1、內分泌系統的病理生理學基礎中醫：“消渴癥”中醫所論消渴：肺熱傷津、口渴多飲為上消；胃火炙盛、消谷善饑為中消；腎不攝水、小便頻數為下消。肺燥、胃熱、腎虛并見，或有側重，而成消渴，缺一而不能成此病。多飲多食多尿第一節 內分泌系統疾病概述病因和發病學內分泌功能障礙的分類病因和機制機體功能和代謝變化防治的病理生理基礎第二節 代謝綜合征第二節 糖尿病Review：內分泌系統的作用和調節基本概念內分泌：內分泌腺、組織及某些散在分布的內分泌細胞將分泌產物（激素）直接釋放入血或通過細胞外液等，傳遞到全身各組織細胞，嬰兒濕疹最佳治療方法發揮生理效應。激 素：內分泌腺和內分泌細胞分泌的具有高效生物活性的、在細胞間

2、傳遞信息的物質。 內分泌腺: 以合成分泌激素為主要功能 如垂體、甲狀腺、腎上腺等。散在分布的內分泌細胞：存在于幾乎所有組織器官中, 如胃腸道、皮膚、胎盤、脂肪等組織中的神經內分泌細胞。內分泌組織: 如胰島內分泌系統的組成內分泌系統的主要作用 調節機體代謝過程、臟器功能、生長發育、生殖衰老等，維持內環境的相對穩定性。內分泌系統功能的調節2. 內分泌系統內部反饋調節 下丘腦-垂體-靶腺軸 內分泌腺和體液代謝物質 如胰島激素與血糖1. 與神經、免疫系統相互作用中樞神經（垂體）內分泌免疫內分泌激素垂體激素、神經肽免疫遞質內分泌激素免疫遞質垂體激素是指由于內分泌腺或內分泌組織本身的分泌功能和（或）結構異

3、常，或由于激素來源異常、激素受體異常及由于激素或物質代謝失常引起的生理紊亂而導致的病變。 內分泌疾病的概念：第一節 內分泌系統疾病概述一、內分泌系統疾病的病因和發病學（一） 內分泌腺功能紊亂遺傳因素：先天性腎上腺增生癥自身免疫性因素：1型糖尿病、橋本氏甲狀腺炎炎癥、腫瘤、機械損傷等因素： 如席漢氏綜合征（二）異位激素分泌（三）醫源性因素 （四）激素抵抗激素抗體激素受體異常受體后信號轉導異常肺癌細胞分泌生長激素糖皮質激素長期應用導致皮質醇增多癥什么是糖尿病（Diabetes，Diabetes Mellitus）？一種內分泌疾病、慢性代謝性疾病胰島素絕對或相對缺乏血中葡萄糖濃度升高糖大量從尿中排出

4、多飲、多尿、多食、消瘦、頭暈、乏力全身各種嚴重的急、慢性并發癥第三節 糖尿病2011年11月14日世界糖尿病日的報道中國有9000萬糖尿病患者糖尿病和肥胖 型糖尿病已成為一種全球流行病，也是二十一世紀最具挑戰性的公眾健康問題之一。 According to the WHO, 170 million people have diabetes worldwide and this number may well double by the year 2030. 糖尿病的病理生理學糖尿病的病理生理學要解決什么問題？發病機制胰島素缺乏為什么會導致糖尿病？ 胰島素功能是什么?病因和發病條件胰島素為什么會

5、缺乏？糖尿病時機體嬰兒濕疹最佳治療方法功能代謝有什么變化癥狀、體征、并發癥及其機制治療原則胰島素功能及調節胰島素功能及調節基本概念：所有細胞都需要葡萄糖才能生存（通過葡萄糖的有氧氧化和無氧酵解產生能量）。葡萄糖來自于碳水化合物的分解：嬰兒濕疹藥膏淀粉和復合糖被轉化為單糖葡萄糖。血糖與激素 激素Insulin糖皮質激素胰高血糖素生長激素腎上腺素作用 Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose胰島分泌的激素：細胞（20）：高血糖素,促分解激素 細胞（70%）：胰島素(Insulin)細胞（10%）：生長抑素，調節胰島素和胰高血糖素的分泌PP細胞（少量）：胰多肽，

