1、再讀ONTARGET臨床研究及中國數(shù)據(jù)啟示 湖南省人民醫(yī)院 老干科 歐柏青 內(nèi)容心血管事件鏈回顧ONTARGET研究的設計與臨床地位ONTARGET研究中國亞組數(shù)據(jù)ARB心血管保護相關臨床研究心血管病事件鏈危險因素和血管緊張素II的作用1Dzau VJ, et al. Circulation 2019;114:28502870; 2Figure adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J 1991;121:12441263; 3Yusuf S, et al. Lancet 2019;364:937952在事件鏈上的任何一點進行干預都可改變心血管疾病

2、進展，提供心血管保護作用 * 危險因素的相加作用表現(xiàn)在CV事件的風險中心/腦血管死亡終末期腎病腎病大量蛋白尿微蛋白尿內(nèi)皮功能障礙危險因素高血壓, 糖尿病, 肥胖, 吸煙, 年齡動脈粥樣硬化 左室肥厚心梗卒中重塑心室擴張認知功能障礙充血性心衰繼發(fā)性卒中終末期心臟病，腦損傷和癡呆血管緊張素II4 Dzau VJ, et al. Circulation 2019;114:28502870; Dzau V, et al. Am Heart J 1991;121:12441263; Yusuf S, et al. Lancet 2019;364:937952CV High-Risk心血管高危Death

3、死亡 Remodelling重塑Congestive heart failure/secondary stroke充血性心衰/卒中再發(fā)Myocardial infarction and stroke心梗及卒中Hyper-tension高血壓Atherosclerosis and left ventricular hypertrophyHF心衰 Death死亡Ventricular dilation/cognitive dysfunction心室擴大及充血性障礙Risk factors危險因素LIFEVALUEValHeFTVALIANTCHARMONTARGETONTARGET研究 ARB是針

4、對心血管高危患者事件鏈中間環(huán)節(jié)的唯一研究中國高血壓治療指南變更2019年指南2019年指南ARB類藥物適應癥2型糖尿病腎病蛋白尿糖尿病微量白蛋白尿左室肥厚ACEI所致咳嗽糖尿病腎病蛋白尿/ 微量白蛋白尿冠心病心力衰竭左心室肥厚心房顫動預防ACEI引起的咳嗽代謝綜合征ARB：冠心病(心梗后)/心衰ONTARGETVALIANTVal-HeFTCHARMLIFE明確了沒有心衰的廣泛心血管疾病或高危糖尿病患者中ARB的地位目前ARB關于心血管保護的循證醫(yī)學證據(jù) 內(nèi)容心血管事件鏈回顧ONTARGET研究的設計與臨床地位ONTARGET研究中國亞組數(shù)據(jù)ARB心血管保護相關臨床研究8ONTARGET研究背

5、景HOPE研究雷米普利的心血管保護作用雷米普利, n=4645; 安慰劑, n=4652MI, 卒中, 心血管死亡心血管死亡MI卒中22%P0.00126%P0.00120%P0.00132%P0.001% 雷米普利治療相比安慰劑危險性降低10 Yusuf S., et al. N Engl J Med 2000;342:145153-ACEI（血管緊張素轉換酶抑制劑）類藥物在15%到25%的患者中耐受性不良ARB類藥物（替米沙坦）是否同樣有效，并且患者耐受性更佳？兩類藥物聯(lián)用是否更具優(yōu)勢？9ONTARGET研究 最大規(guī)模的ARB心血管保護作用研究40個國家，超過31000例患者，為期5.5年

6、非洲/中東2 個國家大洋洲 2 個國家亞洲8 個國家歐洲 23 個國家北美 3 個國家南美2 個國家入組患者：沒有心衰的血管病或高危糖尿病患者75%入組患者有冠心病史22%的入組患者有卒中/短暫性腦缺血發(fā)作史14%的入組患者有外周動脈疾病病史37%的入組患者具有糖尿病史ONTARGET研究：75%入組患者有冠心病史 研究入組了符合以下標準的冠狀動脈疾病患者近2萬名：心肌梗死史（梗死后2天以上，無并發(fā)癥）穩(wěn)定性心絞痛或不穩(wěn)定性心絞痛史大于30天、確診的冠狀動脈多支病變多血管PTCA術后超過30天多血管CABG術大于4年，或術后復發(fā)心絞痛 8 The ONTARGET/TRANSCEND Inve

