1、PAGE PAGE 24醫(yī)院(yyun)藥訊季 刊 第 37期 2015年01月 主 辦： 資陽(yáng)市第一(dy)人民醫(yī)院藥事管理(gunl)與藥物治療學(xué)委員會(huì)主 編： 藥劑科發(fā)行范圍： 限院內(nèi)聯(lián)系電話：02826052577 主要目錄臨床用藥監(jiān)控 2014年4季度門診、住院藥品消耗雙十排名公示醫(yī)藥進(jìn)展 埃博拉疫苗試驗(yàn)引發(fā)倫理爭(zhēng)議美國(guó)FDA批準(zhǔn)第二個(gè)抗MRSA抗生素口服胰島素并非遙不可及合理用藥歐盟不推薦腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物的聯(lián)合使用NICE推薦拜耳的利伐沙班可用于急性冠脈綜合征的二級(jí)預(yù)防NICE指南推薦伊馬替尼用于消化系統(tǒng)腫瘤抗生素合理用藥與ICU患者臨床結(jié)局細(xì)菌耐藥性動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)2014年4季

2、度我院細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果及預(yù)警藥物警戒 警惕阿德福韋酯的低磷血癥及骨軟化的風(fēng)險(xiǎn)加拿大發(fā)布靜脈注射用甲潑尼龍和肝損傷的安全性信息英國(guó)警示(jn sh)干擾素制劑的血栓性微血管病和腎病綜合征風(fēng)險(xiǎn)臨床用藥監(jiān)控2014年4季度(jd)門診藥品(yopn)消耗雙十排名公示名稱規(guī)格數(shù)量單位金額排名門冬胰島素30注射劑（諾和銳30筆芯）300:3ml5639支471420.41阿托伐他汀鈣膠囊10mg*1095061粒418268.42婦炎康復(fù)片0.35g*4511116盒365437.53龍血竭膠囊0.3g*367824盒219854.44左旋氨氯地平片2.5mg*1478282片214156.15雷貝拉

3、唑腸溶片20mg*1023140粒206177.46枸地氯雷他定片8.8mg*616219粒202195.87蒲地藍(lán)消炎口服液w10ml*66965盒190841.08活血止痛片w0.4g*364190盒173466.09藍(lán)芩口服液w10ml/124406盒170384.110從上表(shn bio)可知，我院門診用藥金額除胰島素制劑外進(jìn)入前10位的藥品全為口服制劑，符合小病、慢性病看門診，能吃藥不打針的用藥原則，本季度我院門診用藥金額排前10位的藥品按藥理作用分類主要為降糖藥、降血壓及血脂藥、中成藥、質(zhì)子泵抑制劑及抗過(guò)敏藥，無(wú)抗菌藥物品種進(jìn)入前十名，說(shuō)明我院對(duì)門診抗菌藥物的管理制度起到了一定

4、干預(yù)作用，其次是中成類藥，排名緊隨其后，主要藥理作用類型為活血化瘀，清熱解毒，通絡(luò)止痛等藥品，反映人們依然相信中藥較西藥溫和副作用小，能調(diào)理身體的觀點(diǎn)。消化系統(tǒng)藥物、內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物及心腦血管藥物位于中游，消化系統(tǒng)疾病是常見(jiàn)病，發(fā)生于各個(gè)年齡階段，消化系統(tǒng)用藥也是嬰幼兒常用藥，在我院主要是氫質(zhì)子泵抑制劑的雷貝拉唑鈉腸溶片及H2受體阻斷劑枸緣酸雷尼替丁位居前列，進(jìn)入了門診用藥前10位，分別排列第6、7位。由于了近年來(lái)我國(guó)人民生活水平的提高，糖尿病、心腦血管疾病及高血壓患者人群在我院已占較大比例，同時(shí)也與本地區(qū)占有較大老齡化人口比例有關(guān)，選用了進(jìn)口胰島素系列的注射制劑、降血脂藥阿托伐他丁鈣膠囊及Ca

5、2+阻滯劑。 2014年4季度住院藥品消耗雙十排名公示名稱規(guī)格數(shù)量單位金額排名丹參川芎嗪注射劑w5ml/支23921支1053794.91小牛血清去蛋白注射劑5ml:0.2g/支18346支871082.62地佐辛注射劑5mg/支6267支752040.03血栓通注射劑150mg/支18509支692236.64參附注射液10ml/支28759支678712.45骨肽注射劑（粉針）25mg/支13595支619932.06哌拉西林鈉舒巴坦鈉注射劑（限）1.25g/支19879支612273.27哌拉西林鈉他唑巴坦鈉注射劑（限）2.25g/支18323支574769.38美洛西林鈉舒巴坦鈉注射劑

6、 （限）1.25g/支13671支535903.29轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液500ml/1瓶/瓶4368瓶412216.010從本季度我院病房藥品消耗及用藥排序可知，我院病房藥品用藥劑型主要(zhyo)以注射劑為主，進(jìn)入前10的藥品均為注射劑，用藥金額最大的是中藥注射劑、生物制劑小牛血清(xuqng)去蛋白提取物及抗菌藥物等，目前是我醫(yī)院藥品(yopn)中消耗量最大，臨床使用最廣泛的一種藥物，需進(jìn)一步加強(qiáng)臨床科室的合理管控。抗感染藥品目前應(yīng)用較多的主要原因可能是感染性疾病發(fā)生率上升患者人群居多，用于抗感染和預(yù)防感染用藥品的數(shù)量增多。同時(shí)，臨床上也存在不合理的經(jīng)驗(yàn)用藥的現(xiàn)象，導(dǎo)致病程中療效不理想，從相

7、對(duì)增加了用藥量。另外，也可能存在著抗生素濫用及病原菌耐藥性增加等原因，導(dǎo)致用藥療程普遍偏長(zhǎng)。醫(yī)藥進(jìn)展埃博拉疫苗試驗(yàn)引發(fā)倫理爭(zhēng)議2015年1月，約2萬(wàn)劑候選埃博拉疫苗將在遭受史無(wú)前例疫情的西非進(jìn)行測(cè)試。這種疫苗以及另一種晚開(kāi)發(fā)6周的疫苗，將為絕望、恐慌的人們帶來(lái)希望。確實(shí)，一些科學(xué)家相信埃博拉疫情發(fā)展非常迅速，要阻止它，疫苗將必不可少。但目前難題集中在如何設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)、誰(shuí)將第一個(gè)接受注射以及何時(shí)開(kāi)始大規(guī)模生產(chǎn)。直到最近，許多科學(xué)家表示，隨著埃博拉的蔓延，使用標(biāo)準(zhǔn)程序測(cè)試疫苗效果將是不道德的：在所謂的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）中，一些受試者會(huì)被分到控制組，無(wú)法實(shí)際接種疫苗。但在9月29日-30日世界衛(wèi)