6、抑制胰腺分泌HCO3和胰蛋白胰島素功能及調節胰島素的結構與主要功能： 促進葡萄糖的跨膜轉移（入細胞） （主要進入肝臟、脂肪組織、肌肉，使血糖降低） 促進葡萄糖轉化為甘油三酯（利用） 肝臟和骨骼肌生成糖原增多（糖異生） 胰島素功能及調節A鏈（21 aa）：功能肽B鏈（30 aa）：功能肽C鏈（30 aa）：連接肽胰島素分泌的調節血漿葡萄糖胰島素分泌 氨基酸胃腸道激素（GLP1，胃泌素等）胰高血糖素生長抑素(+)實線：促進；虛線：抑制胰島素功能及調節GLP-1：高血糖素樣肽 1. 高血糖促進葡萄糖的攝取和ATP生成增多， ATP/ADP增高；2. ATP的增高使KATP關閉（優降糖的作用原理），細

7、胞去極化，靜息膜電位升高至閾值，電壓依賴性Ca 2+ 通道開放； 3. 鈣內流激發胰島素和含C肽顆粒的細胞外釋放，鈣離子還通過CREB，促進胰島素的合成。 胰島素分泌的過程胰島素功能及調節胰島素分泌的過程（優降糖的作用原理）胰島素功能及調節鈣離子促進細胞骨架蛋白的收縮、囊泡的運動和胰島素的釋放。胰島細胞的胰島素釋放胰島素如何發揮其作用（胰島素介導的信號轉導通路）一般信號轉導通路的組成部分：信號 受體 通路 效應蛋白 信號的終止信號：胰島素（A鏈和B鏈及A鏈自身有雙硫鍵連接）；受體：酪氨酸激酶家族成員，2（胞外）2（跨膜）；通路：受體底物（Insulin receptor substrate,

8、IRS) 兩條通路PI-3K和MAPK；效應：葡萄糖轉運，糖原合成，蛋白合成 細胞增殖，凋亡；終止：半衰期5 min，在肝腎被谷胱甘肽胰島素脫氫酶降解。胰島素功能及調節胰島素功能及調節Insulin signaling pathways 胰島素的主要效應蛋白GLUT葡萄糖轉運蛋白（GLUT）有至少7種亞型，其中對胰島素最敏感的是 GLUT 4 ，存在于肌肉和脂肪組織，平時存在于胞內囊中，胰島素存在時到達細胞膜。 （movie）胰島素功能及調節胰島素的功能糖代謝：促進葡萄糖入細胞，被利用，糖異生。脂肪代謝：通過促進糖代謝提供脂質合成的原料 抑制脂肪分解和酮體生成。蛋白質代謝：促進合成，抑制分解。

9、對CNS：抑制食欲和進食。對循環系統：通過NO介導血管舒張。其它：促生長，調節電解質平衡（激活Na+/K+ ATP酶）。胰島素功能及調節糖尿病的病因和發病學胰島素為什么會缺乏？1遺傳性因素環境因素（病毒、毒素嬰兒濕疹藥膏和應激）自身免疫反應（缺失）破壞了胰腺細胞，導致胰島素生成減少胰島素絕對缺乏1型糖尿病（胰島素依賴型糖尿病，IDDM)胰島素為什么會缺乏？2胰島素抵抗（Insulin Resistance, IR)細胞對血糖水平反應遲緩，胰島素分泌減少 胰島素分泌反應缺陷，肝臟生成葡萄糖過多胰島素相對缺乏2型糖尿病（非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM)糖尿病的病因和發病學糖尿病的病因和發病學胰島

10、素抵抗：概念：正常劑量的胰島素只產生低于正常的生物學效應。表現：外周組織（骨骼肌、脂肪、肝臟）對胰島素敏感性或反應性降低。后果：外周組織對葡萄糖的攝取和利用減少，血糖升高。IR的主要原因：肥胖及生理活動減少等 (gene, age and life style)導致IR的幾種物質： 抗體類：Ins抗體，Ins受體抗體，GLUT抗體 胰島素拮抗激素：胰高血糖素、皮質醇 游離脂肪酸、TNF-、leptin 和 resistin等 糖尿病的病因和發病學受體后IR的機制： 胰島素受體后信號轉導過程任何環節的削弱 激酶活性下降 IRS-1、IRS-2、PI-3K活性降低 GLUT4移位減少胰島素抵抗的類

