1、第四講 主要組織相容性復(fù)合體 及其分子 2021、8學(xué)習(xí)內(nèi)容1、MHC概念2、H2復(fù)合體構(gòu)造及其產(chǎn)物3、HLA復(fù)合體4、復(fù)合體遺傳特征 5、HLAI類分子構(gòu)造及其分布 6、HLAII類分子構(gòu)造及其分布7、抗原肽和MHC 分子相互作用的分子根底8、HLA的功能9、HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系 一、概念： 1、MHS (major histocompatibility system )主要組織相容性Ag系統(tǒng)：是存在于細(xì)胞外表，其主要識(shí)別和排斥外來組織應(yīng)對(duì)的一組抗原系統(tǒng)。主要參與免疫應(yīng)對(duì)和免疫調(diào)理等多種免疫功能。 2、MHC (major histocompatibity complex)主要組織相容性復(fù)合體

2、：是指某一染色體上,編碼主要組織相容性抗原系統(tǒng)的一組嚴(yán)密連鎖的基因群。現(xiàn)代概念： MHC是位于哺乳動(dòng)物某一染色體上的一組嚴(yán)密連鎖的基因群，其產(chǎn)物參與抗原呈遞和T細(xì)胞激活的關(guān)鍵分子，在免疫應(yīng)對(duì)的啟動(dòng)和免疫調(diào)理中發(fā)揚(yáng)重要作用。Peter DohertyRolf Zinkernagel 3、人和小鼠MHC稱號(hào):人的MHC：用HLA表示, human leukocyte Ag. 指人的白細(xì)胞抗原的略語。作為基因研討時(shí)，意思是MHC,即HLA復(fù)合體； 作為Ag研討時(shí)，即HLA分子系統(tǒng)。人HLA基因分型命名：HLA+連字符-+座位+星號(hào)*+4位數(shù)如HLA-A*0201代表HLA-A座位0201基因HLA-

3、A*0201代表基因產(chǎn)物時(shí)稱HLA-A*0201分子人HLA血清學(xué)分型命名： HLA+連字符+1-2編號(hào) HLA-A2 HLA-B27 數(shù)字編號(hào)相當(dāng)于基因命名法前兩位小鼠的MHC，用H-2表示histocompatibility antigen-2; H-2 復(fù)合體； 亦可表示H-2 Ag系統(tǒng)。4、HLA單倍型(haplotype) HLA基因在同一條染色體上組合5、HLA基因型(genotype) HLA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合6、HLA 表型(phenotype) 某一個(gè)體HLA抗原特異性型別 7、有關(guān)名詞解釋：CD分子:(cluster of differentiation 分化群

4、)其本質(zhì)是糖蛋白/碳水化合物WHO自1982-1993舉行五次白細(xì)胞分化抗原會(huì)議,將識(shí)別同一分化抗原的不同實(shí)驗(yàn)室的單抗歸為一個(gè)分化群. CD是流水編號(hào),有些暫缺(CD123 CD125)CD帶W(workshop)尚需鑒定(CDW109)CD后小寫字母(CD15S),表示可進(jìn)一步分化.二、H2復(fù)合體構(gòu)造及其產(chǎn)物(1500kb；17號(hào)染色體)類基因類基因類基因類基因AAEEI-A分子I-E分子類分子2m(2號(hào))2m類分子類分子類基因類基因類基因6p21.31+ 2m (15號(hào))三、HLA復(fù)合體(6;3600kb;224座位128功能)類分子類分子4個(gè)DRB,1個(gè)DRAHLA的經(jīng)典基因：經(jīng)典的I類

5、基因包括HLA-B/C /A,分別編碼I類分子鏈，與2m組成類分子 2m由15號(hào)染色體編碼經(jīng)典的類基因，HLA-DP/DQ/DR三個(gè)亞區(qū)，DP/DQ亞區(qū)均包括A和B兩類基因座，分別編碼HLA 類分子的鏈和鏈；DR亞區(qū)群體中有5個(gè)功能基因，1個(gè)DRA編碼鏈，4個(gè)DRB編碼鏈，1條染色體DRB不超越2個(gè)功能基因。1 2四、免疫功能相關(guān)基因及其編碼產(chǎn)物PSMB8/9(蛋白酶體亞單位免疫功能相關(guān)基因：1、補(bǔ)體C4B/C4A/Bf/C2包括HLA-E,-F2、抗原加工提呈基因 PSMB8/9(蛋白酶體亞單位，LMP2/7) 抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物TAP1/2 HLA-DM/DO DM與Ag加工有關(guān)，DO調(diào)理

6、DM TAP相關(guān)蛋白基因3、與NK細(xì)胞抑制/活化有關(guān)基因：HLA-E/G4、炎癥相關(guān)基因：TNF,LTA/B,MICA,MICB,HSP70等5、轉(zhuǎn)錄調(diào)理基因I-B B 抑制蛋白，B144五、HLA復(fù)合體遺傳特征： 1. 單倍型遺傳：?jiǎn)伪缎瓦z傳：在親代子代遺傳過程中，親代單倍型各個(gè)基因成為一個(gè)整體遺傳給子代，在子代表現(xiàn)為單倍型一切基因決議的各種性狀。子女與父/母有一半HLA一樣子妹間1/4機(jī)率完全一樣/完全不同；1/2機(jī)率一半HLA一樣162352401016a bc da ca db cb d1624016101623524023510162、多基因性： 指同一個(gè)體中HLA復(fù)合體在基因座位數(shù)