8、生組織（WHO）舉行的討論會(huì)上，除在本次埃博拉疫情中發(fā)揮了重大作用的無(wú)國(guó)界醫(yī)生組織（MSF）外，與會(huì)者出乎意料地支持隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)。2014年9月2日，制藥巨頭葛蘭素史克公司（GSK）與美國(guó)國(guó)家過(guò)敏癥和傳染病研究所（NIAID）聯(lián)合研制的疫苗進(jìn)入I期人體試驗(yàn)階段在少數(shù)健康志愿者身上測(cè)試安全性和免疫反應(yīng)。最早在11月初將得出初步結(jié)果。由加拿大公共衛(wèi)生局研發(fā)和由美國(guó)愛(ài)荷華州NewLink遺傳公司生產(chǎn)的另一種疫苗也于10月13日開(kāi)始了類似研究，有望在12月得到初步結(jié)果。科學(xué)家希望看到疫苗不會(huì)引起傷害以及觸發(fā)免疫反應(yīng)，WHO建議在利比里亞、幾內(nèi)亞和塞拉利昂3個(gè)遭受重創(chuàng)的國(guó)家直接跳過(guò)III期藥效試驗(yàn)。

9、如此快速地推進(jìn)是一場(chǎng)特別的、史無(wú)前例的豪賭。在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，一半的參與者被隨機(jī)分配接受試驗(yàn)性疫苗注射，另一半的參與者將使用安慰劑；倫理學(xué)家表示，如果尚不清楚疫苗是否(sh fu)有幫助或會(huì)帶來(lái)?yè)p傷，這樣的設(shè)計(jì)是合理的。如果安慰劑組明顯有更多的參與者的疾病在發(fā)展，那疫苗就是有效的。但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，這些埃博拉疫苗能很好地提供保護(hù)。而主要的替代方案是一個(gè)名為“階梯楔”的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，它主要利用了一種不可避免的現(xiàn)實(shí)大規(guī)模研究不能同時(shí)給每個(gè)人接種疫苗。“階梯楔”實(shí)驗(yàn)會(huì)比較疫苗接種者和未接種者的感染率。曾參與WHO討論會(huì)的NIAID病毒學(xué)家BarneyGraham表示，這樣設(shè)置能使“人們(rn men)更舒

10、適”，因?yàn)槊總€(gè)實(shí)驗(yàn)參與者都會(huì)接種埃博拉疫苗。但在會(huì)上，GSK埃博拉疫苗項(xiàng)目主管RipleyBallou則表示支持RCT，盡管安慰劑將由“主動(dòng)控制”（一種已被證實(shí)的至少能保護(hù)受試者抗擊其他病毒的疫苗，例如乙型肝炎疫苗）所取代。Ballou指出，一種隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?zāi)芴峁┳羁烨易钜捉邮艿姆椒Q定一個(gè)(y )疫苗是否安全和有效，因此可能拯救最多的生命。Ballou描述了一個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)，其中2500人（可能是醫(yī)護(hù)工作者）將接種疫苗，另外2500人被分到主動(dòng)控制組。他強(qiáng)調(diào)，其GSK的研究團(tuán)隊(duì)需要全力克服許多未知事件，包括醫(yī)護(hù)人員的感染風(fēng)險(xiǎn)他們每年有10%的時(shí)間與埃博拉患者接觸。Ballou表示，假設(shè)這是正確的

11、，并且疫苗在至少80%的時(shí)間都有效，研究人員將在經(jīng)歷30例感染后對(duì)相關(guān)效果“胸有成竹”。他認(rèn)為，這要比“階梯楔”實(shí)驗(yàn)更快。此類研究將在同一時(shí)間點(diǎn)招募參與者，但將交錯(cuò)分配疫苗到不同的埃博拉治療單元。但研究人員仍必須從同一時(shí)間開(kāi)始觀察不同的群體，由此引入的延遲將使其更難確定疫苗是否有效。感染率也可能隨著時(shí)間的推移發(fā)生變化，并使分析更加復(fù)雜。但Ballou未能說(shuō)服MSF。“在受影響國(guó)家尤其是高危人群中進(jìn)行有效性研究，不應(yīng)該使用安慰劑或主動(dòng)控制，這不能捍衛(wèi)道德。”負(fù)責(zé)為MSF監(jiān)督埃博拉實(shí)驗(yàn)性產(chǎn)品的AnnickAntierens說(shuō)。Antierens指出，MSF將支持其他MSF疫苗效力試驗(yàn)設(shè)計(jì)，但不會(huì)指

12、定具體是哪個(gè)。一個(gè)想法是僅將疫苗分配給醫(yī)護(hù)工作者，然后進(jìn)行“觀察”實(shí)驗(yàn)，不設(shè)控制組，但會(huì)比較疫苗接種后感染者和未感染者的情況。但佛羅里達(dá)大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家IraLongini表示，大部分與會(huì)者都支持Ballou。“我忽然看到一個(gè)使用其他疫苗作為控制組的真正的雙盲試驗(yàn)。”他說(shuō)。WHO助理總干事Marie-PauleKieny也表示：“會(huì)議常常出現(xiàn)緊張時(shí)刻。”但最終對(duì)該設(shè)計(jì)達(dá)成了“廣泛共識(shí)”。“Ballou的研究很有意義。”Kieny說(shuō)。英國(guó)維康信托基金會(huì)傳染病專家JeremyFarrar警告稱，在埃博拉一線的人們可能不會(huì)同意。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可能很快得出結(jié)果，但如果試驗(yàn)參與者不接受，那么“階梯楔”實(shí)驗(yàn)

13、可能更好。“如果你明天在這里，你是一名醫(yī)護(hù)工作者，你會(huì)愿意身處控制組并在未來(lái)3個(gè)月里照顧埃博拉患者嗎？”Farrar說(shuō)，“我不認(rèn)為我們有數(shù)月時(shí)間討論處理該問(wèn)題的最好方法。”2萬(wàn)劑GSK疫苗將在1月準(zhǔn)備就緒，這些藥劑將足以進(jìn)行數(shù)個(gè)試驗(yàn)，可能允許不同參與者參加不同試驗(yàn)設(shè)計(jì)。“我將同時(shí)進(jìn)行所有試驗(yàn)。”Longini說(shuō)。中國(guó)(zhn u)科學(xué)報(bào)美國(guó)(mi u)FDA批準(zhǔn)(p zhn)第二個(gè)抗MRSA抗生素近年來(lái)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillinresistantStaphylococcusaureus，MRSA）多重耐藥嚴(yán)重，包括對(duì)氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類等多種抗菌藥