11、型： 胰島素受體前IR 變異胰島素 胰島素降解加速 胰島素抗體（接受異體胰島素后） 受體水平IR （少見） 受體后IR （主要）hepatic glucose output increasesPancreas.and glucose uptake in fat and muscle decreasesInsulinInsulin resistance interferes with the insulin signal.LiverFatMuscleFFA output increasesConsequences of Insulin ResistanceResults of Insulin R

12、esistance occurs when tissues do not respond to insulin and glucose is not taken up by cells. More difficult for glucose to enter cells.To compensate, more insulin produced initially. Hyperinsulemia and hyperglycemia occur later. （高胰島素血癥和高糖血癥，形成惡性循環）糖尿病的病因和發病學胰島素抵抗的發生機制Mechanisms of Insulin Resistan

13、ceMay 15, 2009 news： The Obesity Epidemic in the US Is Due Solely to Increased Food Intake. 2009 European Congress on Obesity.嬰兒濕疹藥膏肥胖與胰島素抵抗prevent rickets treat other bone diseasesprevent high blood pressure protect against certain types of cancerpromote weight loss for womenBenefit of Vit DVit D缺乏

14、的主因：缺乏陽光照射+肥胖（Vit D是脂溶性的）肥胖、維生素D缺乏與胰島素抵抗VitD的攝取、利用及其功能適量的Vit D對抗胰島素抵抗和2型糖尿病的發生(a) 1-25-(OH)2Vit D直接刺激胰島素受體。(b) 調節細胞外鈣水平，調節細胞鈣的平衡，改善肌細胞和脂肪細胞對葡萄糖的攝取。(c) 激活核 PPAR 受體，調節游離脂肪酸代謝，改善胰島素抵抗。(d) 抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，減輕胰島素抵抗。高血糖，高胰島素血癥，糖耐量受損，糖尿病肌肉肝臟 脂肪溶解 FFA 動員 FFA 氧化 FFA 氧化 葡萄糖利用 糖異生Insulin 脂聯素游離脂肪酸（Free Fatty Ac

15、id，FFA）與胰島素抵抗炎癥與胰島素抵抗炎癥與胰島素抵抗炎癥與胰島素抵抗obesity, dyslipidemia, postprandial lipemia（餐后脂血癥）. Endothelial dysfunction+Science. 2004 Oct 15;306(5695):425-6.內質網應激介導的胰島素抵抗胰島素抵抗的檢測金標準：正常血糖高胰島素鉗夾試驗（復雜）（hyperinsulinemic-euglycemic clamp test）（euglycemic-hyperinsulinemic clamp test）（glucose clamp）HOMA法胰島素抵抗指數：穩

16、態模式評估法(Homeostasis Model Assessment, HOMA - IR) ：空腹血漿胰島素(U/ml) 乘以空腹血糖(mmol/L) 再除以。糖尿病的發病機制 對于一個細胞來說，胰島素缺乏（糖尿病）時： 葡萄糖不能及時進入細胞早期細胞內葡萄糖減少，細胞代謝減弱（肌肉、肝臟）細胞外葡萄糖過多，導致糖基化損傷，多羥基化合物堆積，滲透性失衡 導致機體各種機能和代謝變化發病機制胰島素缺乏為什么會導致糖尿病？機體出現各種癥狀：高血糖，蛋白合成減少， 脂肪分解增多，消耗，體重減輕 三多一少（多飲、多尿、多食、消瘦）多飲：細胞外液晶體滲透壓過高，刺激下丘腦渴感中樞多尿：血糖腎糖閾，導致

17、腎臟滲透性利尿，尿糖多食：胰島素直接通過腦神經抑制食欲 葡萄糖和游離脂肪酸是刺激飽腹和攝食中樞的物質 葡萄糖不能進入飽腹中樞神經元，飽感減弱 脂肪分解游離脂肪酸增多，刺激攝食中樞消瘦：蛋白質合成減少，脂肪分解增多糖尿病的發病機制空腹餐后2小時正常血糖3.9 - 6.17.011.1糖耐量降低6.2 - 7.07.8 - 11.1低血糖11.1 mmol/L。 糖尿病的發病機制糖尿病的分型和鑒別1型2型發病原因免疫與遺傳遺傳與生活方式發病年齡青少年中老年發病方式急，癥狀典型緩慢或無癥狀體重情況多偏瘦多偏胖胰島素分泌絕對缺乏相對缺乏酮癥酸中毒容易發生不易發生一般治療注射胰島素口服降糖藥妊娠期糖尿病

