1、 小B細胞淋巴瘤的診斷(zhndun)、鑒別與治療浙江大學血液病研究所浙江大學醫學院附屬一院血液科浙江省血液腫瘤（診治(zhnzh)）重點實驗室共七十四頁小B細胞(xbo)淋巴瘤包括：CLL/SLL 慢淋/小淋巴細胞淋巴瘤MCL 套細胞淋巴瘤MZL 邊緣帶淋巴瘤HCL 毛細胞白血病LPL 淋巴漿細胞淋巴瘤MALT 粘膜相關淋巴瘤FL 濾泡性淋巴瘤共七十四頁難點(ndin)診斷困難易誤診鑒別困難治療及治療的時機不易(b y)治愈共七十四頁病例(bngl)1共七十四頁病史(bn sh)男性，62歲因“左側胸肋部疼痛(tngtng)一周入住當地醫院查體：頸部， 腹股溝區可觸及淋巴結腫大，無觸痛，脾肋

2、下3cm,質中，無明顯壓痛，余無殊共七十四頁血常規：WBC14.9109/L, N21%,L 50%,異淋 20%，HB 125g/L,Plat 131109/L； Coomb test：陰性(ynxng)；免疫球蛋白IgG, IgA, IgM均正常共七十四頁胸部(xin b)CT平掃：前上縱膈，降主動脈旁以及腹腔內多發結節，團塊影，脾大，局部小片梗塞，右肺上葉尖后段，右肺下葉斑片影。腹部B超；脾臟15.45.3cm共七十四頁骨髓細胞形態學粒紅巨核增生可，單核細胞增多，幼單可見，漿細胞可見。 血涂片中有核細胞以小淋巴細胞為主，幼淋可見（2%）成熟淋巴細胞占50%。結論：疑似(y s)慢性淋巴細

3、胞白血病，請結合臨床。共七十四頁骨髓( su)活檢LCA,CD20+,CD3,CD34,MPO,TdT均陰性。結論：符合(fh)小B細胞NHL累及骨髓。染色體核型分析：46，XY 20共七十四頁白血病免疫(miny)分型CD19 87.76%, cyCD79a 80.62%, CD103 0.21%, CD5 65.77%, CD34 0.13%, CD22 88.4%, sIgM 0.09%，CD7 5.36%, CD11C 2.47%, CD10 0.11%, CD20 92.33%, CD2 1.37%, CD23 1.44%. 共七十四頁診斷(zhndun)當地(dngd)醫院診斷為慢

4、性淋巴細胞白血病共七十四頁2010-6-11給予FCD（氟達拉濱 50mg d1-3+CTX 0.4 d1-3+DXM 10mg d1-3）方案(fng n)化療。化療后患者出現發熱，查胸部CT提示;雙側少量胸腔積液，后腹脹，排氣排便減少，腹痛，先后給予泰能，美平，他格適，萬古霉素以及兩性霉素抗感染共七十四頁患者反復發熱，腹部癥狀改善(gishn)不明顯，后行胃腸減壓，加強抗感染治療，癥狀略改善(gishn)再次復查胸部CT：雙側胸腔積液增多，右側達10cm, 腹部B超提示后腹膜廣泛淋巴結增大融合，脾臟增大明顯，行胸腔穿刺置管放液。 共七十四頁診斷(zhndun)？共七十四頁CLL/SLL 慢

5、淋/小淋巴細胞淋巴瘤MCL 套細胞淋巴瘤MZL 邊緣帶淋巴瘤HCL 毛細胞白血病LPL 淋巴(ln b)漿細胞淋巴(ln b)瘤MALT 粘膜相關淋巴瘤FL 濾泡性淋巴瘤共七十四頁慢淋/小淋巴細胞淋巴瘤 CLL/SLL共七十四頁細胞(xbo)形態：淋巴結和骨髓中形態均一的小、圓淋巴細胞，可見幼淋細胞形成的假濾泡共七十四頁免疫(miny)分型CD19、CD23、CD5+CD10-、Cyclin D1-共七十四頁CLL/SLL代表同一類疾病(jbng)臨床表現：年齡相關: 老年病人 惰性經過 常僅表現為單純淋巴結腫大或 白細胞增高共七十四頁外周血淋巴細胞絕對數大于 5000/l, -CLL20%患