14、物同時(shí)耐藥。目前引起的感染多用萬(wàn)古霉素治療，該藥被認(rèn)為是有效對(duì)付革蘭陽(yáng)性菌的最后一道防線。但世界范圍內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)了由耐萬(wàn)古霉素腸球菌引起的并可引發(fā)菌血癥（血液感染）甚至死亡的院內(nèi)復(fù)雜性尿路感染。萬(wàn)古霉素抗性基因傳播給金黃色葡萄球菌（金葡菌）從而產(chǎn)生了耐萬(wàn)古霉素金葡菌，這已經(jīng)成為事實(shí)。研究與開(kāi)發(fā)能夠有效對(duì)付這些耐藥菌感染的新抗生素藥物已迫在眉睫。一、美國(guó)FDA2014年5月審批的第一個(gè)抗MRSA抗生素Dalvance（Dalbavancin）美國(guó)Durata制藥公司2014年5月26日宣布，其研發(fā)的新型抗生素Dalvance（通用名Dalbavancin，達(dá)巴萬(wàn)星，也稱道古霉素）注射液獲美國(guó)FDA

15、批準(zhǔn)，用于治療由革蘭氏陽(yáng)性菌（包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，MRSA）導(dǎo)致的急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI）。Dalvance是首個(gè)通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療革蘭氏陽(yáng)性菌（包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，MRSA）感染的抗生素。Dalvance（通用名Dalbavancin）是一種新型半合成糖肽抗生素，為替考拉寧類似物A40926的衍生物。Dalvance（通用名Dalbavancin）作用機(jī)制與萬(wàn)古霉素和替考拉寧相同，抑制G+菌細(xì)胞壁的生物合成，被廣泛用作治療皮膚和軟組織感染的藥物。體內(nèi)、外試驗(yàn)表明，Dalvance（通用名Dalbavancin）對(duì)于G+菌包括耐甲氧西林金葡球菌(

16、MRSA)、甲氧西林敏感金葡球菌(MSSA)、凝固酶陰性葡萄球菌(CoNS)、鏈球菌等具有抗菌活性。對(duì)耐G+病原菌包括耐青霉素和頭孢曲松肺炎鏈球菌、替考拉寧不敏感CoNS、非vanA型腸球菌具有活性；對(duì)G+厭氧菌也具有活性。Dalvance（通用名Dalbavancin）具有獨(dú)特的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì),可每周間隔用藥。目前，Dalvance（通用名Dalbavancin）在治療導(dǎo)管相關(guān)的血源性感染以及皮膚和軟組織感染已取得了良好的效果，其具有優(yōu)良的體內(nèi)抗菌活性和安全性，是理想的第二代糖肽抗生素。二、美國(guó)FDA2014年8月審批的第二個(gè)抗MRSA抗生素Orbactiv(Oritavancin)2014年0

17、8月06日美國(guó)FDA宣布批準(zhǔn)Medicines公司研發(fā)的抗生素Orbactiv（通用名Oritavancin，奧利萬(wàn)星）注射液上市，用于由敏感革蘭氏陽(yáng)性菌（包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）導(dǎo)致的急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSIs）成人患者的治療。這是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第二個(gè)用于治療治療革蘭氏陽(yáng)性菌（包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，MRSA）感染的抗生素。摘自丁香(dngxing)園醫(yī)藥論壇口服(kuf)胰島素并非遙不可及Oramer制藥公司宣稱，中期試驗(yàn)(shyn)結(jié)果顯示，其旗下口服胰島素膠囊在糖尿病患者中是安全的，且耐受性良好。這項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究共招募了25例已確診

18、的1型糖尿病患者，旨在評(píng)估患者餐前服用ORMD0801的安全性，以及ORMD0801對(duì)患者外源性胰島素需求量的影響。這項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)是，ORMD0801治療患者外源性胰島素需求量的變化，包括基礎(chǔ)胰島素、餐時(shí)胰島素和總胰島素劑量，并與安慰劑治療患者外源性胰島素需求量變化進(jìn)行比較。次要終點(diǎn)為ORMD0801治療患者夜間、日間和空腹血糖水平變化，且與安慰劑治療患者平均夜間、日間和空腹血糖水平變化進(jìn)行比較。主要終點(diǎn)結(jié)果顯示，就這項(xiàng)研究的給藥方案而言，餐后給予患者口服ORMD0801是安全的，且耐受性良好。Oramer制藥公司透露道，雖然這項(xiàng)研究并未顯示出ORMD0801與安慰劑間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但

19、是，還是觀察到ORMD0801組內(nèi)胰島素劑量和血糖都有改善趨勢(shì)。研究數(shù)據(jù)顯示，ORMD0801治療期間，患者速效胰島素注射劑量減少，患者餐后血糖下降，動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)提示日間血糖水平改善，但是，與此同時(shí)，ORMD0801治療組患者餐后低血糖風(fēng)險(xiǎn)也在增加。此外，Oramer制藥公司宣稱，ORMD0801正在被開(kāi)發(fā)用于2型糖尿病患者。來(lái)源：丁香園合理用藥歐盟不推薦腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物的聯(lián)合使用歐洲藥品管理局（EMA）的藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）評(píng)估了作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）、控制身體血壓和體液的激素系統(tǒng)的不同類別藥物聯(lián)合使用的風(fēng)險(xiǎn)。這些藥物（稱為作用于RAS的藥物）包括三大類：

20、ARB類藥物（含活性物質(zhì)阿齊沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、替米沙坦或纈沙坦）阻斷血管緊張素受體，阻斷血管緊張素受體后會(huì)引起血管擴(kuò)張，有助于減少腎臟對(duì)水的再吸收，從而降低血壓；ACE抑制劑（貝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、群多普利或佐芬普利）和直接腎素抑制劑（阿利吉侖）阻斷參與體內(nèi)產(chǎn)生血管緊張素II的特定酶的作用（ACE抑制劑阻斷血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，而腎素抑制劑阻斷被稱為腎素的酶）。RAS參與維持身體的水鹽（電解質(zhì)）平衡，從而控制血壓。作用于RAS的藥物用于治療高血壓（血壓高）

21、和充血性心力衰竭（一種心臟疾病，患者的心臟不能泵出足夠的血液供全身使用），而有些也用于治療某些腎臟疾病，以降低尿中蛋白質(zhì)丟失。為了達(dá)到更好的控制效果，可聯(lián)合用藥(yn yo)，但由于與單獨(dú)使用一種藥物相比，作用于RAS的多種藥物聯(lián)合使用會(huì)增加高鉀血癥（血鉀水平高）、低血壓和腎功惡化的風(fēng)險(xiǎn)，而且可能不會(huì)獲得預(yù)期獲益，因此，出于這種考慮，EMA對(duì)此類藥物的聯(lián)合使用進(jìn)行了評(píng)估。此次評(píng)估是對(duì)EMA在2012年2月對(duì)含阿利吉侖藥物(yow)開(kāi)展的評(píng)估工作的后續(xù)工作。當(dāng)時(shí)的結(jié)論認(rèn)為，阿利吉侖與ACE抑制劑或ARB聯(lián)合使用可能會(huì)增加心臟、血液循環(huán)和腎臟副作用的風(fēng)險(xiǎn)，因此不建議在任何患者中使用，且應(yīng)禁止同時(shí)并