18、和繼發性糖尿病糖尿病的發病機制妊娠期糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus (GDM)原因：妊娠致胰島素抵抗，遺傳傾向 表現：糖耐量明顯降低（妊娠第2428w 進行糖耐量實驗-讓患者在空腹情況下口服50克葡萄糖，于1小時后抽血檢查血糖水平，如果要診斷糖尿病則：服糖后2小時血糖7.8 mmol/L。) 治療：控制飲食，適當運動，胰島素轉歸：分娩后好轉（痊愈）；分娩后變成終身糖尿病。糖尿病的發病機制糖耐量正常糖耐量低減糖尿病終身性糖尿病糖尿病的并發癥：急性和慢性急性：酮癥酸中毒 非酮癥高滲性昏迷 低血糖反應 乳酸性酸中毒 慢性：眼底視網膜病變 腎臟病變和神經病變 心、腦

19、、腎或肢體血管動脈硬化性病變 高血壓糖尿病的發病機制酮癥酸中毒（DKA)：見于1型糖尿病 酮體：來源于脂肪酸的分解代謝，包括丙酮、羥丁酸、乙酰乙酸，后兩者是有機酸，過量積聚可導致代謝性酸中毒。這種酸中毒也是AG增加類正常血氯性代謝性酸中毒。 酮體為什么會增多？ 當胰島素缺乏時，胰島素拮抗激素（脂解激素）如ACTH、皮質醇、胰高血糖素及生長激素等的作用加強，大量激活脂肪細胞內的脂肪酶，使甘油三酯分解為甘油和脂肪酸的過程加強，脂肪酸大量進入肝臟，肝臟則生酮顯著增加。糖尿病的發病機制脂肪酸脂肪酰輔酶A肉毒堿酰基轉移酶線粒體脂肪酰輔酶A檸檬酸合成酶乙酰輔酶A羧化酶乙酰輔酶A丙二酰輔酶A脂肪酸檸檬酸草酰

20、乙酸 - 酮戊二酸酮體酮癥酸中毒發生機制糖尿病的發病機制胰島素對肉毒堿酰基轉移酶有抑制作用。 酮癥酸中毒的表現：酸中毒：代謝性酸中毒；FFAs,蛋白分解產生有機 酸，糖酵解產生乳酸；庫氏呼吸。2. 脫 水：高滲性脫水，細胞內脫水嚴重；利尿，酮 癥時攝水減少；循環衰竭，CNS功能障礙。3. 電解質代謝紊亂：低鉀，低鈉；利尿丟失。4. 酮血癥：尿中出現酮體，呼吸有異味。5. 缺 氧：2,3-DPG合成減少，氧解離困難； 輕度pH下調有一定代償作用。 嚴重者昏迷，搶救治療不及時可危及生命。胰島素發現以前，I型糖尿病患者常常死于酮癥酸中毒。 糖尿病的發病機制高滲性非酮癥性糖尿病昏迷：見于2型糖尿病（糖

21、尿病非酮癥性高滲綜合癥） 胰島素不足以滿足機體的需要，細胞無法利用葡萄糖，葡萄糖積聚于血液中，因腎小管液滲透壓增高而引起滲透性利尿，過多的葡萄糖開始從尿液中排出，排水多于排鈉，帶走過多的水分，導致嚴重脫水（伴有高鈉血癥）。 細胞外液滲透壓增高使腦細胞脫水時可引起一系列中樞神經系統功能障礙的癥狀，容易引起昏迷、甚至死亡。糖尿病的發病機制糖尿病的發病機制為什么是非酮癥性的？(可能機制)2型糖尿病患者胰島素分泌水平較1型的高，可抑制脂解和酮體生成；高糖高滲脫水可抑制脂解激素的作用；高滲脫水循環不良使肝臟生酮減少；4. 其它.低血糖反應：糖尿病治療過程中常見的一種并發癥。 血液中胰島素過量，病人攝取胰