7、stigators. Am Heart J 2019;148:52-61. ONTARGET研究22%的入組患者有卒中/短暫性腦缺血發(fā)作史研究入組了符合以下標準的卒中/TIA患者近6千名：卒中病史TIA（短暫性腦缺血發(fā)作）大于7天小于1年 The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2019;148:52-61. ONTARGET研究14%的入組患者有外周動脈疾病病史研究入組了符合以下標準的外周動脈疾病患者近4千名：四肢血管旁路手術或血管成形術病史四肢或足部截肢術病史間歇性跛行伴至少一側踝:腕血壓比值50%)The ONTARGET/TRA

8、NSCEND Investigators. Am Heart J 2019;148:52-61. ONTARGET研究37%的入組患者具有糖尿病史研究入組了符合以下標準的伴終末器官損害的高危糖尿病患者近1萬名：視網(wǎng)膜病變左心室肥大大量或微量蛋白尿心血管疾病史 The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2019;148:52-61. 15ONTARGET: 研究設計*聯(lián)合目前的最佳標準治療 批準用于治療高血壓的最大劑量Because of an extraordinary effort by investigators in 40 coun

9、tries, it was possible to complete recruitment for the ONTARGET study in May 2019, seven months ahead of the scheduled timeline. The ONTARGET trial currently recruited 25,621 patients.ONTARGET TRANSCEND隨機分組 (n= 5,926)n = 8,542美卡素80mg/d +安慰劑n = 8,576雷米普利10mg/d +安慰劑n = 2,972安慰劑*n = 2,954美卡素 80mg/d* 隨機

10、分組 (n=25,620)6 周時隨訪每6個月隨訪，共 5.5 年6 周時隨訪每6個月隨訪，共 5.5 年5.5 年篩選n = 8,502美卡素80mg/d +雷米普利10mg/d The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2019;358:1547599 The TRANSCEND Investigators. Lancet 2019; 372: 1174- 83人群主要基線特征雷米普利組替米沙坦組兩藥聯(lián)合組N857685428502年齡66.466.466.5女性%27.226.326.5冠心病%74.474.574.7腦卒中/TIA%21.020.

11、620.9糖尿病%36.738.037.9血壓141.8/82.1141.7/82.1141.9/82.1他汀類藥物61.062.061.8抗血小板藥物80.581.181.1-受體阻滯劑56.556.957.4觀察指征：復合轉歸：心血管死亡、卒中、心肌梗死和因心衰住院主要轉歸：心血管死亡、卒中、心肌梗死（與雷米普利HOPE研究一致）主要結論：替米沙坦 80mg降低CV風險與雷米普利 10mg 一樣有效替米沙坦更好雷米普利雷米普利更好替米沙坦*復合CV終點 = CV死亡，非致命性心肌梗死，CHF入院，非致命性卒中HOPE試驗中的主要預后（CV原因死亡 + MI + 卒中）0.8 0.9 1.0

12、 1.1 1.2 復合終點*次要復合終點: HOPE 主要終點p 0.01 vs. 非劣效性邊界 (1.13)The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2019;358:15471559ONTARGET研究證實，美卡素80mg可降低包括冠心病患者在內(nèi)的血管事件高危患者心血管事件的發(fā)病率與死亡率HOPE研究證實：雷米普利與安慰劑治療相比可降低22的心血管風險。ONTARGET研究證實美卡素 （替米沙坦）具有與雷米普利同樣的心血管保護效果，且耐受性更佳、治療依從性更好。 Yusuf S, et al. N Engl J Med 2000;342:145-53

13、.ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2019;358:1547-59. 永久性終止試驗用藥的原因雷米普利N=8576替米沙坦N=8542替米沙坦 vs. 雷米普利RR P低血壓1492241.510.0001暈厥15181.200.593咳嗽359930.260.0001腹瀉12191.590.20水腫25100.400.0115腎臟損害59681.160.41所有原因209819620.940.02ONTARGET聯(lián)合治療與單藥療效對照替米沙坦+雷米普利更優(yōu)雷米普利更優(yōu)綜合心血管死亡心肌梗塞腦卒中充血性心衰住院永久性終止試驗用藥的原因雷米普利N=857