22、發(fā)有糖尿病或中度至重度腎損害的高血壓患者使用。經(jīng)過(guò)評(píng)估，2014年4月11日，歐洲藥品管理局的藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）發(fā)布消息稱，不推薦聯(lián)合使用以上任何兩類藥物，尤其是同時(shí)罹患有糖尿病相關(guān)腎臟(shnzng)問(wèn)題（糖尿病腎病）的高血壓患者不應(yīng)給予ARB與ACE抑制劑。如果必須聯(lián)合使用這種藥品時(shí)，必須在專家監(jiān)督下密切監(jiān)測(cè)腎功能、水鹽平衡和血壓（ARB類藥物坎地沙坦或纈沙坦現(xiàn)已獲得許可，可在心衰患者中作為ACE抑制劑的補(bǔ)充治療，上述建議也包含該用途）；在腎損害或糖尿病患者中禁止將ARB或ACE抑制劑與阿利吉侖聯(lián)合使用。此外，來(lái)自幾個(gè)大型研究的證據(jù)顯示，在并存各種心臟和循環(huán)系統(tǒng)疾病或II型

23、糖尿病患者中，與單獨(dú)使用任一藥物相比，ARB與ACE抑制劑聯(lián)合使用與高血鉀、腎損害或低血壓風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。此外，在心力衰竭的患者中未觀察到雙重阻斷帶來(lái)顯著獲益，且僅在不合適采用其他治療的特定心力衰竭患者組中，獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心NICE推薦拜耳的利伐沙班可用于急性冠脈綜合征的二級(jí)預(yù)防英國(guó)NICE近日發(fā)布了有關(guān)拜耳醫(yī)藥保健（BayerHealthCare）的Xarelto（利伐沙班）的評(píng)估咨詢文件（ACD），ACD推薦每日使用兩次的利伐沙班（2.5mg）可用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acutecoronarysyndrome，ACS）的二級(jí)預(yù)防。此次NICE發(fā)布的具有積極意義的ACD

24、正是基于一項(xiàng)具有重大意義的臨床試驗(yàn)的全面審查結(jié)果，該隨機(jī)、對(duì)照的名為ATLASACS2TIMI51臨床試驗(yàn)旨在評(píng)價(jià)每日兩次利伐沙班（2.5mg）的臨床有效性。該試驗(yàn)的結(jié)果顯示，利伐沙班對(duì)于先前無(wú)腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、心臟生物標(biāo)志物升高的ACS患者的二級(jí)預(yù)防方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。在雙重抗血小板治療中所觀察到結(jié)果還顯示，選用Xarelto也可以改善治療效果。NICE已推薦拜耳的Xarelto用于預(yù)防(yfng)曾經(jīng)由于心臟某一血管堵塞或變窄而導(dǎo)致心臟病發(fā)患者的血凝塊的形成。拜耳醫(yī)療主管LuisFelipeGraterol博士講到，“雖然在過(guò)去的幾年中有大量的、包括新的抗血小板藥物在內(nèi)的治

25、療進(jìn)展，但ACS患者仍處于較高的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。這已被患者ACS事件發(fā)生后心血管死亡、心肌梗死(xn j n s)和腦卒中發(fā)生率升高的事實(shí)所證明。而利伐沙班則可以為此類患者的二級(jí)預(yù)防提供新的治療選擇，并且我們希望英國(guó)的此類患者能夠從這個(gè)新的治療方法中受益。”摘自中國(guó)(zhn u)處方藥2013年第3期NICE指南推薦伊馬替尼用于消化系統(tǒng)腫瘤NICE發(fā)布最終指南，推薦諾華伊馬替尼（商品名：格列衛(wèi)）用于胃腸間質(zhì)瘤(GIST)已移除三年并且處于癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者。GISTs發(fā)生于消化系統(tǒng)，最常見(jiàn)于胃和小腸。有一些腫瘤是良性的，很少引起癥狀。如果它們變成惡性并局限于一個(gè)區(qū)域，那它們通常可以手術(shù)移除。這次評(píng)估

26、審查了之前于2010年發(fā)布給NHS的指南（NICE技術(shù)評(píng)估指南196）。當(dāng)時(shí)，NICE未推薦伊馬替尼，但自那以來(lái)，伊馬替尼進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證據(jù)已可供使用，并解答了幾個(gè)不確定性問(wèn)題。這就是目前最終草案指南推薦伊馬替尼作為一種新輔助療法用于術(shù)后已達(dá)三年且處于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)成年患者的原因。NICE衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估中心主任Longson評(píng)論這項(xiàng)草案指南時(shí)稱：“最初指南發(fā)布時(shí)，委員會(huì)認(rèn)為有關(guān)伊馬替尼關(guān)鍵方面的臨床有效性沒(méi)有充分的證據(jù)。但正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)結(jié)果目前已得到發(fā)布。有明顯證據(jù)顯示，術(shù)后使用伊馬替尼治療可延緩GIST的復(fù)發(fā)，并且有一些病例的生存期獲得增加。”這份草案指南目前正在征求意見(jiàn)，人們有機(jī)會(huì)上訴反抗

27、。直到NICE發(fā)布最終指南，NHS會(huì)決定地方對(duì)特定治療藥物的資助。摘自丁香園抗生素合理用藥與ICU患者臨床結(jié)局在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）工作的臨床醫(yī)生常會(huì)遭遇一個(gè)進(jìn)退兩難的棘手問(wèn)題：使用抗生素治療危重癥嚴(yán)重感染患者的同時(shí)，又要盡量減少耐藥菌的出現(xiàn)及其傳播。而延誤ICU抗生素合理用藥（即基于體外化驗(yàn)檢測(cè)針對(duì)病原體使用敏感藥物）與醫(yī)院死亡率的增加息息相關(guān)。延誤用藥的最重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一，就是之前抗生素用藥史，特別(tbi)是既往90天內(nèi)的用藥情況。既往抗生素用藥史促進(jìn)了耐藥菌定植和繼發(fā)感染，這使得制定初始抗生素選擇方案變得困難重重，因此增加了抗生素合理用藥發(fā)生延誤的可能。此外，抗生素用藥時(shí)間延長(zhǎng)看起來(lái)

28、是危重癥患者出現(xiàn)(chxin)耐藥菌感染的最重要誘發(fā)因素。因此，ICU臨床醫(yī)生必須仔細(xì)權(quán)衡兩個(gè)問(wèn)題：一是抗生素用藥需滿足現(xiàn)在所救治患者的需求(xqi)，二是兼顧ICU其他患者可能暴露于該抗生素治療患者誘發(fā)的耐藥菌感染。華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Kollef博士和圣路易斯大學(xué)藥學(xué)院Micek博士對(duì)該問(wèn)題進(jìn)行了述評(píng)，指出臨床醫(yī)生須平衡抗生素合理用藥管理與ICU患者臨床結(jié)局兩者之間的關(guān)系。該文章于2014年10月發(fā)表在JAMA上。最近，來(lái)自美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心的一份報(bào)告指出，全球耐藥菌日益增多的問(wèn)題愈發(fā)嚴(yán)峻，這意味著耐藥菌感染成為影響公眾健康的最嚴(yán)重威脅之一。10月期JAMA雜志上發(fā)表了一篇文章，Oostd