22、島素但沒有進食時易發生，病人進食后嘔吐（營養未被吸收）。 輕度低血糖時可有心慌、手抖、饑餓、出冷汗等表現。嚴重時可昏迷、甚至死亡。 血糖濃度低于一定水平可引起交感神經過度興奮和腦功能障礙。嚴重者可昏迷。早期及時補充葡萄糖可使之迅速緩解。如果持續將出現不可逆的腦損傷甚至死亡。糖尿病的發病機制糖尿病的病理生理學 以上三種并發癥有可能導致突然發生的昏迷（糖尿病昏迷），如何鑒別和現場急救？酮癥酸中毒：庫氏呼吸（酸中毒），有異味（爛蘋果）非酮癥高滲性昏迷：無庫氏呼吸，呼吸有甜味， 皮膚、口唇干燥 低血糖昏迷：手抖、出冷汗，呼吸無特殊氣味（僅供參考）糖尿病的病理生理學乳酸酸中毒： 1） 糖尿病控制不佳。

23、2） 糖尿病其他急性并發癥：感染，其它急性并發癥 3） 其他重要臟器的疾病：如腦血管意外、心肌梗塞等，可加重組織器官血液灌注不良，導致低氧血癥和乳酸性酸中毒。 4） 大量服用降糖靈：雙胍類藥物尤其是降糖靈能增強無氧酵解，抑制肝臟及肌肉對乳酸的攝取，抑制糖異生作用，故有致乳酸性酸中毒的作用。 臨床表現為不同程度的酸中毒癥狀。糖尿病的病理生理學 低鉀血癥：多見于糖尿病酮癥酸中毒患者，但普通的糖尿病患者由于各種病理因素的影響，亦容易并發低鉀血癥。發生機制： 酸中毒可使細胞內K +大量轉移至細胞外，經腎小管與H +競爭排出； 腎小球濾液中葡萄糖濃度高，產生滲透性利尿，原尿流速加快，排鉀增多； 高滲脫水

24、使血液濃縮，刺激醛固酮分泌增多，排鉀增多。 高滲性利尿時可丟失體內總體K+量的20%。糖尿病的慢性并發癥“Never offer the devil a ride. He will always want to be in the driving seat!”-BK 糖尿病的慢性并發癥糖尿病Hyperglycemia is the devil!糖尿病腎病 糖尿病眼病 糖尿病神經病變 糖尿病足 糖尿病心、腦大血管病變 慢性并發癥：糖尿病的慢性并發癥是由于血糖長期控制不好，日積月累而引起的一種改變，包括大血管、微血管和神經病變，可使人們健康水平和勞動能力大大下降，甚至造成殘廢或過早死亡。糖尿病的慢

25、性并發癥MacrovascularMicrovascularStrokeHeart disease and hypertensionFoot problemsDiabetic eye disease(diabetic retinopathy)Renal disease(diabetic nephropathy)NeuropathyFoot problemsPeripheral vascular diseaseDiabetes: Complications糖尿病的慢性并發癥長期高血糖基底膜蛋白糖基化，血管滲出蛋白質過度沉積（糖基化循環）血管壁變厚，繼續滲漏，局部水腫管腔狹窄缺血器官損傷.病理性新

26、生血管形成糖尿病慢性并發癥的病理基礎微血管病變機理高血糖介導循環系統功能障礙等的機制 AGEs問題的提出：高血糖是糖尿病病變基礎，但治療控制了高血糖后，慢性并發癥仍然不斷進展（高血糖記憶），高糖可能導致機體產生了生存期長的物質并導致不可逆的變化。 糖與其他物質發生了不可逆的反應！糖蛋白質糖脂質蛋白質的非酶糖基化（AGEs）糖尿病的慢性并發癥低密度脂蛋白過氧化AGEs: Advanced Glycation End products (Glycosylation)葡萄糖醛基蛋白質-氨基醛亞胺（shiff堿）酮胺化合物堆積，交連葡萄糖醛基AGEs后果：永久性改變生物大分子結構（被記憶）AGEs的生

