1、帕金森病治療中劑末現象的識別與防治廣東醫學院附屬醫院陳煜森精選ppt什么是劑末現象？帕金森病（PD）藥物治療一定時間后會出現療效減退及遠期副作用，如運動波動（包括劑末、開關等現象）。劑末現象是指在服藥前出現、服藥后即可緩解的PD運動和非運動癥狀的再現或加重。 精選ppt劑末現象左旋多巴 時間(hr) 左旋多巴 治療反應域運動障礙域臨床反應Bhidayasiri et al. Journal of the Neurological Sciences 266 (2008) 204215精選ppt劑末現象的發生率左旋多巴治療PD患者25年后，劑末現象發生率達30%50%。15年后其發生率可達90%。

2、ELLDOPA研究報道5-6月內出現癥狀再現。早期識別并及時采取措施可延緩劑末現象發生，減輕其嚴重程度。 精選ppt劑末現象的相關因素劑末現象的出現與發病年齡、病程、用藥方案有關。發病年齡越年青、病程越長其發生率越高。左旋多巴發生率最高，多巴胺受體激動劑其次。左旋多巴劑量越大、使用時間越長，其發生率越高精選ppt劑末現象的發生機制 神經元多巴胺受體受到的多巴胺刺激強度與血漿左旋多巴濃度直接相關。而出現脈沖樣多巴胺刺激。 精選ppt神經元變性、多巴胺貯存減少在疾病的早期，左旋多巴轉化多巴胺并貯存在神經元中。這樣緩沖多巴胺的水平，使腦可以得到更加一致的多巴胺水平。在疾病的后期，神經元更少，不能再象

3、早期一樣對多巴胺的攝取、貯存和隨后的釋放。意味著緩沖作用的喪失，腦中可以用的多巴胺變數更多。帕金森病早期帕金森病后期多巴胺神經元神經元喪失神經元中多巴胺的貯存不能貯存的多巴胺精選ppt左旋多巴的治療反應短期反應（SDR）：單一次用藥后運動障礙癥狀的改善持續幾個小時。長期的反應（LDR）：長期用藥停藥后治療作用仍可持續幾天到2周。治療早期兩部分都同時存在， SDR 為LDR所掩蓋而容易被匆視。精選ppt治療長期反應下降與短期反應幅度呈反比Nutt JG, Ann Neurol 2002; 51:686693.精選ppt左旋多巴治療的短期、長期反應的比較Elise Anderson, Parkin

4、sonism and Related Disorders 17 (2011) 587-592反應出現時間 立刻 需要長期用藥反應持續時間 幾小時 幾天到幾周；隨疾病進展而縮短停藥后運動障 立刻 幾周礙的出現左旋多巴作用 一半到2/3 1/3到一半的貢獻與運動障礙相關 是 不是左旋多巴特有的 不是；D1/D2多巴 不是；D2多巴胺激動劑誘導 胺激動劑誘導 D1/D2多巴胺激動劑維持 阿樸嗎啡 阿樸嗎啡短期反應 長期反應精選ppt劑末現象可能的決定因素Contin M, Clin Pharmacokinet, 1996, 30:463481運動癥狀波動類型 可能的決定因素單純的劑末現象劑末惡化 黑

5、質紋狀體多巴胺能系統變性的程度 腦的左旋多巴動力學改變Complicated wearing-off作用延遲 反復無常的胃排空特別是在下午的反復無常，無效 左旋多巴蛋白質相互作用（外周和中樞）Complex wearing-off帕金森病性惡化/運動障礙 左旋多巴低、亞治療血漿濃度（劑首和劑末）運動障礙 高的左旋多巴峰值血漿濃度精選ppt劑末現象的表現劑末現象剛開始時癥狀很輕微，并不是每次劑量后都出現，也不是每天都出現。隨病情進展，每次用藥的有效時間縮短，癥狀隨血藥濃度發生規律波動。可有多種臨床表現。精選ppt劑末現象的識別工具醫生的一般臨床評估使用帕金森病統一評估量表（UPDRS）劑末現象評

