1、第十一章 細胞外基質及其與細胞的相互作用Extracellular Matrix and Matrix-Cell Interaction第一節 細胞外基質的主要組成成分 一、糖胺聚糖與蛋白聚糖二、膠原和彈性蛋白纖連蛋白層粘連蛋白三、非膠原糖蛋白來源：是由細胞分泌到細胞外空間的細胞分泌蛋白和多糖構成，是精密有序的網絡結構。功能：使細胞與細胞、細胞與基底膜(basement membrane)之間緊密聯系，構成了各種組織與器官，使之成為一個完整有機整體。細胞外基質（extracellular matrix, ECM）細胞外基質凝膠樣基質纖維網架糖胺聚糖和蛋白聚糖膠原和彈性蛋白：結構作用纖連蛋白和層

2、粘連蛋白：黏著作用結構形式：上皮組織中細胞外基質含量較少結締組織中細胞外基質含量最大 含量：(一)糖胺聚糖（glycosaminoglycan, GAG）糖胺聚糖是由重復的二糖單位構成的直鏈多糖。二糖單位：氨基己糖(N-乙酰氨基葡萄糖或N-乙酰氨基半乳糖)糖醛酸(葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸)因糖殘基上帶有羧基，故糖胺聚糖呈強負電性。 硫酸皮膚素GAG鏈的二糖重復序列一、糖胺聚糖與蛋白聚糖其根據糖殘基的性質、連接方式、硫酸化數量和存在的部位，糖胺聚糖可分為六種：硫酸乙酰肝素（heparan sulfate，HS）肝素（heparin）硫酸角質素（keratan sulfate，KS）透明質酸（hya

3、luronic acid，HA)硫酸軟骨素（chondroitin sulfate，CS）硫酸皮膚素（dermatan sulfate，DS）透明質酸糖胺聚糖中結構最簡單的一種。二糖單位為N-乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸。糖鏈由500025，000個二糖重復單位重復排列構成，不發生硫酸化。結構特點功能結構決定功能分子表面糖醛酸的羧基，帶有大量的負電荷，其相斥作用使整個分子伸展膨脹占據很大的空間，賦予組織具有良好的彈性和抗壓性。表面的大量親水基團，可結合大量水分子，使基質等滲性水腫，能形成粘稠的膠體。在胚胎發育早期和組織創傷修復時，細胞大量分泌透明質酸，促進細胞遷移和增殖。 透明質酸(二)蛋白聚糖

4、（proteoglycan，PG）1.蛋白聚糖的分子結構 蛋白聚糖是由糖胺聚糖(除透明質酸外)與核心蛋白(core- protein)共價結合形成的高分子量復合物。核心蛋白（單鏈多肽）糖胺聚糖蛋白聚糖單體透明質酸連接蛋白蛋白聚糖多聚體 A.細胞外基質中蛋白聚糖多聚體 B.軟骨中的蛋白聚糖電鏡照片 2.蛋白聚糖是在內質網中合成并裝配的 核心蛋白肽鏈在粗面內質網核糖體上合成進入高爾基復合體裝配上直鏈多糖。 連接四糖（Xyl-Gal-Gal-GlcUA）結合到核心蛋白的絲氨酸殘基，在糖基轉移酶（glycosyltransferases）的作用下，糖基依次加接上去，形成氨基聚糖糖鏈。 蛋白聚糖除了高分

5、子量和高含糖量的特點，另一個顯著特點是其多態性，可以含有不同氨基酸序列的核心蛋白，以及長度和成分不同的多糖鏈。蛋白聚糖也是質膜的整合成分，如成纖維細胞和上皮細胞質膜中稱為黏結蛋白聚糖-4（syndecan）的蛋白聚糖。黏結蛋白聚糖-4的結構示意圖(三)糖胺聚糖與蛋白聚糖的功能使組織具有彈性和抗壓性，維持組織的形態，防止機械損傷。對物質轉運有選擇滲透性，糖基的高度親水性和負電性，構成高度水化孔膠樣物，具有分子篩作用，各種成分可選擇性滲透。 角膜中蛋白聚糖具有透光性。糖胺聚糖有抗凝血作用。細胞表面的蛋白聚糖有傳遞信息作用，黏結蛋白聚糖的胞外區與信號分子結合，胞內區與膜下肌動蛋白絲相互作用，將細胞外

