，約有75%80%作為硝基還原體在尿中排泄。但靜脈注射時，硝基的還原代謝物不超過2%4%。因為藥物與膽汁經過腸道，氯霉素葡萄糖醛酸鈉鹽與腸內細菌接觸，產生大量硝基還原體。2、偶氮還原

6、偶氮藥物的藥理作用與菌群的分解代謝有關。偶氮化合物還原分解形成氨化合物，如百浪多息分解形成磺胺。 偶氮染料的發色團偶氮基可被腸道細菌還原，而在生物體內則很少被還原。在腸道內的還原反應主要由厭氧菌完成。百浪多息分解形成磺胺3、烯還原桂皮酸及其衍生物中的雙鍵易為腸道菌群氫化還原。如咖啡酸、香豆酸、亞麻油酸等可被氫化為相應的飽和脂肪酸。腸道菌群在藥物代謝中的作用腸道菌群幾乎全為分解反應，使藥物分子量減小，極性減弱，脂溶性增強，往往伴有藥效及毒性作用的增強。肝臟對藥物兼有分解與合成反應兩個方面的功能，多數藥物經肝臟代謝后分子量增大，極性增強而易于從體內排除，從而主要表現為解毒作用。腸道菌群對藥物代謝的

7、特點（1）腸道菌群對藥物的代謝能力在許多方面已超過肝臟。因為不同類型的細菌能夠產生不同的酶，并催化不同類型的藥物代謝反應。腸道菌群對藥物的代謝反應可視為肝臟對藥物代謝的補充或對抗。腸道菌群對藥物代謝的特點（2）腸道菌群99為厭氧菌，腸內保持很高的厭氧度，氧的存在可抑制腸道菌群的藥物代謝反應。腸道菌群對藥物代謝的特點（3）腸道菌群所進行的一些代謝反應為一般組織所沒有；這可能成為決定口服給藥與胃腸外給藥時藥物代謝命運不同的主要因素。腸道菌群在藥物代謝中的作用增強藥物的藥理活性增強藥物的毒性作用腸道菌群對藥物的代謝與藥物的腸肝循環增強藥物的藥理活性某些藥物只有經過腸道菌群的代謝活化才能具有藥理活性和

8、治療價值。水楊酸偶氮磺胺吡啶能有效地治療和預防潰瘍性結腸炎。口服給藥后，水楊酸偶氮磺胺吡啶結腸內菌群還原磺胺吡啶（強抑菌作用） + 5-氨基水楊酸（抗炎作用）大黃、番瀉葉等植物性瀉藥含有蒽醌甙類，原藥并無致瀉活性，口服后在小腸不被吸收，進入大腸經菌群水解釋放出甙元-蒽醌類化合物才具有瀉下作用。小鼠靜注番瀉甙40mgkg，無瀉下作用，而口服則有100的瀉下效果。研究發現：番瀉甙在大腸水解甙元被菌群還原裂解大黃酸蒽酮（瀉下活性最強）楔樣梭狀芽孢桿菌、產氣莢膜梭狀芽孢桿菌、青春型雙歧桿菌等治療消化道感染的酞酰磺胺噻唑、琥珀酰磺胺噻唑必須在腸道經菌群酰胺酶水解，釋放出磺胺噻唑后才有治療作用。代謝可增強

9、藥物的毒性作用腸道菌群通過催化藥物水解、還原等分解性反應常可產生脂溶性增強、易于吸收、毒性增強的代謝產物，導致藥物毒性反應。尤其是與某些化合物的致癌性有關。苦杏仁甙動物口飼苦杏仁甙有很強毒性，但非口飼或予投抗生素再口飼以及給予無菌大鼠則無毒性反應。如用500mgkg苦杏仁甙灌胃小鼠，80死亡。但相同劑量靜注，全部存活，每天肌注2500mgkg，15天未見明顯毒性反應。離體細菌孵育證明，腸道菌群產生的-糖甙酶將苦杏仁甙水解成HCN，小鼠口服中毒劑量苦杏仁甙后，血中能測出氰化物。將苦仁甙用于腫瘤治療，口服該藥伴有大的毒性反應，注射給藥毒性較低，且尿中回收的原形苦杏仁甙接近給藥劑量的100。蘇鐵素蘇

