1、特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)，也稱特發(fā)性自體免疫性血小板減少性紫癜（idiopathic autoimmune thrombocytopenic purpura,IATP)。上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院血液科常春康12021/7/20 星期二講授目的和要求 1、掌握本病的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查特點和診斷依據(jù)、治療原則 2、熟悉本病的發(fā)病機制、鑒別診斷 3、了解繼發(fā)性血小板減少性紫癜的病因 22021/7/20 星期二講授主要內(nèi)容概述病因和發(fā)病機制臨床表現(xiàn)實驗室檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療32021/7/20 星期二4ITP歷

2、史1556 年，葡萄牙內(nèi)科醫(yī)生Amato Lusitano首次報道1735 年，德國醫(yī)生Paul Gottlieb Werlhof 完整描述1916年，波蘭醫(yī)生Paul Kaznelson首次報道治療成功 42021/7/20 星期二概 述血小板減少原因血小板生成減少血小板破壞消耗過多血小板分布異常52021/7/20 星期二概況是一因血小板免疫性破壞，導(dǎo)致外周血中血小板減少的出血性疾病 特點 皮膚黏膜出血為主，血小板減少及壽命縮短，巨核細(xì)胞成熟障礙，抗血小板自身抗體出現(xiàn)發(fā)病率：10/10萬。第6版內(nèi)科書： 兒童46/10萬， 成人38/10萬。男：女=1：3，40歲以下女性多見。兒童患者大多

3、繼發(fā)于病毒感染，男女比無差別。成人慢性居多，無前趨疾病，少數(shù)為急性起病。62021/7/20 星期二病因感染 細(xì)菌或病毒與ITP關(guān)系非常密切，但非直接關(guān)系免疫因素 可能是參與ITP發(fā)病的重要原因肝、脾的作用 肝脾特別是脾臟產(chǎn)生血小板相關(guān)抗體、血小板滯留以及單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬和清除遺傳因素 HLA-DRW9、DQW3與ITP密切相關(guān)其他 如女性多見，可能與雌激素有關(guān)72021/7/20 星期二8發(fā)病機制血小板抗體：75%患者存在自身抗體，大多為IgG和IgA型。通過Fab段與血小板膜糖蛋白結(jié)合（如GPb/a)，而后結(jié)合了自身抗體的血小板與單核巨噬細(xì)胞表面的Fc受體結(jié)合，被其吞噬破壞。血小板

4、生存期縮短：同位素51鉻證實。由于脾臟產(chǎn)生血小板抗體和巨噬細(xì)胞吞噬破壞。82021/7/20 星期二臨床表現(xiàn)急性型發(fā)熱：出血：紫癜性，血小板減少，嚴(yán)重者出現(xiàn)顱內(nèi)出血，1%。貧血：除非有明顯大出血，一般無。92021/7/20 星期二臨床表現(xiàn)慢性型多見青年女性起病 隱伏，無前驅(qū)癥狀出血 皮膚黏膜出血輕而局限，月經(jīng)過多較常見，嚴(yán)重內(nèi)臟出血少見其他 可見失血性貧血，感染可加重病情102021/7/20 星期二11診斷要點112021/7/20 星期二急慢性ITP的鑒別:鑒別點 急性型 慢性型主要發(fā)病年齡 26歲小兒 成人，2040歲性別差異 無 男：女=1：3發(fā)病前感染史 1星期前常有感染史 常無起

5、病 急 緩慢口腔舌粘膜出血 嚴(yán)重時有 一般無血小板計數(shù) 常低于20 x109/L 30-80 x109/L嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)增多 常見 少見淋巴細(xì)胞增多 常見 少見骨髓巨核細(xì)胞 正常或增多 正常或明顯增多，產(chǎn)板巨減少病程 26星期，最長6月 數(shù)月至數(shù)年自發(fā)緩解 80% 少見，常反復(fù)發(fā)作122021/7/20 星期二實驗室檢查血小板計數(shù)：血小板形態(tài)和功能：巨大血小板。骨髓檢查：巨核細(xì)胞。出血時間：束臂試驗，凝血和纖溶機制正常。血小板抗體：PAIgG， GPb/a等。血小板生存時間：90%明顯縮短。132021/7/20 星期二鑒別診斷再生障礙性貧血白血病MDSSLE藥物性免疫性血小板減少。1420