6、者伴有球蛋白增高，需與淋巴漿細胞淋巴瘤鑒別（后者常為IgM增高，表現為成熟(chngsh)漿細胞免疫表型）共七十四頁CLL診斷標準（IW CLL)B淋巴細胞5000/l, 3個月形態學：小的成熟淋巴細胞免疫(miny)表型：共表達 CD19,CD5,CD23不或弱表達FMC-7, CD22，CD79b克隆性表面免疫球蛋白（smIg) 弱表達或不表達Hallek M, et al. Blood,2008;111:5446共七十四頁CLL的預后因素1.預后不良： Ig VH 不突變 ZAP70陽性 流式細胞儀檢測 CD3830% 17p- ( P53 腫瘤抑制(yzh)基因所在） 11q-(ATM

7、基因）2.預后相對較好染色體：13q-(唯一的異常） Ig VH 突變 共七十四頁治 療特點：慢性經過，易緩解，易復發(f f)根據生物學類型，生存期從32月至310月不等治療個體化共七十四頁 治療指征評估：符合臨床試驗標準顯著的疾病相關癥狀：虛弱盜汗體重下降(xijing)無感染性發熱終末器官功能受損巨塊型病變（脾肋緣下6cm,淋巴結10cm）淋巴倍增時間6個月進行性貧血血小板計數100000/mm3共七十四頁初始治療：美羅華+嘌呤類似物蒽環類保留應用(yngyng)于難治或復發病例。對于伴高危染色體，尤其17p-（P53缺失），對嘌呤類似物反應不佳，可考慮應用CD52單抗。異基因干細胞移植

8、用于難治復發病例。共七十四頁無del(17p)一線治療：年齡70歲瘤可寧+強的松苯達莫司汀烷化劑為基礎(jch)的化療：CVP（環磷酰胺+長春新堿+強的松）阿侖單抗利妥昔單抗氟達拉濱+利妥昔單抗非霍奇金淋巴瘤NCCN 2010共七十四頁無del(17p)一線治療(zhlio)：年齡20%一線(yxin)治療(氟達拉濱, 環磷酰胺,利妥昔單抗) FR (氟達拉濱, 利妥昔單抗)HDMP+R （高劑量甲基強的松+利妥昔單抗）CFAR（ FCR+阿侖單抗）阿侖單抗苯達莫司汀非霍奇金淋巴瘤NCCN 2010共七十四頁套細胞(xbo)淋巴瘤MCL共七十四頁以前認為是惰性B-細胞淋巴瘤臨床表現為侵襲(qn

9、x)性形態學很難與SLL鑒別鑒別依靠免疫標志檢查、基因學和細胞遺傳學共七十四頁兼有侵襲性和惰性淋巴瘤的 特點明確的病理學和分子(fnz)學標記CD5+, CD20+, CD23-, SIg (M+, D+)t(11;14) translocationBcl-1 overexpression cyclin D1MCL的疾病(jbng)特點共七十四頁臨床表現年齡大： 中位年齡 63歲男性多見：75%-80%患者兼有侵襲性和惰性淋巴瘤的 特點播散性：多數患者表現為進行性淋巴結腫大，可侵犯多個部位，多數患者初診(chzhn)即為III-IV期。70-90%患者表現為IV期，75%處于白血病期胃腸侵犯多

10、見，其它包括：脾臟和韋氏環20-30%患者可轉化為原始型，疾病快速進展，對治療耐藥，中位生存4個月。共七十四頁形態學典型表現(bioxin)：小淋巴細胞，染色質聚集，核仁明顯，形態類似SLL/CLL。進展期可表現為類原始細胞的形態。共七十四頁免疫分型CD19， CD20， CD79a, CD79b,PAX-5,膜表面(biomin)輕鏈 陽性CD5 95%陽性CD23 大多數完全缺失或弱表達CD10, BCL-6 陰性幾乎所有病例表達cyclin D1 ：來自于t(11;14)(q13;q32)共七十四頁治 療早期MCL：檢查骨髓和上下(shngxi)消化道排除亞臨床侵潤對于惰性期，腫瘤負荷小

11、，低危患者，可予以等待大多數患者需要治療共七十四頁目前傾向于更強的治療改變化療方案，應用無交叉耐藥的藥物(yow)，完全緩解率可達90%以上。大劑量化療和自體干細胞移植，五年生存率分別為40%和65%。復發的患者：既往未用過的化療藥物； 萬珂（二線治療）共七十四頁 誘導(yudo)治療強化療hyperCVAD+利妥昔單抗NORDIC方案（利妥昔單抗劑量強化誘導免疫化療+環磷酰胺、長春新堿、多柔比星、強的松（ maxi-CHOP)與利妥昔單抗+大劑量阿糖胞苷交替使用）非霍奇金淋巴瘤NCCN 2010共七十四頁相對較弱的化療(hu lio)方案：苯達莫司汀+利妥昔單抗CHOP克拉曲濱+利妥昔單抗E