10、鐵素是蘇鐵種子中的成分，被腸道菌群代謝后有致癌作用。通過無菌鼠和普通鼠的比較，可證實腸道菌群對蘇鐵甙毒性具有專一作用。給予含0.2蘇鐵甙的飼料，普通大鼠體重不增加，且在3周內全部死亡。相反，無菌鼠排泄物中可發現97食入的蘇鐵甙，而在普通鼠分泌物中僅見26。將無菌鼠與能水解蘇鐵甙的細菌聯系，無菌鼠便獲得了分解蘇鐵甙的能力，并對蘇鐵甙的毒性敏感，進一步證實了菌群的作用。腸道菌群的-糖甙酶將蘇鐵素水解為有毒的能吸收的甙元-甲基氧化偶氮甲醇，最終形成偶氮甲烷而致癌。硝基化合物被腸道菌群的硝基還原酶還原生成相應的胺類化合物而有毒。據認為在硝基的這種還原過程中產生了具有反應活性的亞硝酰(-NO)和羥胺（-

11、NHOH）中間產物，從而導致藥物的毒性。 甲硝噠唑增加腫瘤發生率，具有致突變性。該藥在腸道菌群作用下，分子中硝基還原形成羥胺中間體，進而咪唑環裂解生成N(2-羥甲基)氨羰甲酸和乙酰胺。另外，如硝基苯所致的變性血紅蛋白血癥，2，4-二硝基甲苯和呋喃西林的致癌作用均與腸道菌群的硝基還原酶活性有關。 腸道菌群對藥物的代謝 與藥物的腸肝循環腸道菌群對藥物水解，特別是對葡萄糖醛酸結合物水解，是藥物腸肝循環的重要決定因素之一。許多藥物吸收后在肝內轉化為葡萄糖醛酸結合物隨膽汁排入腸腔。這類結合物極性很大，不易吸收，但由于腸道菌群的葡萄糖醛酸甙酶活性很高，能夠使之水解釋放出游離藥物，后者可全部或部分經腸壁吸收

12、，從而構成腸肝循環。己烯雌酚腸肝循環己烯雌酚吸收后在肝內形成單或雙葡萄糖醛酸結合物，并分泌至膽汁中，完成腸肝循環的過程。如用糖1，4內酯抑制葡萄糖醛酸甙酶，則其腸肝循環阻斷，或給予抗生素抑制腸內菌群，則腸肝循環受抑制。甘草次酸腸肝循環用甘草次酸給大鼠灌胃，絕大部分經胃吸收，在肝內與葡萄糖醛酸或硫酸結合，隨膽汁排入腸道，在腸內再被菌群水解出原來的甘草次酸，經腸粘膜再次吸收后進入血循環，從而形成腸肝循環。其它腸肝循環嗎啡、丙咪嗪、導眠能等許多藥物均可在腸道菌群的作用下產生腸肝循環。由于藥物在腸肝系統中循環，從而延緩藥物自體內的消除，使藥物半衰期延長，藥物作用維持時間延長。洋地黃毒甙具有較長的半衰期

13、，實際上依賴于這種腸肝循環過程。第四節 影響腸道菌群對藥物 代謝的因素一、種屬差異、飼料及抗菌藥物的使用來自宿主方面的因素可在不同程度上決定或影響不同種屬動物以及同一種屬不同個體間腸道菌群的構成，從而影響其對藥物的代謝作用。二、代謝適應與酶抑制三、其它種屬差異蘆薈（有效成分蘆薈甙）對人和大鼠有瀉下作用，但對小鼠則基本沒有瀉下作用。可能是由于種屬不同，代謝蘆薈甙形成蒽醌類致瀉活性成分的菌群在活性上或數量上存在差異。由于種屬差異，將一種種屬中所得結果應用到另一種屬時應慎重。目前，多數藥物代謝資料來自大鼠，已知大鼠消化道內的菌群分布和其他動物存在差異。飼料不同飼料可明顯影響胃腸道菌群的組成和菌群的酶

