1、內容介紹：新版GMP對HVAC系統的要求；HVAC系統的風險管理；HVAC系統的設計；HVAC系統的驗證和監控。一、新版GMP對HVAC系統的要求第四十八條應當根據藥品品種、生產操作 要求及外部環境狀況等配置空調凈化系統，使生產區有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化 過濾，保證藥品的生產環境符合要求。潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之 間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區域（操作間）之間也應當 保持適當的壓差梯度?？诜后w和固體制劑、腔道用藥（含直腸用 藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產的暴露工 序區域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的 暴露工序區域，應當參

2、照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區的要求設置，企業可根據產品的標準和特性 對該區域采取適當的微生物監控措施。第五十三條 產塵操作間（如干燥物料或產 品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保 持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、 避免交叉污染并便于清潔。Administrator2012-07-27 00:17:16-安裝除塵設備靜態動態級別0.5 m5.0m0.5 m5.0mA3 520203 52020B3 52029352 0002 900C352 0002 9003 520 00029 000D3 520 00029 000未要求未要求注：以上計數單位為：個/立方米靜態是指生產設備安

3、裝完，設備沒有運行且沒有人員 操作的環境。動態是指生產設備按預定的工藝模式運行并有規定數 量的操作人員在現場操作的狀態。二、HVAC系統的風險管理污染和交叉污染；- 環境中的微生物/塵埃粒子對產品的影響- 不同操作間的交叉污染- 外界對GMP區域的影響- 操作間內環境的維持/自凈影響產品的工藝；-溫濕度對物料的影響人員的安全/舒適度。-空氣中的含氧量1.環境中的微生物/塵埃粒子 來源：高效過濾器的過濾效果不能達到要求；控制措施：定期對高效過濾器進行完整性測試；定期對環境進行監控（包括塵埃粒子和微生物）； 定期對環境監控的數據進行趨勢分析；設定合理的警戒線和行動限。2.不同操作間的交叉污染 來源

4、：產生粉塵、有毒有害氣體的操作間相對于潔凈走廊 的壓差過低；控制措施：對于關鍵操作間安裝壓差表； 產塵房間不安裝回風風口；使用自動式回風閥；定期/生產開始前、中、后檢查壓差讀數。3.外界對GMP區域的影響 來源：外界同GMP區域相通區域的影響如：緩沖間、傳遞 窗、電梯、或者緊急出口；控制措施：對緩沖間設定合理的壓差梯度；傳遞窗的管理（如兩側窗設定打開的間隔時間）；GMP區域對非GMP區域建議至少15Pa 的壓差； 新風口/排風口加裝止回閥。4.操作間內環境的維持/自凈 來源：送風量/換氣次數、風速過低或不能達到要求；控制措施：送風機采用變頻風機；定期對送風量、風速進行測試； 采用定風量送風閥；

5、高效過濾器的定期更換；對于產塵量大的房間加裝局部排風。溫濕度對物料的影響 來源：房間內有產熱或產濕的設備； 外界極端氣候；控制措施：在產熱或產濕的設備附近加裝局部排風； 加熱、加濕、冷卻等機組能力的設計；房間內采用毛發式溫濕度記錄儀進行時時監控； 冷水機、蒸汽能能源設施的性能及穩定性?？諝庵械暮趿康挠绊?來源：GMP區域內新風過少；控制措施：考慮合適的新風量（保證室內每人每小時的新鮮空 氣量不小于40m3）；回風管道考慮加裝排風。三、HVAC系統設計室內溫度和相對濕度主要影響產品質量，有些工藝要求較低的濕度， 濕度過高可能會影響物料的流動性；細菌的繁殖條件，通常濕度越高越有利于細菌的繁殖；員