29、ijk等開(kāi)展了一項(xiàng)整群隨機(jī)分組交叉試驗(yàn)，旨在研究ICU病人預(yù)防性應(yīng)用抗生素的兩種用藥方式，即選擇性口咽凈化（SOD）和選擇性消化道凈化（SDD），兩組分別納入研究對(duì)象5881例和6166例。兩種用藥方式都用到了含多粘菌素、妥布霉素和兩性霉素B的組合方案。SDD組還給予4天療程的靜脈抗生素預(yù)防性給藥，用到了廣譜的頭孢菌素。研究者認(rèn)為這兩種給藥方式均是選擇性用藥，旨在抑制消化道潛在病原體的過(guò)度繁殖。每月對(duì)呼吸道和肛周取樣培養(yǎng)，進(jìn)行時(shí)點(diǎn)患病率估計(jì)。結(jié)果顯示，SDD比SOD在肛周拭子革蘭陰性耐藥菌感染率顯著降低（分別5.6和11.8；P0.001）。然而，隨著時(shí)間的推移，SDD（7%/月）比SOD（4

30、%/月）出現(xiàn)肛周攜帶氨基糖苷類耐藥的革蘭陰性菌率顯著增加。SDD和SOD對(duì)患者住院死亡率等臨床預(yù)后指標(biāo)影響沒(méi)有差異。值得注意的是，該研究也存在一些局限性。首先，該研究在荷蘭進(jìn)行，而荷蘭同其他歐洲國(guó)家相比，其發(fā)生抗生素歷史耐藥率相對(duì)較低。因此，在耐藥菌定植率比荷蘭高的地方，若常規(guī)使用SDD或SOD可能會(huì)增加ICU患者抗生素耐藥性的發(fā)生。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，SDD用藥期間患者肛周氨基糖苷類耐藥菌攜帶率增加，這一結(jié)果與該研究小組前期研究相似，即證實(shí)使用SDD隨著時(shí)間的推移會(huì)出現(xiàn)頭孢他啶耐藥。出現(xiàn)對(duì)多粘菌素耐藥需引起極大關(guān)注，因?yàn)樵撍幨亲鳛橹委熌退幘腥镜淖詈笥盟幤贩N。事實(shí)上，包括歐洲在內(nèi)的世界各地報(bào)道出現(xiàn)

31、耐多粘菌素的革蘭陰性菌感染日益增多，有研究認(rèn)為該現(xiàn)象與SDD用藥方式有關(guān)。此外，令人格外擔(dān)憂的是出現(xiàn)了耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌，這些病原體可能對(duì)所有可用抗生素品種都耐藥。該研究存在的另一個(gè)缺陷就是缺乏既不使用SDD又不使用SOD的對(duì)照組。排除使用對(duì)照組的理由(lyu)似乎與該荷蘭研究小組前期的一項(xiàng)研究有關(guān)，這項(xiàng)前期研究結(jié)果顯示，使用SDD和SOD組與安慰劑組相比，死亡率有所下降。若要證實(shí)SDD和SOD與死亡率之間存在相關(guān)性，還需對(duì)年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度、插管狀況和基礎(chǔ)病等因素校正，進(jìn)行事后隨機(jī)效應(yīng)Logistic回歸模型分析。直觀地說(shuō)，常規(guī)使用SDD和SOD潛在最重要的局限性在于，盡管這些干

32、預(yù)措施可以預(yù)防院內(nèi)感染、降低抗生素用藥的繼發(fā)性需求，但同時(shí)也會(huì)極大地增加ICU抗生素藥物的整體使用率。目前已經(jīng)十分明確一點(diǎn)，即抗生素使用率增加與耐藥菌增加之間存在相關(guān)性，尤其是在ICU。鑒于這兩者在ICU的重要關(guān)聯(lián)性，未來(lái)研究有必要嘗試探索非抗生素類藥物和非藥物的方法用來(lái)預(yù)防(yfng)感染、降低耐藥菌的出現(xiàn)。目前，正在開(kāi)展著大量的研究，旨在盡早識(shí)別出感染病原體并改善其相關(guān)抗生素的敏感性。這樣的技術(shù)(jsh)進(jìn)步有助于為治療感染提供一種新的策略，在做到盡量合理化使用抗生素的同時(shí)，又同時(shí)盡量減少不必要的抗生素用藥。這些方法包括使用分子生物學(xué)技術(shù)（如聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-電噴霧電離質(zhì)譜法和MALDI-T

33、OF法基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間）和先進(jìn)的自動(dòng)化顯微鏡檢測(cè)技術(shù)，用來(lái)識(shí)別細(xì)菌菌種、抗生素耐藥基因，并通過(guò)利用直接標(biāo)本接種于4-6小時(shí)內(nèi)使用特定抗生素殺滅細(xì)菌。及時(shí)、準(zhǔn)確地查明導(dǎo)致感染的病原體，可避免長(zhǎng)時(shí)間經(jīng)驗(yàn)性用藥治療（該方法常用來(lái)治療危重癥患者，以盡量覆蓋可能感染的病原譜），并通過(guò)定量識(shí)別病原體停止用藥閾值進(jìn)而縮短抗生素用藥時(shí)間。這些技術(shù)正在進(jìn)行開(kāi)發(fā)中，預(yù)計(jì)將在接下來(lái)5至7年可供常規(guī)使用。最近，宏基因組方法已證實(shí)抗生素耐藥基因的數(shù)量有所增加，尤其是接受SDD后腸道菌群中出現(xiàn)攜帶對(duì)氨基糖苷類耐藥的基因。目前，逐漸興起了一些探索性方法，可預(yù)防潛在的院內(nèi)感染，并通過(guò)維持腸道微生態(tài)減少出現(xiàn)耐藥菌的

34、可能。有研究證實(shí)，對(duì)ICU患者選擇性使用益生菌，可降低ICU獲得性感染發(fā)生率，如呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎和艱難梭菌相關(guān)性腹瀉。另外，新型疫苗、單克隆抗體和宿主免調(diào)節(jié)劑的研制也頗具發(fā)展前景，這些新技術(shù)旨在預(yù)防和治療ICU患者感染的同時(shí)，又盡量降低對(duì)宿主體內(nèi)菌群微生態(tài)環(huán)境的影響。更進(jìn)一步來(lái)講，應(yīng)試圖通過(guò)研發(fā)新型抗生素藥物聯(lián)合非抗生素策略，用來(lái)預(yù)防和治療嚴(yán)重感染，以期優(yōu)化既有利于患者預(yù)后又便于抗生素管理兩方面的平衡。Oostdijk等的這項(xiàng)研究是該領(lǐng)域另一項(xiàng)重要研究代表，著眼于對(duì)ICU病人使用腸道和口咽部?jī)艋瘯r(shí)，明確局部預(yù)防性抗生素用藥的最佳方式。盡管該領(lǐng)域已存在大量相關(guān)研究，但是臨床醫(yī)生仍不明確SOD和S