12、POCH（依托泊苷、強的松、長春新堿、環磷酰胺、多柔比星）+利妥昔單抗65歲以上患者可給予改良的hyperCVAD+利妥昔單抗非霍奇金淋巴瘤NCCN 2010共七十四頁濾泡性淋巴瘤共七十四頁免疫表型FL細胞表達 CD19,CD20, CD22,CD79a, CD79b, PAX-5 CD10陽性 BCL-6陽性 -t(14;18)(q21;q32)胞漿 BCL2蛋白(dnbi)表達是FL的標志性蛋白，也是鑒別FL和濾泡樣淋巴細胞增生的標志。CD5 陰性共七十四頁濾泡性淋巴瘤的轉化：25-50%患者轉化為彌漫大B細胞(xbo)淋巴瘤或形態學類似Burkitt 淋巴瘤。臨床病情進展，預后差。共七十

13、四頁臨床表現年齡(ninlng)大： 中位年齡(ninlng) 60歲女性略多見。常表現為亞急性和慢性無癥狀淋巴結腫大，可侵犯多個部位，包括脾臟/肝臟和骨髓累及，多數患者初診即為III-IV期。“B”癥狀少見，僅見于20%患者，一旦發現，需考慮淋巴瘤轉化。共七十四頁無腹部巨大腫塊的I/II期（Ann Arbor) FL的治療:以病灶(bngzo)局部放射治療（RT,30-40Gy)為主(首選）。擴大部位RT或R加化療是二種備選方法，它們可以改善無失敗生存期（FFS)，但并不能改善總的生存期(OS)。如果考慮到病灶部位RT的副作用大于臨床益處，可不治療而觀察。 治 療 原 則共七十四頁I/II期

14、FL復發后、伴腹部巨大腫塊的II期FL及、期FL病人的治療治療指征：有癥狀；危及(wij)臟器功能；繼發于淋巴瘤的血細胞減少；有巨大腫塊；在6個月期間病情穩定進展；病人意愿。無治療指征者，每3個月體檢1次，直至1年，以后每36個月體檢1次。有治療指征者的初始治療可選用如下方法：化療或放免 臨床試驗：由于常規治療不能治愈FL，可考慮研究性治療為一線治療； 局部RT:為減輕局部癥狀的姑息性治療方法共七十四頁一線治療(zhlio)：苯達莫司汀+美羅華CHOP+美羅華VCP+美羅華氟達拉濱FND（氟達拉濱、米托蒽醌、地塞米松）+美羅華放射免疫治療美羅華非霍奇金淋巴瘤NCCN2010共七十四頁老年(lo

15、nin)或體弱患者的一線治療（如果不能耐受上述治療）放射免疫治療利妥昔單抗烷化劑單藥（苯丁酸氮芥或環磷酰胺）非霍奇金淋巴瘤NCCN2010共七十四頁邊緣(binyun)帶淋巴瘤（MZL)共七十四頁邊緣帶淋巴瘤（MZL)在新的WHO分類中，將邊緣帶B細胞淋巴瘤分為(fn wi)三種獨立病理類型：MALT型結外邊緣帶B細胞淋巴瘤淋巴結MZL（罕見）脾MZL共七十四頁胃MALT淋巴瘤：HP感染有關結外邊緣(binyun)區淋巴瘤：有報道多種感染性病原體與淋巴瘤發病有關。共七十四頁CD20和CD79a陽性但缺乏(quf)CD5、CD10、CD23和CD43表達 免疫(miny)表型共七十四頁結外粘膜相

16、關淋巴組織淋巴瘤(MALT)占所有淋巴瘤的4%-13%。最常見的原發部位為胃腸道，占全部MALT淋巴瘤的45%-56%。其他較常見部位包括(boku)肺、眼和結膜、甲狀腺、腮腺、皮膚和乳腺等。 共七十四頁細胞形態：異形性小B細胞，包括邊緣(binyun)區細胞、單核樣細胞、小淋巴細胞和散在的免疫母細胞免疫學：CD20, CD79陽性CD10, CD5 ,CD23陰性共七十四頁治 療胃MALT ：臨床I、II期， 、HP陽性病人：應用抗HP治療3周，3個月后通過(tnggu)內窺鏡做病理和HP檢查，如果淋巴瘤和HP均陰性，則可隨訪觀察；臨床I、II期，HP陰性病人；首先考慮放射治療，其次利妥昔單