6、工 的舒適度帶來的對產品質量的影響。換氣次數影響潔凈度和自凈時間?？諝饬鲃铀俣?影響潔凈度。壓差可以有效防止交叉污染。新風量影響人員舒適度。系統自凈時間代表潔凈室系統的潔凈狀態的“ 恢復能力”。懸浮粒子和微生物主要影響產品純度、交叉污染和無菌程度。去除粒子和微生物通常除去微生物的方法有兩類：物理過濾滅菌；細菌、病毒通常都依附在塵埃粒子上，空氣中單 獨存在的病毒及微生物幾乎不存在，用HEPA過濾 器將空氣中的顆粒物除去，也就達到了除菌的目 的，這也是HVAC系統的理論基礎。臭氧、紫外線等化學方法殺菌。通常該類方法包括：臭氧滅菌、紫外線滅菌和化 學滅菌等將細菌蛋白質變性的方法。過濾器需要安裝壓差表

7、用于監控過濾器的性能和更 換；新風口需要安裝百葉和絲網，防止鳥及昆蟲進入；新風口安裝止回閥新風送風口和空調回風口不能直接相連。Administrator2012-07-26 07:11:12-止回閥(One-way valve)：止回閥 又稱單向閥或逆止閥，其作用 是防止管路中的介質倒流。 加濕必須采用潔凈蒸汽，工業蒸汽、鍋 爐蒸汽需要考慮加藥問題。 加濕段通常放在高效過濾器的前段。 送風機建議采用變頻風機以確?？偹惋L 量一致，進而確保換氣次數不隨著高效 過濾器使用時間的增加而降低。 對于北方的制藥企業，HVAC的除濕段 和冷卻段需要考慮安裝防凍短路。初效過濾器中效過濾器高效過濾器過濾器 類型

8、過濾器級別EN 779EN 779EN 1822EN 1822初效G1G265G380G490中效F540F660F780F890F995高效H1085不適用H1195不適用H1299.5不適用H1399.9599.75H1499.99599.975超高效U1599.999599.9975U1699.9999599.99975U1799.99999599.9999氣溶膠DOP:鄰苯二甲酸二辛酯據有致突變性, 在90年代開始被PAO替代, 但高效過濾器檢漏現在還是被俗稱DOP檢 測。PAO：聚-烯烴（Ploy-Alpha-Olefin） 現在廣泛使用的氣溶膠發生油品。在被檢測高效過濾器上風側發生

9、氣溶膠作 為塵源，在下風側用掃描儀進行采樣，采集 到的空氣樣品通過掃描儀的擴散室，由于粒 子擴散引起燈光強度的差異，經測定這個光 強度由光電效應和線性放大轉換為電量，并由顯示表快速顯示。掃描儀便可測得氣溶膠 的相對濃度；通過測出允許的泄漏量，發現高效過濾器 及其安裝的缺陷所在，以便采取補救措施。DOP重點檢測點過濾器的濾材；過濾器的濾材與其框架內部的連接；過濾器框架的密封墊和過濾器組支撐框架 之間。如某點讀數的穿透率0.01，說明該 點有泄漏.DOP測試：HVAC正常運行；在送風側采用氣溶膠發生器產生0.3m粒子， 濃度80-100g/L，待穩定后；在高效過濾器的另一側，使用光度計探頭距 離高

10、效表面2.5-4cm，掃描速度：5cm/s覆蓋所有表面。 測試頻率：A、B級區：每年二次；C、D級區：每年一次。由于光度計檢測過濾器法是通過濃度大 小判斷過濾效率，而粒子計數器檢測過濾 器是通過數量多少判斷過濾效率，顯然后 者要比光度計法準確的多，因此，最新國 標推薦使用粒子計數器法檢測過濾器。粒子計數器檢測法 上游：用氣溶膠發生器發生粒子數量； 下游：用激光粒子計數器檢測粒子數量， 通過粒子數量的變化，檢定過濾器的過濾 效果。A級和B級區域通常采用頂送底回CeilingFloorSupply AirReturn AirReturn AirSupply AirC級和D級區域通常采用以下兩種方法