27、成：糖尿病的慢性并發癥糖尿病的慢性并發癥AGEs的損害作用：Hb糖基化（糖化Hb）：對氧的親和力增加，組織缺氧白蛋白糖基化：易被內皮細胞攝取，通過腎小球，造成蛋白尿紅細胞膜蛋白糖基化：流動變形性減弱，酶活性降低，血循環障礙膠原蛋白糖基化：膠原彈性下降，變硬； 吸附血漿蛋白，脂質聚集，粥樣硬化， 基底膜增厚，變硬晶體蛋白：白內障核酸糖基化：DNA突變，錯位，細胞死亡神經髓磷脂和蛋白糖基化：神經脫髓鞘糖尿病的慢性并發癥 AGEs進入各種組織細胞，也可以導致細胞外基質蛋白、血管粘附分子、細胞因子和生長因子等的表達；影響多種細胞功能，包括細胞的化學趨向性、氧化應激以及細胞的增殖和凋亡。AGEs通過特異

28、性受體發揮作用糖尿病腎病微血管病變，動脈硬化，感染播散性或結節性腎小球硬化腎動脈硬化壞死性腎乳頭腎炎腎盂腎炎終末期腎（腎功能衰竭）糖尿病的慢性并發癥糖尿病視網膜病非增生性微小動脈瘤 點狀出血堅硬或柔軟分泌物棉絮狀血管梗塞斑點樣水腫增生性新血管形成 (angiogenesis)視網膜剝離糖尿病的慢性并發癥糖尿病與肥胖的關系遺傳因素：基本一致環境因素：驚人相似 （過食， 少動）治療方案：驚人的一致 （控食，多動） 肥胖和2型糖尿病都存在著一個共同的病理基礎，這就是胰島素抵抗。美國成人的肥胖趨勢 脂肪組織不僅用于儲存和釋放能量，它還是一種內分泌器官，通過分泌多種肽或蛋白類活性因子調節能量代謝。其中與

29、胰島素抵抗相關的活性因子主要有：瘦素（leptin） ，脂聯素（Adiponectin） ，抵抗素（resistin） ，內臟脂肪因子（ Visfatin，內脂素）等。 脂肪組織在機體不同部位的分布有不同的功能，特別是內臟型的脂肪沉積已經被認為與2型糖尿病的發生發展相關。 糖尿病小鼠，無論是膳食造成的肥胖，抑或是遺傳性肥胖，resistin 水平均較高，一些抗糖尿病的藥物可降低resistin 水平；小鼠飼以高脂飼料，給予抗resistin抗體，可改善對血糖的控制及胰島素的作用。 新激素resistin （胰島抵抗素）是糖尿病與肥胖的聯系紐帶：resistin 似產生于脂肪的形成過程中，抑制動

30、物模型骨骼肌的葡萄糖攝取。resistin脂聯素的作用機制 瘦素（leptin）：脂肪細胞分泌的蛋白質激素 功能：產生飽食感、抑制食欲、增加脂肪消耗和代謝。 缺乏瘦素或其受體發生病變，將發生嚴重肥胖和2型糖尿病 （反之不然），前者補充瘦素很快見效，而后者補充瘦素無效。 “瘦素抵抗”：瘦素的脂肪儲存信號不能有效地傳導至神經中樞。肥胖和2型DM患者來說，體內并不缺乏瘦素，也沒有發現瘦素或其受體基因有突變。血清瘦素濃度與肥胖程度驚人的一致，即越是肥胖，瘦素水平越高。瘦素抵抗一旦發生，人體不知道儲存了多少脂肪，脂肪細胞不斷肥大，肥大的脂肪細胞又產生了很多瘦素。這就形成了臨床上大多數特有的征象：高瘦素血癥、肥胖和2型糖尿病。代謝綜合征的病理生理學 代謝綜合征： （Metabolic syndrome，syndrome X)(有文獻把Metabolic syndrome等同于insulin resistance syndrome，也有認為二者截然不同) 指由肥胖、高血壓、高血糖和血脂水平異常等心血管疾病高危因素組合而成的綜合征，其根本原因是胰島素抵抗。該綜合征增加了發生糖尿病和心腦血管疾病的發病危險，同時也增加心腦血管疾病的死亡率。代謝綜合征的病理生理學中華醫學會糖尿病分會傾向于稱為代謝綜合征2004年建議的適合中國人群的代謝綜合征診斷標準，符合以下4個組成成分中的3個或全部者：一、超