35、DD的最佳使用方式。對(duì)于目前美國(guó)而言，SOD似乎是預(yù)防危重病人出現(xiàn)病原菌過(guò)度繁殖的一個(gè)更為合理的用藥方式，待多中心研究證實(shí)SDD對(duì)抗生素耐藥背景率更高的醫(yī)院具有(jyu)整體效益，方可在美國(guó)開(kāi)始使用SDD。他汀類藥物和抗生素：如何(rh)聯(lián)用最安全？他汀類藥物除具有調(diào)節(jié)血脂的作用外，還具有抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能、抑制血栓形成等重要的非降脂調(diào)節(jié)功能，目前其在臨床(ln chun)上應(yīng)用較多。研究表明，他汀類藥物與某些抗生素聯(lián)用后會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)。6月12日，Medscape通過(guò)一例病例闡述了他汀類藥物應(yīng)如何與抗生素聯(lián)用最安全。現(xiàn)將主要內(nèi)容編譯如下。該合并癥患者使用何種抗生素最安全？患者，男

36、，65歲，嚴(yán)重腹瀉2天余，并有咳嗽和發(fā)熱。患者發(fā)病前一天曾與一位診斷為軍團(tuán)菌感染的朋友一起乘游船出游。患者既往有2型糖尿病、高血脂和高血壓病史。目前服用的藥物包括賴諾普利，辛伐他汀，氨氯地平，吉非羅齊和二甲雙胍。胸片顯示雙肺呈片狀浸潤(rùn)。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)17000/ml，血鈉水平125mEq/L。下列哪項(xiàng)治療藥物最為合適？1.阿莫西林/克拉維酸2.克拉霉素3.左氧氟沙星4.頭孢呋辛5.甲氧芐啶/磺胺甲惡唑潛在藥物的相互作用此病例中，患者接觸了其軍團(tuán)菌感染的朋友，因此懷疑該患者患有由嗜肺軍團(tuán)菌引起的肺炎（軍團(tuán)菌病）。游船，包括接觸了游船中的熱水浴缸，可能是其感染的危險(xiǎn)因素。患者臨床癥狀的描述

37、也與該診斷相一致。因此，選擇一種抗菌譜覆蓋軍團(tuán)菌的抗生素是非常重要的。上述選項(xiàng)中，作用于軍團(tuán)菌的2種藥物為克拉霉素和左氧氟沙星。左氧氟沙星可能是更好的選擇，因?yàn)樗鼰o(wú)類似于克拉霉素相關(guān)的潛在嚴(yán)重的藥物相互作用。辛伐他汀與吉非羅齊聯(lián)用，患者在患病期間同時(shí)服用這兩種藥物，可導(dǎo)致橫紋肌溶解癥。辛伐他汀與克拉霉素聯(lián)用可使這種潛在的嚴(yán)重不良事件成為可能。橫紋肌溶解癥很少發(fā)生在單服他汀類藥物時(shí)。該并發(fā)癥總是出現(xiàn)在服用多種可能與他汀類藥物相互作用藥物的患者中，并增加了發(fā)生危及生命不良事件的可能性。下述幾種藥物可能會(huì)增加他汀類藥物毒性的風(fēng)險(xiǎn)，包括橫紋肌溶解癥：貝特類：他汀類藥物與貝特類藥物之間相互作用，吉非羅齊

38、較非諾貝特更常見(jiàn)。然而，即使(jsh)與吉非羅齊聯(lián)用，他汀類藥物與吉非羅齊聯(lián)用時(shí)發(fā)生橫紋肌溶解癥的患者少于1%。唑類抗真菌劑：該類所有藥物(yow)均具有增加他汀類藥物毒性作用的可能。胺碘酮：辛伐他汀和洛伐他汀更可能與該藥物(yow)發(fā)生相互作用。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：相互作用最明顯的為紅霉素和克拉霉素。該類抗生素的其他藥物如阿奇霉素，尚未知其是否可增加他汀類藥物的毒性風(fēng)險(xiǎn)。蛋白酶抑制劑：特別是利托那韋有顯著相互作用。鈣通道阻滯劑：維拉帕米和地爾硫卓與他汀類藥物有顯著的相互作用。氨氯地平和硝苯地平，雖然仍具有一定的風(fēng)險(xiǎn)，但較該類中的其他藥物，其引起他汀類藥物的毒性仍算較少。哪些他汀類藥物最不可能與

39、其他藥物發(fā)生相互作用？發(fā)生藥物相互作用的最少的他汀類藥物為普伐他汀。因?yàn)槠辗ニ∨c其它通過(guò)CYP3A4同工酶代謝的他汀類藥物代謝方式不同，其主要通過(guò)CYP2C9同工酶代謝。與其他藥物發(fā)生相互作用最多的是辛伐他汀和洛伐他汀。如果不可避免的需要使用與他汀類藥物有潛在相互作用的藥物，非同時(shí)給藥可以幫助減少藥物的相互作用。如果可能的話，相隔12小時(shí)給藥可能防止2劑藥物血藥濃度同時(shí)達(dá)到峰值。還應(yīng)指出的是，該患者也服用了氨氯地平，當(dāng)其與克拉霉素聯(lián)用時(shí)，會(huì)增加低血壓和急性腎損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)其為另一個(gè)避免使用克拉霉素的理由。細(xì)菌耐藥性預(yù)警2014年4季度我院細(xì)菌耐藥率監(jiān)測(cè)結(jié)果及預(yù)警為確保我院臨床抗菌藥物正確合理

40、使用，根據(jù)衛(wèi)生部關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知（衛(wèi)生部2009 38號(hào)文件）及抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法要求：“醫(yī)療機(jī)構(gòu)要加強(qiáng)臨床微生物檢測(cè)與細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)工作，三級(jí)醫(yī)院要建立規(guī)范的臨床微生物實(shí)驗(yàn)室，提高病原學(xué)診斷水平，定期分析報(bào)告本機(jī)構(gòu)細(xì)菌耐藥情況；建立、完善抗菌藥物臨床應(yīng)用與細(xì)菌耐藥預(yù)警機(jī)制，并采取相應(yīng)的干預(yù)措施。” 經(jīng)我院檢驗(yàn)科2014年第4季度3401份送檢標(biāo)本共804份陽(yáng)性標(biāo)本的藥敏試驗(yàn)結(jié)果和臨床藥學(xué)室分析，我院部分革蘭氏陰性菌株耐藥性較為嚴(yán)重，現(xiàn)將我院監(jiān)測(cè)到的常見(jiàn)致病菌株對(duì)抗菌藥物耐藥結(jié)果予以分析。請(qǐng)各臨床科室參考，并按要求正確選擇使用抗菌藥物。一、監(jiān)測(cè)中革蘭氏陰性菌耐藥率居前幾位的為