6、21/7/20 星期二治療原則（一）結(jié)合病人的年齡、血小板減少的程度、出血的程度等綜合考慮。血小板20X109須住院接受治療。對于危及生命的嚴(yán)重出血，如出現(xiàn)顱內(nèi)出血，應(yīng)迅速予以糖皮質(zhì)激素，IVIG，輸血小板并要求其制動，忌用力，軟食等。同時避免用任何引起出血加重的藥物和血小板功能拮抗劑。152021/7/20 星期二治療原則（二）糖皮質(zhì)激素：潑尼松30-60mg/d（1-2mg/kg/d），血小板升至基本正常，逐步減量，至維持量5-10mg/d，持續(xù)3-6個月。脾切除：適應(yīng)癥：正規(guī)糖皮質(zhì)激素治療3-6個月無效；糖皮質(zhì)激素維持量超過15mg/d；有糖皮質(zhì)激素使用禁忌證；51Cr掃描脾區(qū)放射指數(shù)增

7、高。禁忌證：小于2歲；妊娠期；因其他疾病不能耐受手術(shù)。 162021/7/20 星期二治療原則（三）免疫抑制劑：糖皮質(zhì)激素和脾切除療效不佳，糖皮質(zhì)激素和脾切除禁忌癥，與糖皮質(zhì)激素合用減少糖皮質(zhì)激素的使用。 例如:VDS，CTX，硫唑嘌呤，環(huán)孢素。大劑量IVIG：0.4g/kg/d*4-5d，靜脈注射。機理：封閉FC受體，抑制抗體產(chǎn)生，中和抗體調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)。達(dá)那唑：合成雄激素，300-600mg/d，2-3月，口服。作用機制抗雌激素有關(guān)。中醫(yī)中藥。172021/7/20 星期二急癥處理血小板輸注：10-20u/次靜脈丙種球蛋白：0.4g/kg*4-5d，靜脈注射。血漿置換：3000ml/次*

8、3次。大劑量甲強龍：1g/d*3-5次。182021/7/20 星期二19192021/7/20 星期二20202021/7/20 星期二療效參考標(biāo)準(zhǔn)顯效：無出血，血小板恢復(fù)正常，持續(xù)3個月以上，兩年以上無復(fù)發(fā)者為基本治愈；良效：無出血，血小板升至50*109/L以上或較原來水平30*109/L ，持續(xù)2個月；進步：出血改善，血小板有所上升，持續(xù)半個月以上；無效：出血及血小板計數(shù)無改善。212021/7/20 星期二Cartoon of the CD20 molecule as expressed on B cells. CD20 is an integral membrane protein

9、 that crosses the cell membrane four times. Rituximab is a chimeric monoclonal antibody with the Fab portion coming from a mouse monoclonal antibody.222021/7/20 星期二There are three postulated mechanisms of action of rituximab for B-cell depletion. ADCCCDCApoptosis232021/7/20 星期二242021/7/20 星期二252021/

10、7/20 星期二262021/7/20 星期二272021/7/20 星期二復(fù)習(xí)思考題急慢性ITP臨床特點和治療有何不同？ITP與繼發(fā)性血小板減少癥如何鑒別？ 282021/7/20 星期二再生障礙性貧血（aplastic anemia, AA）上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院血液科常春康292021/7/20 星期二講授目的和要求1.掌握再障的臨床表現(xiàn)和血液學(xué)特點，診斷依據(jù)和鑒別診斷，治療方法2.熟悉再障的病因、骨髓特征性病理改變3.了解再障發(fā)病機制302021/7/20 星期二講授主要內(nèi)容AA的定義病因發(fā)病機制臨床表現(xiàn)實驗室檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療312021/7/20 星期二定義獲得性骨髓造

11、血功能衰竭癥 骨髓造血功能低下、全血細(xì)胞減少 貧血、出血、感染 免疫抑制劑治療有效 重型再障（severe aplastic anemia,SAA） 分為非重型再障（non-severe aplastic anemia,NSAA）或稱溫和型AA（moderate aplastic anemia, MAA）322021/7/20 星期二病因發(fā)病原因不明確，可能為：One known cause is an autoimmune disorder, where the white blood cells attack the bone marrow.病毒感染：肝炎病毒 Aplastic anaem

12、ia is present in up to 2% of patients with acute viral hepatitis. 、微小病毒B19化學(xué)因素：藥物：抗生素、抗腫瘤苯殺蟲劑放射因素332021/7/20 星期二按病因分類先天性（遺傳性）Fanconi(FA)貧血后天性（獲得性）繼發(fā)性（誘因明確）原發(fā)性（誘因不明確）造血干細(xì)胞缺陷型造血微環(huán)境異常型免疫功能異常型 342021/7/20 星期二Venn diagram of the clinical and pathophysiologic relationships among the bone marrow failure sy

13、ndromes, leukemia, and autoimmune diseases. 352021/7/20 星期二流行病學(xué)Two large, controlled, population-based studies have been conducted, the International Aplastic Anemia and Agranulocytosis Study in Europe and Israel in the 1980s and the recently completed Thai NHLBI Aplastic Anemia Study in Bangkok and