14、活性。高蛋白飼料使梭狀芽孢桿菌增加；谷類飼料使酵母菌大量繁殖；脂肪性飼料使人及大鼠糞便葡萄糖醛酸甙酶活性增高，還可使大鼠糞便中氮和硝基還原酶活性增高；飼料中缺乏維生素C，飼育出的豚鼠對苯巴比妥、普魯卡因等藥物的感受性增加，因而藥效也增強；飼料中缺乏維生素E，可導致雄性大鼠體內藥酶活性降低。饑餓也影響菌群的性質，大鼠禁食24小時，動物口服苦杏仁甙可中毒致死；但禁食48小時的動物，能抑制引起甙水解的腸道菌群，使動物免于中毒。抗菌藥物的使用口服抗菌藥物可抑制腸道菌群的生長，從而抑制菌群對藥物的代謝。利用抗菌藥物有助于說明腸道菌群對藥物的代謝作用。若代謝物因預先投予抗菌藥物而消失，則可推測這種代謝物的

15、形成可能與腸道菌群有關。用于這一目的的抗菌藥物主要為新霉素、四環素、桿菌肽、林可霉素等。代謝適應藥物對微生物酶的合成具有誘導作用。當對某種藥物本無代謝能力的腸道細菌經常與該化合物接觸時，就能被誘導產生代謝該藥物的酶，一旦停藥，酶的誘導即行消失，這種現象稱為腸道菌群的代謝適應。 如動物初服甜精環己烷氨基磺酸鈉時，僅以原形藥從尿排出。反復給藥后，動物就能裂解N-S鍵，生成具有擬交感和致癌作用的代謝產物環已烷胺。但停藥后腸道菌群迅即失去代謝該藥的能力。酶抑制某些化合物可在不改變腸道菌群的條件下抑制某特定代謝反應，從而改變某些藥物的代謝途徑。該作用是通過抑制菌群產生的藥酶而實現的，稱為酶抑制現象。如苦

16、杏仁甙可被-甙酶水解形成氰化物，當預先給動物乳糖（一種-甙），則乳糖可與苦杏仁甙競爭-甙酶并抑制其水解，從而使動物免死于致死劑量的苦杏仁甙。而麥芽糖屬甙，與-甙酶無親和力，故無保護作用。三、其它菌群對藥物的代謝作用不僅取決于細菌本身特性，而且與它們所寄居的宿主內的特定環境有關，特別是腸道內多種細菌相互之間的協同作用決定了菌群的藥物代謝反應。分別采用來源于人體消化道的20種代表性菌株對甘草酸進行實驗，不顯示代謝作用；只有混合菌群才能觀察到對甘草酸的代謝。不少以為在宿主內可以進行某種代謝的菌株，卻不能賦予單聯悉生大鼠這種代謝反應的能力。除少數藥物外，絕大多數藥物的特異代謝菌株尚不十分明確。在藥物制

17、劑質量檢測中增設檢測正常菌群的指標在藥品檢測中增設對正常菌群的影響指標的必要性在藥品檢驗中檢測藥物對正常菌群影響的初步方法現 實現代醫療診治技術，如大量應用抗生素、細胞毒性藥物、激素、免疫抑制劑等，均可直接或間接地影響機體內正常微生物的生長繁殖，破壞微生態平衡，造成微生態失調，引起醫源性疾病，甚至危及其生命。但是，很少有人考慮臨床用藥對正常菌群影響。在新藥審批環節，沒將其對正常菌群影響作為檢測指標。 原 因研究的缺陷：正常微生物對藥物的代謝研究較多，而藥物對正常菌群影響研究卻甚少。如臨床上長期大量應用抗生素，抑制了正常菌群生長，降低了定植抗力，使耐藥性菌株乘機大量生長繁殖，造成菌群失調，引起偽膜性腸炎。對 策因為，正常菌群對藥物代謝的作用，或藥物對正常菌群的影響，互為因果。所以，在藥物制劑的質量檢測中增加其對正常菌群影響的指標是非常必要的。一個安全藥物，不僅對機體無嚴重副作用，對相當于機體內一