14、6雷米普利 + 替米沙坦N=8502雷米普利 + 替米沙坦 vs. 雷米普利RR P低血壓1494052.740.0001暈厥15291.950.032咳嗽3593921.100.176腹瀉12393.280.0001水腫25180.730.30腎臟損害59931.590.0047所有原因209824921.200.0001美卡素對于預防心血管事件高危患者糖尿病新發(fā)方面也具有獨特作用PRoFESS和TRANSCEND薈萃分析顯示，與標準治療方案相比，美卡素（替米沙坦）可以顯著降低 新發(fā)糖尿病風險約16%。11 Kintscher U. J Hypertens. 2009;27(suppl 2)

15、:S36-S39. 內(nèi)容心血管事件鏈回顧ONTARGET研究的設計與臨床地位ONTARGET研究中國亞組數(shù)據(jù)ARB心血管保護相關臨床研究ONTARGET中國亞組數(shù)據(jù)已公布最終有1159例患者隨機分組美卡素80mg組，n=390雷米普利10mg組，n=385聯(lián)合治療（美卡素 80mg+雷米普利10mg）組，n=384 12 Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2019;124(12):1763-1768ONTARGET中國亞組研究納入56.1%的冠心病患者TIA：短暫性腦缺血發(fā)作患者比例（%） Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2019;124(

16、12):1763-1768ONTARGET中國亞組研究顯示：美卡素 80mg依從性更好單藥治療組聯(lián)合治療組足量使用藥物的患者比例(%)足量服用藥物的患者比例 Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2019;124(12):1763-1768心血管死亡心梗卒中復合心血管終點（心血管死亡、心梗、卒中、因心衰而住院）ONTARGET中國亞組研究顯示：美卡素80mg顯著降低心血管高危患者終點事件發(fā)生 Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2019;124(12):1763-1768次要復合心血管終點（心血管死亡、心梗、卒中）因充血性心衰住院發(fā)生率(%)*心血

17、管死亡、心梗、卒中、因心衰而住院P0.05ONTARGET研究結論：替米沙坦80mg與雷米普利10mg同樣可以降低心血管事件發(fā)生的風險從主要結果來看，聯(lián)合 用藥并不能很大程度上提高療效 但是會有更高的不良反應：低血壓、暈厥、腎功能損害中國亞組數(shù)據(jù)顯示，中國患者對替米沙坦有更高的依從性，而且替米沙坦組在復合轉歸優(yōu)于雷米普利 內(nèi)容心血管事件鏈回顧ONTARGET研究的設計與臨床地位ONTARGET研究中國亞組數(shù)據(jù)ARB心血管保護相關臨床研究 危險因素 高血壓 代謝綜合征 血脂異常臨床疾病心絞痛 TIA 跛行 蛋白尿 糖尿病 中度腎臟疾病心血管事件心梗卒中亞臨床器官損害 LVH IMT 微量蛋白尿

18、輕度腎臟損害終末期器官衰竭CHF ESRD死亡 CV高危 ? 心梗后+ LVD VALIANT 高血壓 LIFE心衰CHARM HEAALVaL-HeFT ELITE IIARB 對心血管事件作用的研究（ONTARGET研究之前）既往的ARB心血管保護研究的局限VALUE2高血壓 + 額外危險因素對于心肌梗死：纈沙坦 阿替洛爾高血壓CHARM4心力衰竭坎地沙坦 = 標準治療(CHARM增加部分 :坎地沙坦 +ACEI 標準治療)ELITE II6心力衰竭 氯沙坦 = 卡托普利心力衰竭/新近心肌梗死VALIANT3新近心肌梗死纈沙坦 = 卡托普利Val-HeFT5心力衰竭纈沙坦 = 標準治療I-

19、PRESERVE7心力衰竭 厄貝沙坦 = 標準治療既往的ARB研究中，沒有與HOPE研究類似，在廣泛的心血管高危患者中進行的研究Dahlf B, et al. Lancet 2019; 359: 9951003Julius S, et al. Lancet. 2019;363:2022-31Pfeffer MA, et al. N Engl J Med 2019;349:1893-906Pfeffer MA, et al. Lancet 2019 362: 75966Cohn JN, et al. N Engl J Med 2019;345;1667-75Pitt B, et al. Lancet 2000; 355: 158287Massie BM, et al. N Engl J Med 2019 4;359:2456-67冠心病腦血管病外周動脈疾病糖尿病伴靶器官損害心血管高