14、 a northeast rural region.The incidence of aplastic anemia in the West is 2/million and about 2- to 3-fold higher in Asia. 老年人較高，男、女無明顯差異362021/7/20 星期二發(fā)病機制造血干（祖）細(xì)胞內(nèi)在的缺陷(種子學(xué)說)CD34+其具有自我更新能力及長期培養(yǎng)起動能力的原始細(xì)胞明顯減少 造血干（祖）細(xì)胞集落形成能力，對造血生長因子（HGFS）反應(yīng)差 造血微環(huán)境缺陷(土壤學(xué)說)造血細(xì)胞減少，脂肪化，靜脈竇壁水腫、出血、壞死骨髓基質(zhì)細(xì)胞體外培養(yǎng)生長差，分泌的造血調(diào)控因子與

15、正常人不同基質(zhì)細(xì)胞受損的AA做造血干細(xì)胞移植不易成功T細(xì)胞介導(dǎo)的骨髓免疫損傷(蟲子學(xué)說)Th1細(xì)胞、CD8T抑制細(xì)胞 CD25T細(xì)胞、TCRT細(xì)胞 IL2、IFN 、TNF372021/7/20 星期二Immune destruction of hematopoiesis. 382021/7/20 星期二臨床表現(xiàn)重型再生障礙性貧血 （SAA）快速進展的貧血感染、發(fā)熱廣泛出血 ，顱內(nèi)出血危險非重型再生障礙性貧血 （NSAA）起病和進展較緩慢，病情較重型輕。392021/7/20 星期二實驗室檢查血象 SAA呈重度全血細(xì)胞WBC2109LN0.5109/LPLT20109L網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值1510

16、9L NSAA：全血細(xì)胞402021/7/20 星期二外周三系減少，淋巴細(xì)胞比例升高412021/7/20 星期二NSAA血象：紅細(xì)胞形態(tài)大致正常，可見淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板SAA血象：紅細(xì)胞形態(tài)大致正常，白細(xì)胞僅見一個淋巴細(xì)胞。血小板極少422021/7/20 星期二骨髓象SAA：多部位增生重度減低，粒、紅、巨明顯減少，淋巴細(xì)胞及非造血細(xì)胞比例明顯增高NSAA：多部位增生減低，可見較多脂肪滴，粒、紅、巨減少，淋、網(wǎng)、漿細(xì)胞比例增高骨髓活檢骨髓活檢：造血組織均勻減少造血組織25，脂肪細(xì)胞75（正常11）432021/7/20 星期二SAA骨髓象：有核細(xì)胞增生重度減低NSAA骨髓象：有核細(xì)

17、胞增生減低442021/7/20 星期二SAA骨髓象:骨髓造血島呈空網(wǎng)狀，僅見成纖維細(xì)胞（1）、淋巴細(xì)胞和大量網(wǎng)狀纖維，未見造血細(xì)胞NSAA骨髓象:淋巴細(xì)胞較多，可見中性晚幼粒細(xì)胞。桿狀核和分葉核粒細(xì)胞，晚幼紅細(xì)胞核高度致密，濃縮呈“炭核”樣452021/7/20 星期二正常骨髓組織再障骨髓組織（脂肪組織填充）骨髓活檢462021/7/20 星期二發(fā)病機制檢查CD4+細(xì)胞：CD8+細(xì)胞比值減少Th1：Th2型細(xì)胞比值增高CD8+T抑制細(xì)胞、CD25+T細(xì)胞和TCR+T細(xì)胞比例增高血清IL-2、IFN-、TNF水平增高骨髓細(xì)胞染色體核型正常骨髓鐵染色示貯存鐵增多，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶染色強陽性，

18、溶血檢查陰性472021/7/20 星期二診斷AA診斷標(biāo)準(zhǔn) 全血細(xì)胞減少，R.C0.01，L 一般無肝、脾腫大 骨髓多部位增生減低（正常50%）或重度減低（正常25%），造血細(xì)胞減少，非造血細(xì)胞增多，骨髓小粒空虛（活檢見造血組織均勻減少） 除外引起全血細(xì)胞減少的其他疾病482021/7/20 星期二AA分型診斷標(biāo)準(zhǔn)SAA-I（AAA）發(fā)病急、貧血進行性加重，常伴嚴(yán)重感染、出血。血象具備下述三項中二項：R.C15109/L；N0.5109/L ；BPC20109/L 。骨髓增生廣泛重度減低。如N：0.2109/L 則為極重型再障NSAA（CAA）指達(dá)不到SAA-I型診斷標(biāo)準(zhǔn)的AASAA-II型N