6、信號傳遞到細胞內，引起細胞內生物學效應。 氨糖胺聚糖和蛋白聚糖與組織老化有關，氨基聚糖和蛋白聚糖的種類和數量隨年齡而變動，與發育過程中組織功能相適應。 透明質酸和硫酸軟骨素含量高，含有大量的III型膠原。彈性蛋白含量多透明質酸和硫酸軟骨素含量減少，逐漸被硫酸角質素取代，蛋白聚糖中糖鏈比中減少，I型膠原取代III型膠原。(四)氨基聚糖和蛋白聚糖與疾病氨基聚糖或蛋白聚糖及其降解中間產物在體內一定部位堆積，造成粘多糖累積病（Hunter綜合癥）。氨基聚糖的變化和蛋白聚糖分子的異常表達對腫瘤的發生、發展及轉移有著重要意義。 粘多糖累積病(一)膠原（collagen）含量：人體內含量最豐富的蛋白質，約占

7、人體蛋白質總量的25%30。分布：存在于體內各種器官和組織，尤其在結締組織中特別豐富，是細胞外基質的框架結構。來源：由成纖維細胞、軟骨細胞、成骨細胞以及某些上皮細胞合成并分泌到細胞外。 二、膠原與彈性蛋白1. 膠原的分子結構特有特征三股螺旋（triple helix）結構，由3條多肽鏈盤繞而成。 肽鏈中的氨基酸組成是規律的三肽重復順序（Gly-X-Y），其中Gly為甘氨酸，選擇性糖基化X為脯氨酸Pro，Y常為羥脯氨酸化Hypro或羥賴氨酸化Hylys。鏈是膠原的基本亞單位，不同類型的膠原由3條相同或不同的鏈構成。2.膠原的類型內質網膜合成前體鏈內質網腔切去信號肽，兩端添加前肽序列，形成前鏈，前

8、鏈羥化、糖基化。三條前鏈形成三股螺旋結構前膠原分子轉運至高爾基體高爾基體加工修飾包進分泌小泡，分泌到細胞外切去N端和C端前肽序列，形成原膠原分子進一步裝配成膠原原纖維原纖維聚集呈束，形成膠原纖維 膠原的合成與裝配3.膠原的合成裝配與降解 膠原分子可被膠原酶（collagenase）降解，膠原酶的活化與抑制對于調節膠原的轉換率具有重要作用。創傷組織、癌變組織中膠原酶活性顯著增高。 膠原的降解4. 膠原的功能 膠原在不同組織中行使不同的功能哺乳動物皮膚中的膠原編織成網，具有抗衡來自不同方向的拉力的作用。肌腱中的膠原纖維沿著肌腱的長軸平行排列，使肌腱具有很強的韌性，能夠承受巨大的拉力。在骨、角膜和橫

9、膈肌腱中，膠原纖維形成膠合板樣多片層結構，使角膜既透明又具有一定強度。IV型膠原以三維網絡形式構成各種上皮細胞基底膜的網架結構。 A. 膠原裝成基膜的網架（引自Alberts） B.電鏡照片AB 膠原與細胞的增殖和分化有關膠原有刺激上皮細胞增殖的作用，是細胞貼附的重要基質成分。膠原還起著誘導細胞分化的作用。 哺乳動物在發育的不同階段表達不同類型的膠原在胎兒皮膚中含有大量的型膠原，隨著發育的進程，型膠原逐漸被型膠原取代。5. 膠原與疾病膠原與多種疾病或病理過程有關。組織中膠原的含量、結構、類型或代謝異常而導致的疾病稱為膠原病(collagen disease)。維生素C缺乏導致壞血病：維生素C缺

10、乏可導致膠原的羥化反應不能充分進行，不能形成正常的膠原原纖維，導致血管、肌腱、皮膚變脆，易出血，稱為壞血病。 壞血病在歷史上曾是嚴重威脅人類健康的一種疾病。過去幾百年間曾在海員、探險家及軍隊中廣為流行，特別是在遠航海員中尤為嚴重，故有“水手的恐懼”和“海上兇神”之稱。 遺傳性膠原病：基因突變引起膠原分子的表達或膠原裝配異常，如成骨發育不全綜合征。免疫性膠原病：機體喪失對自身膠原結構的免疫耐受，即可產生自身免疫性膠原組織損傷，如類風濕性關節炎。(二)彈性蛋白彈性蛋白（elastin）是構成細胞外基質中彈性纖維網絡的主要成分。 1.彈性蛋白結構特點：高度疏水的非糖基化纖維蛋白，富含甘氨酸和脯氨酸，