6、估量表：WOQ32、WOQ19、WOQ9等。精選ppt劑末現象的識別工具識別率的比較From Stacy M. J Neural Transm (2010) 117:837846精選ppt 最敏感的檢測工具是劑末現象的患者問卷。 震顫、清晨緩慢、焦慮3個癥狀使劑末現象的檢出率達75.2， 聯合夜間緩慢、情緒改變、無力3個癥狀可使其檢出率達78.7， 再聯合平衡障礙、運動緩慢、動作靈活性下降3個癥狀其檢出率達93.3。精選pptWOQ32檢查的內容 運動癥狀：震顫、緩慢、清晨緩慢、夜間緩慢、運動緩慢、下午發僵、早晨發僵、夜間發僵、全身僵、肌痙攣、難以從椅子上起立、無力、平衡障礙、動作靈活性下降、

7、吞咽困難、清晨足及腿部肌痙攣、言語困難；精選ppt 非運動癥狀：焦慮、情緒改變、麻木、糊涂思維遲鈍、腹部不適、胸部不適、不能耐受冷或熱、疼痛、酸痛、思維緩慢、驚恐發作、出汗、不安、排尿困難及疲勞。WOQ32檢查的內容精選pptWOQ-9問卷簡單易行 WOQ-9與WOQ-32符合率極高，超過95%的劑末現象可通過WOQ-9得到診斷。 WOQ-9問卷簡單易行，其敏感性為96.2，特異性為40.9。作為末現象的篩查工具，實用性強，可在臨床推廣使用。精選ppt劑末現象-9項問卷(WOQ-9)使用方法：患者在治療期間出現上述癥狀，則在癥狀欄相應方框內打“”；服藥癥狀緩解散，則在緩解欄相應方框內打“”。結

8、果判斷：同一癥狀，在癥狀欄和緩解欄均有“”，則說明 “劑末現象”可能已經出現。9肌痙攣8焦慮/驚恐發作7思維混亂/遲鈍6靈活性減退5疼痛/酸痛4身體任何部位的僵硬3情緒變化2任何動作的緩慢1震顫下次服藥后緩解出現的癥狀癥狀精選ppt劑末現象的防治策略 1. 減緩多巴胺能神經元凋亡的過程即神經保護治療；2. 推遲啟用左旋多巴的時間；3. 使用相對低劑量左旋多巴；4. 通過藥物的調整以達到持續多巴胺能刺激(continuous dopaminergic stimulation, CDS)。 精選ppt劑末現象的防治措施 1. 餐前1小時或餐后1.5小時服左旋多巴，減少全天蛋白攝入量或重新分配蛋白飲

9、食。2 .左旋多巴總劑量不變，增加服用次數，減少每次劑量。3. 美多芭改為息寧，可改善運動波動，增加“開”期時間。但劑量需增加26左右。精選ppt4. 加用多巴胺受體激動劑等其他半衰期相對較長的藥物，以提供相對持續的多巴胺能刺激，同時可減少左旋多巴用量。精選ppt 5. 加用兒茶酚-氧-甲基轉移酶(COMT)抑制劑：需要與左旋多巴（或其復方制劑 ）一起用才有效， 可提供平穩的血漿左旋多巴水平，減少運動并發癥發生。 可降低與左旋多巴治療相關的高同型半光氨酸血癥 精選ppt恩他卡朋添加治療劑末現象Eggert K，J Neural Transm (2010) 117:333342精選ppt非運動性癥狀的改善與疾病分級有關Eggert K，J Neural Transm (2010) 117:333342精選ppt6. 加用單胺氧化酶B抑制劑。雷沙吉蘭等可顯著減少左旋多巴治療相關的劑末現象。7. 新的藥物劑型如經腸道持續輸注的左旋多