19、SAA病情惡化，臨床、血象、骨髓象達(dá)到SAA-I型的診斷標(biāo)準(zhǔn)。492021/7/20 星期二臨床特征 SAA NSAA血紅蛋白 30g/l血小板 20 x109/l 中性粒細(xì)胞 0.5109/l貧血 頭暈乏力心慌較重 較輕出血 內(nèi)臟、顱內(nèi) 皮膚、粘膜感染 真菌 細(xì)菌、較輕502021/7/20 星期二鑒別診斷與全血細(xì)胞減少的其他疾病相鑒別陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）骨髓增生異常綜合征（MDS-RA）Fanconi貧血（FA）又稱先天性AA自身抗體介導(dǎo)的全血細(xì)胞減少，如Evans綜合征急性造血功能停滯急性白血病（AL）惡性組織細(xì)胞病512021/7/20 星期二 發(fā)作性睡眠后血紅蛋白尿 血H

20、am試驗陽性，尿含鐵血黃素試驗（Rous）陽性 蛇毒因子溶血試驗陽性 微量補體溶血敏感試驗（MCLST）陽性 骨髓或外周血CD55、CD59細(xì)胞陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）522021/7/20 星期二Flow cytometric analysis of red cells in PNH using a combination of anti-CD59 FITC, anti-CD55 PE, and anti-CD235a CyChrome. 532021/7/20 星期二骨髓增生異常綜合征（MDS） (一)臨床表現(xiàn)：不明原因的進行性貧血和或伴有出血、感染。部分患者有肝、脾、淋巴結(jié)腫大，

21、腫大程度多不顯著 (二)實驗室檢查： 1.外周血象：一系、二系或全血細(xì)胞減少，偶可有白細(xì)胞增多。血涂片可見幼稚細(xì)胞、巨大紅細(xì)胞、小巨核細(xì)胞或其他病態(tài)細(xì)胞 2.骨髓象：增生大多明顯活躍，少數(shù)呈增生低下。至少有二系病態(tài)造血：如粒、紅細(xì)胞類巨幼樣變、小巨核細(xì)胞增多等 3.骨髓活檢：多與骨髓象相似，有時可發(fā)現(xiàn)幼稚前體細(xì)胞異常定位（ALIP現(xiàn)象） 4.細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：染色體異常者約半數(shù)以上，常見的有5q-，-7,+8等 5.造血祖細(xì)胞培養(yǎng)：集簇增多、集落減少 542021/7/20 星期二MDS病態(tài)造血Pelger-Het畸形 環(huán)形中性桿狀核粒細(xì)胞 雙核晚幼紅細(xì)胞552021/7/20 星期二Megal

22、oblastic anemia 562021/7/20 星期二急性白血病骨髓象572021/7/20 星期二治療支持治療保護措施預(yù)防感染、防止出血、杜絕接觸 危險因素、心理護理 對癥治療糾正貧血控制出血控制感染護肝治療582021/7/20 星期二針對發(fā)病機制的治療一、免疫治療Immunosuppressive Treatment 1、抗淋巴/胸腺細(xì)胞球蛋白（ALG/ATG），主要用于SAA，皮試馬：ALG 1015mg/(kg.d) 5天免：ALG 35mg/(kg.d) 5天注：靜脈滴注ATG不宜太快，小劑量維持滴12 16小時，可與環(huán)胞素合成2、環(huán)胞素適應(yīng)全部AA，6mg(kg.d) 1

23、年注：使用時要個體化，及時調(diào)整劑量3、CD3單克隆抗體，麥考酚嗎乙酯（MMF），環(huán)磷酰胺，甲潑尼龍等治療SAA592021/7/20 星期二Intensive immunosuppression (ATG plus cyclosporine) for severe aplastic anemia Study N Median age, y Response, % Relapse, % Clonal evolution, % Survival, % German68 84 32 65 19 8 58 at 11 y EGMBT69 100 16 77 12 11 87 at 5 y NIH70

24、122 35 61 35 11 55 at 7 y Japan*71 119 9 68 22 6 88 at 3 y 104 30 62 37 9 80 at 4 y NIH72 602021/7/20 星期二促造血治療雄激素適用于全部AA司坦唑醇（康力龍）2mg tid.十一丙酸睪酮（安雄） 4080mg tid.達(dá)那唑 0.2 tid.丙酸睪丸酮 100mg 肌注 qd.造血生長因素適用全部AA，特別是SAA粒-單系集落刺激因素（GM-CSF）或粒系集落刺激因子（G-CSF）5ug/kg.d促紅細(xì)胞生成素（EPO）50100u/(kg.d)612021/7/20 星期二造血干細(xì)胞移植40歲，無感染及其他并發(fā)癥HLA-identical siblings Unrelated donor transplantsThomas ED, Lochte HL, Lu WC et al. (1957). Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. New England Journal o