11、很少羥化，不含羥賴氨酸，無糖基化修飾。不含膠原特有的三肽（Gly-X-Y）重復序列，呈無規則卷曲肽鏈由兩種類型短肽交替排列構成，各由一個外顯子編碼彈性蛋白網絡的伸展和回縮 疏水性短肽，賦予 分子以彈性。富含丙氨酸和賴氨酸殘基的-螺旋短肽，負責在相鄰分子間形成交聯。2.彈性蛋白的合成、裝配與降解 彈性蛋白的合成、裝配彈性蛋白在內質網合成后，以可溶性彈性蛋白原（tropoelastin）的形式分泌到細胞外，通過賴氨酸殘基之間相互交聯裝配成彈性纖維網。彈性纖維網既可伸長又可回縮 ，共存于組織細胞外基質中的彈性蛋白與彈性纖維相互交織，在賦予組織一定彈性的同時，又具有高度的韌性，可以限制其伸展程度，防止

12、組織撕裂。 彈性蛋白的降解：由彈性蛋白酶（elastase）催化。三、細胞外基質中的非膠原糖蛋白細胞外基質非膠原糖蛋白共同特點：既可與細胞結合，又可與細胞外基質中其他大分子結合，從而使細胞與細胞外基質相互黏著。(一)纖連蛋白（fibronectin, FN）分布：廣泛存在于人和動物組織中，屬于高分子量糖蛋白存在形式：可溶性的纖連蛋白：主要存在于血漿及各種體液中，由肝實質細胞分泌產生，稱為血漿纖連蛋白。不溶性的纖連蛋白：主要存在于細胞外基質及細胞表面，主要由間質細胞分泌產生，稱為細胞纖連蛋白。 1.纖連蛋白的分子結構纖連蛋白由兩個或兩個以上的亞單位通過肽鏈C端形成的二硫鍵交聯結合而成。構成纖連蛋

13、白分子的不同肽鏈結構亞單位具有極為相似的氨基酸序列，每一肽鏈亞單位可構成多個具有特定功能的球形結構域。不同的球形結構域可分別與不同的生物大分子或細胞表面受體結合，是一種多功能分子。纖連蛋白二聚體的分子結構 電鏡照片纖連蛋白肽鏈中的Arg-Gly-Asp（RGD）三肽是細胞表面各種纖連蛋白受體識別并結合的最小結構單位。 RGD序列：是指纖連蛋白和其他某些細胞外基質中所含有的可被細胞表面某些整聯蛋白所識別的Arg（精氨酸）-Gly（甘氨酸）-Asp（天冬氨酸）三肽序列。纖連蛋白膜受體：是膜整聯蛋白家族成員之一，是一種高分子量的跨膜糖蛋白，由、兩條多肽鏈通過非共價鍵結合而成，在其細胞外功能區有與RG

14、D序列高親和性結合部位 。 介導細胞與細胞外基質間的黏著：通過粘著斑的作用，調節細胞的形狀和細胞骨架的裝配，促進細胞的鋪展，加速細胞的增殖與分化。2. 纖連蛋白的功能纖連蛋白與細胞的遷移：細胞通過粘著斑的形成與解離，影響細胞骨架的組裝與去組裝，促進細胞的遷移運動。纖連蛋白在組織創傷修復中的作用：血漿中的纖連蛋白能促進血液凝固和創傷面的修復。The role of fibronectin in the formation of the embryonic salivary gland.The migration of neural crest cellsa young chick embryot

15、hat has been treated with fluorescent antibodies against fibronectin當肝臟發生病變時，如肝硬化，肝壞死，重癥肝炎，彌漫性肝癌時，血漿纖連蛋白減少。纖連蛋白與腎小球腎炎發生有關。在創傷愈合過程中，組織局部的纖連蛋白過度表達，可導致瘢痕過度形成。在惡性腫瘤中，細胞表面的纖連蛋白受體異常，細胞黏著能力下降，使細胞容易分散和轉移。 3.纖連蛋白與疾病層粘連蛋白（laminin，LN）：胚胎發育過程中出現最早的細胞外基質成分，同時也是基底膜的主要結構組分之一。存在部位：上皮下和內皮下緊靠細胞基底部，還存在于肌細胞和脂肪細胞周圍。來源：由