41、克雷伯氏菌、大腸桿菌、陰溝腸桿菌、不動(dòng)桿菌及銅綠假單胞菌等，耐藥情況如下：1、肺炎克雷伯氏菌：本季度分離到189株，主要來(lái)自痰液、血液及體液等標(biāo)本，其中產(chǎn)ESBLs40株，ESBLs陽(yáng)性率達(dá)21.10%，產(chǎn)ESBLs陽(yáng)性率較上季度進(jìn)一步增加；藥敏結(jié)果顯示對(duì)氨芐西林、美洛西林的耐藥率達(dá)80%以上(yshng)，對(duì)呋喃妥因及磺胺類抗菌藥物的耐藥率在50%左右，對(duì)其他青霉素類、二、三代頭孢類及氟喹諾酮類等藥物的耐藥率在30%左右，應(yīng)暫停使用阿莫西林、氨芐西林及美洛西林治療肺炎克雷伯菌感染的應(yīng)用，臨床(ln chun)上治療肺炎(fiyn)克雷伯氏菌感染時(shí)，仍宜參照藥敏結(jié)果選用抗菌藥物。2、大腸桿菌：

42、共分離到的123株，主要來(lái)自痰液、血液、尿液及體液等標(biāo)本，其中產(chǎn)ESBLs達(dá)75株，ESBLs陽(yáng)性率極高，達(dá)60.90%；藥敏結(jié)果顯示阿莫西林、氨芐西林及美洛西林等青霉素類藥物對(duì)該菌株的耐藥率在75%以上，應(yīng)暫停使用該類藥物治療大腸埃希菌感染，二、三代頭孢類、氟喹諾酮類及氨曲南等抗菌藥物對(duì)該菌耐藥率進(jìn)一步增加，達(dá)50%左右，應(yīng)參照藥敏結(jié)果針對(duì)大腸桿菌感染的治療；氨基糖苷類的阿米卡星、四代頭孢類頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦等對(duì)該菌株耐藥率在達(dá)30%以下，但仍宜參照藥敏試驗(yàn)選用。3、銅綠假單胞菌：共檢出74株銅綠假單胞菌，主要從自痰液及體液檢出，藥敏結(jié)果顯示氨芐西林/舒巴坦、氨芐西林、頭孢唑啉、頭孢

43、噻肟及頭孢曲松等治療該菌株無(wú)效，對(duì)氨基糖苷類、半合成的青霉素類、氟喹諾酮類及碳青霉烯類等敏感，臨床上治療銅綠假單胞菌感染時(shí)，仍宜參照藥敏結(jié)果選用抗菌藥物。4、鮑曼不動(dòng)桿菌：本季度共分離到不動(dòng)桿菌77株，僅對(duì)氨基糖苷類、氟喹諾酮類含舒巴坦的酶抑制劑及碳青霉烯類等有一定的抗菌活性，臨床上治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染時(shí)，須參照藥敏結(jié)果選用抗菌藥物。二、監(jiān)測(cè)中革蘭氏陽(yáng)性菌耐藥居前幾位的菌株分別為金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，其耐藥情況如下：金黃色葡萄球菌：該菌株主要來(lái)自血液、痰液及體液，共檢出43株，其中檢出MRSA達(dá)10株，耐甲氧西林金葡菌占比較高，占23.2%，大環(huán)內(nèi)酯類的紅霉素、林可霉素類及氟喹諾酮類對(duì)

44、甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌有較高耐藥率，對(duì)苯唑西林、復(fù)方新諾明等耐藥率耐藥性達(dá)30%左右，對(duì)診斷為由MRSA引起的感染，應(yīng)首選萬(wàn)古霉素。選用上述抗菌藥物治療金黃色葡萄球菌感染時(shí)宜參照藥敏結(jié)果選用；對(duì)一代、二代頭孢類、萬(wàn)古霉素、替加環(huán)素等藥物對(duì)該菌株有較高的敏感率。以上結(jié)果來(lái)自我院2014年4季度3401份臨床送檢標(biāo)本共804份陽(yáng)性標(biāo)本的藥敏結(jié)果匯總分析，共臨床選用抗菌藥物時(shí)參考使用，希臨床醫(yī)師在治療性使用抗菌藥物前，要盡可能留取相應(yīng)標(biāo)本，立即送細(xì)菌培養(yǎng)，盡早明確病原菌和藥敏結(jié)果，以在治療效果不佳時(shí)便于調(diào)整。同時(shí)也能進(jìn)一步提升我院細(xì)菌耐藥性動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性，臨床藥學(xué)室每季度將定期發(fā)布我院主

45、要目標(biāo)菌的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)結(jié)果、耐藥性分析及抗菌藥物應(yīng)用預(yù)警，以指導(dǎo)臨床合理使用抗菌藥物。藥物警戒警惕(jngt)阿德福韋酯的低磷血癥及骨軟化的風(fēng)險(xiǎn)阿德福韋酯于2005年在我國(guó)上市，有片劑和膠囊兩種劑型，臨床上用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)分析提示，阿德福韋酯在長(zhǎng)期使用后可引起低磷血癥及骨軟化。骨軟化主要是非礦化的骨樣組織增生，骨質(zhì)軟化，而產(chǎn)生(chnshng)骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。國(guó)家藥品(yopn)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)情況2004年1月1日至2

46、014年6月30日，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)據(jù)庫(kù)中有關(guān)阿德福韋酯的病例報(bào)告共計(jì)1268份，不良反應(yīng)/事件累及系統(tǒng)主要為胃腸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、全身心損害等。其中嚴(yán)重報(bào)告91份，占總報(bào)告數(shù)的7.18%。嚴(yán)重病例報(bào)告中主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為肌酸磷酸激酶升高、低磷血癥、腎功能異常、范可尼綜合征、骨軟化等。國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到阿德福韋酯引起骨軟化的不良反應(yīng)報(bào)告21份，首例骨軟化的病例是2011年4月報(bào)告的，大多數(shù)病例（18例）均在2012-2013年間收到。21例發(fā)生骨軟化的患者中，4例為女性，其余17例均為男性；患者平均年齡為53.15歲，最小年齡患者為29歲，最大年齡