11、：頂送頂回頂送側回CeilingSupply AirReturn AirWorst Case of Air Flow DistributionFloorCeilingFloorSupply AirReturn AirWorst Case of Air Flow Distribution所謂氣鎖系指一些關鍵具有雙側通行的走廊，為了防止污染和交叉污染，雙側門不能同時打開， 或者如果同時打開具有聲光報警提示功能。通常，氣鎖室的空氣流向有以下 三種方式：從一側流向另一側；從門的兩邊流向氣鎖室；從氣鎖室流向兩邊。通常，送風閥有以下兩種類型：只能人進行調節，然后用螺絲固定開度的風量 調節閥；設定好送風量后

12、，根據風速大小自動調節開度 的閥門。優點：可以很好的保證換氣次數，不會因為偶然的風速 改變，換氣次數忽大忽小。同理，回風閥也有兩種類型：只能人進行調節，然后螺絲固定的開度的風量調 節閥；設定好房間壓差后，通過房間壓差傳感器自動調 節開度的閥門優點：可以很好保證房間的壓差，不會因為回風機頻率的 改變造成房間壓差不合格或者某一房間壓差過大。送風閥和回風閥通常有以下集中組合方式：對于產塵大、設備散熱多、含有易燃易爆揮 發氣體的房間不易有回風，需要安裝直排， 將過多的粉塵、房間熱量和易燃易爆氣體排 出GMP區域，防止交叉污染和安全事故的發生。但是對于產塵大和生產高活性、高毒性 產品的車間需要安裝過濾器

13、，防止對環境造 成污染。通常，排風設計有以下幾種方式：通常為了防止粉塵擴散、避免交叉污染和 并便于清潔，走廊相對于操作間壓差不小于 5Pa, 走廊相對于室外壓差不小于15Pa。對 于包裝車間，通常前包車間流向后包車間。 對于重要的操作間需要安裝 壓差表并定期檢 查，其他房間可以采用流向測量方法或者采 用手持式壓差計進行定期檢查。關于壓差流向，企業應該具有壓差流向圖。四、HVAC系統的驗證和監控通常設計確認包括功能標準、設計標準和 設計確認三部分，但是對于標準化的設備， 通常只需要進行設計確認，且該文件通常 供應商不會提供。對于由供應商專門為企 業設計和制造的設備，功能標準和設計標 準通常由供應

14、商負責起草，由購買企業負 責批準。因為絕大部分企業購買都是標準化的設備因此對于功能標準和設計標準在 此不在進行介紹。設計確認是提供書面化的證據證明供應商 待提供的設備和設施能夠達到預定的用途 并且符合法規的要求。設計確認需要參照 批準的用戶需求標準和設計標準進行從而確保所有需求和設計活動都已經完成并且 滿足用戶需求標準和法規要求。質量人員需要批準設計確認報告，報告批 準后，設計就不能隨意更改。之后的任何 變化都需要所有相關人員的批準，如：質 量部、使用部分和相關的技術部門。設計確認需要的HVAC設計文件包括：技術手冊；設備和電路圖紙；設計說明；房間平面圖；潔凈區劃分圖；人流物流圖；HVAC系統

15、區域劃分圖；房間壓差分布圖；設計確認需要的HVAC設計文件包括：設備和儀表清單；風量平衡計算表；空氣處理計算表（機組冷熱負荷計算）；HVAC系統流程圖；風口布置圖（送、回、排風）；風管布置圖（送、回、排風）。通常設計確認需要確認：管道截面積滿足所需流量嗎？必要功能、公用設施齊全嗎？運行與用戶要求相符嗎？風管上儀表的規格與用戶要求相符嗎？設置了運行時必要的監測裝置嗎？考慮到風管的密封性了嗎？溫濕度和風壓儀表的選定合理嗎？設計確認的要點設計文件的確認；房間布局和HVAC系統圖的確認；房間參數的確認（風量、溫濕度、壓差等）設備和組件的確認;儀器儀表的確認;系統風管和風口布置圖的確認;空調控制功能的確