17、抗。III/IV期胃MALT淋巴瘤，如果有胃腸道出血、大腫塊、過去6個月內病變進展、有癥狀、危及器官功能或病人要求治療，應考慮化療或放療；如無上述指標，可考慮臨床觀察。共七十四頁早期非胃腸道部位MALT淋巴瘤的治療以受累野放療(fn lio)為主要治療手段。 III-IV期: 參考濾泡性淋巴瘤治療。共七十四頁脾邊緣(binyun)帶淋巴瘤共七十四頁年齡：中位年齡68歲大多數患者表現為脾腫大或淋巴細胞增多伴脾腫大80%患者在初診時有骨髓累及(lij)，骨髓常為首診部位共七十四頁細胞形態：脾臟中小B細胞侵潤：小至中等大小(dxio)，染色體松散，核仁小而明顯。胞漿豐富外周血可見有絨毛的淋巴細胞共七

18、十四頁免疫分型CD19、CD20、 CD22,、PAX-5 陽性部分(b fen)患者CD5、CD11c、CD103.59陽性共七十四頁無癥狀無脾腫大無血細胞減少(jinsho)觀察(gunch)治 療共七十四頁脾腫大丙肝陽性(yngxng)肝炎(n yn)科會診有肝炎治療指證相應治療無肝炎治療指證丙肝陰性觀察血細胞減少有癥狀無癥狀脾切除或利妥昔單抗共七十四頁淋巴(ln b)漿細胞樣淋巴(ln b)瘤共七十四頁是一種由小B淋巴細胞，漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞組成的腫瘤，通常累及骨髓、淋巴結和脾，一般不表達CD5，大多數病例有血清單克隆蛋白(dnbi)伴高粘滯血癥或巨球蛋白(dnbi)血癥。淋巴漿

19、細胞淋巴瘤與華氏巨球蛋白血癥歸屬為一種疾病即淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥（LPL/WM）共七十四頁腫瘤細胞表達B細胞相關抗原CD19,CD20,CD22,CD79一般CD5、CD10和CD23均()（但10%的患者可能出現CD5和CD23陽性(yngxng)） FMC7(+) ，BCL-2(+)，PAX-5(+)， BCL-6()CD138(+),CD38(+) 腫瘤細胞表面和一些細胞胞質中有免疫球蛋白，通常是IgM型，有時是IgG型免 疫 表 型共七十四頁1.出現全身癥狀：反復發熱，夜間盜汗，乏力(f l)明顯2.進行性淋巴結腫大和脾腫大3.血紅蛋白100g/L或血小板100109/L

20、4.高粘滯血癥：周圍神經病變和眼病變，全身淀粉樣變性，腎功能不全，及有癥狀的冷球蛋白血癥。治療(zhlio)指征共七十四頁一線(yxin)治療：烷化劑（瘤可寧，環磷酰胺）嘌呤核苷類似物 （氟達拉濱、克拉屈濱）單克隆抗體（美羅華） 2006年華氏巨球蛋白血癥國際工作組 Blood 2006;107(9):3442-6共七十四頁小B細胞(xbo)淋巴瘤的免疫表型鑒別總 結共七十四頁疾病CD19CD20CD23CD10/BCL-6CD5其他Cyclin D1SLL/CLL+ (弱）+-+-MCL+ （強）-+-+邊緣帶淋巴瘤+ （強）-FL+ （強）+-淋巴漿細胞樣淋巴瘤HCL+-CD138，CD38+CD103+,CD25+,CD11c+-共七十四頁CD5陽性(yngxng)陰性(ynxng)CD23+CLLCD23-CyclinD1+t(11;14)+MCLCyclinD1-t(11;14)-CLLCD10+FLCD10-小B細胞淋巴瘤小B細胞淋巴瘤的鑒別診斷（CD19,20,79a, PAX5陽性）BCL6+BCL2+t(14;18)+CD103+CD25+HCLCD103-cIg-cIg+MZLCD5- CLLLPL CDLCyclinD1-t(11;14)-共七十四頁治 療 小 結治療基礎：多數