47、患者為69歲。不良反應(yīng)均在說(shuō)明書(shū)推薦治療劑量10mg/d時(shí)發(fā)生。不良反應(yīng)除骨軟化外還表現(xiàn)為腎小管酸中毒、腎小管病變、范可尼綜合征、骨折等，并均伴有血磷降低。阿德福韋酯引起的骨軟化多在用藥3年后發(fā)生，用藥3-7年期間發(fā)生的病例數(shù)占80.95%，僅有1例發(fā)生在用藥2年半后，也有患者在用藥9年后發(fā)生。21例患者中，有12例患者不良反應(yīng)癥狀好轉(zhuǎn)，6例未好轉(zhuǎn)，1例有后遺癥，2例不詳。未好轉(zhuǎn)患者中，5例患者停用了阿德福韋酯并進(jìn)行治療，截止上報(bào)時(shí)患者癥狀仍未好轉(zhuǎn)，另外一例患者仍繼續(xù)服用阿德福韋酯，同時(shí)應(yīng)用相關(guān)藥物治療，截止上報(bào)時(shí)患者癥狀仍未好轉(zhuǎn)；1例報(bào)告有后遺癥的患者表現(xiàn)為活動(dòng)受限，但服用相關(guān)藥物治療后骨痛

48、癥狀已有所緩解。典型病例：患者男，41歲，有家族肝病史。2007年7月開(kāi)始服阿德福韋酯，10mg/日。2009年9月，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)足跟、右側(cè)肋骨疼痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院先后診斷為跟腱炎、肋軟骨炎，服用非甾體抗炎藥對(duì)癥治療。2010年11月患者右側(cè)肋骨疼痛加重，血生化示：血磷0.51mmol/L，未引起重視，繼續(xù)服藥。2011年12月8日復(fù)查血生化：血磷0.37mmol/L，肌酐94.6umol/L，尿酸 68.8umol/L，2微球蛋白0.34mg/dl，肝功能及肌酶指標(biāo)均正常。2012年1月10日，患者停用阿德福韋酯，改為口服恩替卡韋分散片。2012年2月14日復(fù)查血生化：磷0.76 mmol/

49、L，肌酐96umol/L。但疼痛癥仍加重，且全身乏力，行走需扶杖。夜間平躺時(shí)疼痛加劇，疼痛發(fā)作時(shí)引起陣發(fā)性全身抽搐(chuch)，患者痛苦難忍，大劑量服用鎮(zhèn)痛藥緩解癥狀。遵醫(yī)囑給予補(bǔ)磷、補(bǔ)鈣治療。2012年3月19日，復(fù)查血生化：血磷0.71mmol/L，仍偏低，其余正常，但補(bǔ)磷治療后，患者自感體力明顯好轉(zhuǎn)，可以脫離支撐物緩慢步行200-300米距離，體重較用藥期間最低體重增加10公斤左右。2012年6月，在停用阿德福韋酯5個(gè)月后，患者可正常從事(cngsh)日常活動(dòng)。阿德福韋酯導(dǎo)致(dozh)骨軟化的作用機(jī)理阿德福韋酯對(duì)近端腎小管有直接的毒性作用，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡，使其重吸收功

50、能下降、尿磷排泄增加，導(dǎo)致低磷血癥。磷對(duì)骨代謝有影響，磷酸鹽的減少會(huì)導(dǎo)致骨細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的異常，從而導(dǎo)致骨質(zhì)軟化癥。腎小管酸中毒時(shí)腎小管不能正常交換氫離子，碳酸鹽喪失，引起低鈉、低鉀性酸中毒并伴有尿液堿化，亦可導(dǎo)致骨質(zhì)軟化癥的發(fā)生。三、建議1、阿德福韋酯引起的骨軟化發(fā)生周期長(zhǎng)，病程進(jìn)展緩慢，多為長(zhǎng)期用藥后發(fā)生，一般發(fā)生時(shí)間為3-5年，初期可能有血磷降低，如果不采取措施，可能會(huì)發(fā)展為骨軟化癥，主要表現(xiàn)為骨痛、行動(dòng)困難、骨折等，臨床醫(yī)生應(yīng)充分了解該藥物不良反應(yīng)并及時(shí)識(shí)別，采取停藥或相關(guān)對(duì)癥治療等措施。患者使用阿德福韋酯時(shí)，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)腎功能和血清磷。2、相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)修改完善藥品說(shuō)明書(shū)相關(guān)內(nèi)容，加強(qiáng)

51、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和臨床用藥安全的宣傳，確保產(chǎn)品安全性信息及時(shí)傳達(dá)給患者和醫(yī)生，以減少和防止嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。阿德福韋酯治療引起低磷血癥及骨軟化風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)答阿德福韋酯是用來(lái)治療哪種疾病的？阿德福韋酯在臨床上用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺９擒浕饕惺裁窗Y狀？骨軟化是以新近形成的骨基質(zhì)礦化障礙為特點(diǎn)的一種骨骼疾病。其結(jié)果是導(dǎo)致非礦化的骨樣組織堆積、骨質(zhì)軟化，從而產(chǎn)生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。早期表現(xiàn)為腰酸腿痛、行走障礙、四肢無(wú)力、骨痛、體重減輕等。阿德福韋酯引起的骨軟

52、化常伴有血磷降低。3、阿德福韋酯引起的骨軟化有哪些(nxi)特點(diǎn)？阿德福韋酯引起的骨軟化發(fā)生周期長(zhǎng)，病程進(jìn)展緩慢，多為長(zhǎng)期用藥后發(fā)生，一般發(fā)生時(shí)間為3-5年，初期可能有血磷降低，如果不采取措施，可能會(huì)發(fā)展為骨軟化，主要表現(xiàn)為骨痛、行動(dòng)困難、骨折等。但如果醫(yī)生和患者能了解此不良反應(yīng)并及時(shí)識(shí)別，采取停藥或相關(guān)對(duì)癥(du zhng)治療等措施，患者的預(yù)后良好4、阿德福韋酯引起的骨軟化的發(fā)病機(jī)理(j l)是什么？ 阿德福韋酯對(duì)近端腎小管有直接的毒性作用，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加，導(dǎo)致低磷酸血癥。磷對(duì)骨代謝有影響，磷酸鹽的減少會(huì)導(dǎo)致骨細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的異常，從而導(dǎo)致骨質(zhì)軟化癥。腎小管酸中毒時(shí)腎小管不能正常交換氫離子，碳酸鹽喪失，引起低鈉、低鉀性酸中毒并伴有尿液堿化，亦可導(dǎo)致骨軟化癥的發(fā)生。5、使用阿德福韋酯時(shí)需要注意些什么？ 醫(yī)生應(yīng)告知患者在服用阿德福韋酯時(shí)可能出現(xiàn)的低磷血癥及骨軟化，囑其定期監(jiān)測(cè)腎功能和血清磷。如果出現(xiàn)血磷降低、腰酸腿痛、行走障礙、四肢無(wú)力、骨痛、骨折等癥狀，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。摘自藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)64期加拿大發(fā)布靜脈注射用甲潑尼龍和肝損傷的安全性信息加拿大衛(wèi)生部在2014年第4期加拿大不良反應(yīng)通訊中，對(duì)靜脈注射用甲潑尼龍引起的肝損傷反應(yīng)進(jìn)行了討論。甲潑尼龍（甲強(qiáng)龍）是一種強(qiáng)效抗炎類固醇，具有多種劑型。靜脈