16、認。安裝確認是為設備和設施已經按照設計標 準進行安裝或改造提供文件化的證據，通 常安裝確認分安裝確認草案和安裝確認報 告。安裝確認草案安裝確認草案應確認設計與實際安裝相一 致，安裝確認草案必須在執行前得到批準。 安裝確認的執行安裝確認必須有熟悉安裝確認方案并且熟 悉相關設備和設施的人員執行，該檢查工 作通常包括： 技術資料檢查歸檔即資料檔案化工作。通常由經過培訓的人 員檢查審核供應商提供的圖紙、設備清單、 各類證書、說明書或手冊（包括維護、操 作及排除故障等）；檢查是否有證書、證 書是否準確；檢測流量、壓力、溫度、重 量等的關鍵儀器及其材質、壓力容器、閥 門的清潔、鈍化、質量等是否有合格證明；

17、仔細檢查校驗證書的內容，如有效期、范 圍、結果和校驗證書編號。 圖紙的核對由經過培訓的人員按照批準的圖紙檢查固 定的管路上是否已明確地標明介質的流向 和介質名稱、設備是否貼有唯一的編號、 關鍵儀表是否貼有校驗標簽、與公用系統（例如：壓縮空氣）的連接是否符合圖紙 要求、主要部件是否按照圖紙進行安裝； 所有由供應商提供的圖紙必需精確地根據 版本號控制和核實，所有圖紙必需反映設 備的裝配情況。 預防維護應將該設備的預防維護加入到企業預防維 護管理系統中，并確認預防維護管理系統中輸入的設備信息正確無誤（例如：型號 和規格）。 校驗應將該設備的校驗加入到企業校驗管理系 統中，并確認校驗管理系統中輸入的設

18、備 信息正確無誤（例如：型號和規格）。 電氣由專業技術人員按照電氣安裝圖紙確認現 場實際的電氣安裝是否符合圖紙要求，常 見的做法是對關鍵設備電路抽檢10，如果發現不一致，應在不一致的圖紙上做上 醒目的紅色標記， 簽字并注明日期， 直接 記錄并按照偏差程序進行調查。 清潔在正式安裝前的安裝確認階段，應考慮如何除去設備在制造過程中用到的添加劑并 除去所有設備上的異物。 環保與安全檢查必須有專業的安全和環保人員對設備的安 全和環保狀況進行檢查，并且簽字確認。 風管的泄漏測試通常風管的漏風檢查包括三種方法：漏光試驗； 漏風聲音試驗；漏風量測試。安裝確認報告必須包括： 根據安裝確認草案中定義的接受標準

19、對每沒個確認結果進行回顧； 提供符合不符合接受標準的清晰描 述詳細闡述所有偏差和必要的補救措施。安裝確認報告中應有明確的安裝確認是否 成功完成，能否進行性能確認的結論。第三方確認目前很多制藥企業在驗證過程中從供應商 處采購驗證包，由于供應商通常對驗證的 設備非常了解，這有利于制定充分的和有 意義的測試項目和制定測試標準。但是不 管怎樣仍需要確保供應商的驗證包得到公司相關人員審核和批準，確保其能夠符合 公司標準并且滿足以下要求： 審批所有的測試草案（相關的技術組 和質量管理人員）； 確保從事測試的第三方人員具有相應 資格接受過培訓； 在測試結束后對所有結果進行歸檔。運行確認是確認所有可能影響產品質量的 設備的各個方面都在預期的范圍之內運行。在進行運行確認前下面的工作必須完成： 發生在安裝確認過程中影響產品質量 的偏差已經關閉； 運行確認方案已經批準； 運行確認過程中使用的設備或儀表必 須經過校證，并在校正期內。空調系統運行確認通常包括驗證儀器校準的確認； 高效過濾器完整性檢查（DOP測試）； 房間風量和換氣次數測試；房間壓差測試；房間的流向測試；房間溫濕度測試； 氣流流型測