16、附著在基底膜上的上皮細胞和內皮細胞以及被基底膜包繞的肌細胞等分泌產生。(二)層粘連蛋白1.層粘連蛋白的分子結構 層粘連蛋白是一種高分子量糖蛋白層粘連蛋白是由、三條不同的多肽鏈組成的異三聚體。三聚體分子由一條重鏈（鏈）和二條輕鏈（、鏈）借二硫鍵交聯而成，外形呈不對稱十字形結構。層粘連蛋白分子中存在的多個結構域，具有和多種物質結合的位點。 層粘連蛋白的分子結構A. 層粘連蛋白的分子結構模式圖 B. 電鏡照片2.層粘連蛋白的功能層粘連蛋白是基底膜的主要組分，在基底膜的基本框架的構建和組裝中起了關鍵作用。層粘連蛋白借助RGD三肽序列，使細胞黏附固定在基底膜上，促進細胞的生長并使細胞鋪展而保持一定的形態

17、。層粘連蛋白通過與細胞間的相互作用，可直接或間接控制細胞的活動。層粘連蛋白在早期胚胎中對于保持細胞間的粘附、細胞的極性及細胞的分化具有重要意義。 3.層粘連蛋白與疾病層粘連蛋白在體內的合成與降解異常與許多疾病有關，糖尿病性腎病的腎小球基底膜中層粘連蛋白的含量明顯降低。一些疾病與層粘連蛋白的自身免疫反應有關，如由鏈球菌感染所致的腎小球腎炎患者血中出現抗層粘連蛋白的抗體，從而引起自身免疫反應，使腎小球基底膜受損。層粘連蛋白具有促進腫瘤細胞生長和轉移的作用。 一、基底膜的分布二、基底膜的組成成分三、基底膜的生物學功能第二節細胞外基質的特化結構基底膜基膜（basal lamina或basement m

18、embrane）：是細胞外基質的特化結構形式，存在于多種組織之中。 一、基膜的分布 基膜位于上皮細胞和內皮細胞的基底部，或包繞在肌細胞、脂肪細胞、雪旺氏細胞周圍，將細胞與結締組織隔離。 基膜的分子結構模型二、基底膜的組成成分1.型膠原 型膠原是構成基底膜的主要結構成分之一。各IV型膠原分子通過C端球狀頭部之間的非共價鍵相互作用，以及N端非球狀尾部之間的共價交聯，形成了構成基底膜基本框架的二維網絡結構。2.層粘連蛋白 非對稱型十字結構，通過長、短臂的臂端相連，裝配成二維纖維網絡結構，進而通過內聯蛋白與IV型膠原二維網絡相連。 3.巢蛋白（啞鈴蛋白） 作為連接IV型膠原纖維網絡與層粘連蛋白纖維網絡

19、之間的橋梁。協助細胞外基質中其他成分的結合，在基底膜的組裝中起著重要的作用。4.滲濾素 （perlecan）滲濾素是基底膜中最豐富的蛋白聚糖之一。分子中的硫酸乙酰肝素糖鏈，連接于核心蛋白質的N端，可與膠原、層粘連蛋白結合，共同構成網絡結構。三、基底膜的生物學功能 基底膜不僅是一層結構膜，而且具有多方面的功能。 基底膜是上皮細胞的支撐墊，在上皮組織與結締組織之間起結構連接作用；基底膜可作為細胞的選擇性通過屏障；基底膜對分子的通透具有高度選擇性，如腎小球基底膜在原尿生成中的作用。一、細胞外基質對細胞生物學行為的影響二、細胞對細胞外基質的影響第三節 細胞外基質與細胞間的相互作用 機體的組織是由細胞與細胞外基質共同構成的，兩者之間有著十分密切的關系。細胞通過控制基質成分的合成和降解決定細胞外基質的組成。細胞外基質對細胞的各種生命活動有著重要的影響。兩者相互依存，相互影響，共同決定著組織的結構與功能。一、細胞外基質對細胞生物學行為的影響 一種細胞在不同的細胞外基質上黏附和鋪展時，可呈現不同的形狀。 只有在細胞外基質存在的條件下，細胞才能維持正常形態和行使各種生物學功能。 (一)細胞外基質影響細胞的形態結構 (二)細胞外基質影響細胞的生存與