7、量構(gòu)成上的多樣性。 3、高度多態(tài)性：多態(tài)性 (Ploymorphism)：是指一種生物的個(gè)體之間存在的可引起性狀多種差別的遺傳學(xué)變異。依變異所涉及的性狀，可分為形狀學(xué)多態(tài)性 ，染色體多態(tài)性和血型多態(tài)性。MHC的多態(tài)性是指不同個(gè)體之間類和類MHC的各等位基來由于變異呈現(xiàn)的多種差別，因此各等位基因編碼的氨基酸序列也有多種差別。2006年：總數(shù)2641個(gè)； 類1539個(gè) 類708個(gè) B座位805個(gè)； DRB1 527 多態(tài)性引起的緣由:復(fù)等位基因 (Multiple alleles) 是群體概念，在一群體中一個(gè)位點(diǎn)的一切基因共顯性(Codominance)一對(duì)等位基因同為顯性普通以為與傳染病流行所施

8、加的壓力有關(guān)。多態(tài)性意義擴(kuò)展個(gè)體應(yīng)對(duì)抗原的范圍和阻止感染在人群中分散。 MHC的共顯性表達(dá)Mouse MHC 4、單倍型頻率(HF)和連鎖不平衡(Linkage disequilbrium)基因頻率(gene frequency),在群體中某一特定等位基因的數(shù)量占該座位各等位基因數(shù)目總和的比例。HF:某兩種指定的等位基因的單倍型出現(xiàn)的頻率，在各位點(diǎn)的等位基因隨機(jī)組合的條件下等于這兩種基因頻率的乘積。設(shè)A位點(diǎn)某一等位基因頻率為P1,B位點(diǎn)基因頻率為P2,HF=P1.P2 闡明基因頻率是固定的。連鎖不平衡：實(shí)踐察看到的某兩個(gè)基因出如今同一單倍型上的頻率與預(yù)期值有差別。例如：北歐白人：HLAA1.B

9、8頻率為0.17,0.11 HF=0.170.11=0.019(預(yù)期值)實(shí)踐值為0.088 差別大小 =0.069按照經(jīng)典的群體遺傳學(xué)實(shí)際,在真正隨機(jī)交配的群體中,假設(shè)不存在選擇作用, 連鎖不平衡參數(shù)=0HLA連鎖不平衡舉例單元型頻率（）A B D觀察值 期望值A(chǔ)1B89.82.1A3B75.42.1B8Dw38.61.4B7Dw23.91.8 六、HLAI類分子構(gòu)造及其分布 HLA I類分子，兩條肽鏈44KD 12KD 1、分布:分布廣泛,各種有核細(xì)胞外表,包括血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞。外周白細(xì)胞和淋巴結(jié)和脾細(xì)胞含量最高。其次為肝、腎、皮膚、自動(dòng)脈和肌肉。神經(jīng)細(xì)胞、成熟的紅細(xì)胞和成熟的滋養(yǎng)層細(xì)胞不

10、表達(dá)。血清、尿液、唾液、精液和乳汁亦可檢出。2、 HLAI類分子構(gòu)造 多肽結(jié)合區(qū)，1和2各由90氨基酸殘基組成；Ag肽結(jié)合；T識(shí)別。類Ig區(qū)；Ig恒定區(qū)同源性；CD8分子結(jié)合膜區(qū)，錨定在膜上。細(xì)胞質(zhì)區(qū)，信號(hào)傳送有關(guān)2.5X1.0X1.1nm 七、HLAII類分子構(gòu)造及其分布 1、分布:B細(xì)胞、樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞 單核細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和激活的T細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞、某些組織的上皮細(xì)胞亦可檢出。血清、尿液、唾液、精液和乳汁亦可檢出。 2、HLA 類分子構(gòu)造： 多肽結(jié)合區(qū)1和1，多肽結(jié)合/T識(shí)別 Ig樣區(qū) 2 CD4分子結(jié)合 膜區(qū)，錨定 胞內(nèi)區(qū)，信號(hào)傳送 八、抗原肽和MHC分子相互作用的分子根底抗原肽：經(jīng)

11、抗原呈遞細(xì)胞加工處置之后的氨基酸序列，針對(duì)I類分子9肽/10肽,II分子14-17肽。錨定位：抗原肽的氨基酸殘基和MHC 分子相結(jié)合的特定部位。錨定殘基:與MHC分子錨定位結(jié)合的抗原肽殘基。共同基序：某一MHC分子針對(duì)一切接納的抗原肽的錨定基的組合。中心序列：抗原肽分子中錨定殘基所在的肽段。L亮M甲硫R精V頡I異亮F苯丙Y酪E谷S絲T蘇D天冬CD8-I類3 CD4-II類2TCR-MHC多態(tài)決議簇抗原多肽與MHC I類分子的結(jié)合 MHC I類分子：兩端封鎖；包容的抗原肽為8-10aa抗原多肽與MHC II類分子的結(jié)合MHC II類分子：兩端開放；包容的抗原肽為13-17aa MHC分子與抗原肽

12、結(jié)合特征：MHC分子與抗原肽的共同基序相結(jié)合MHC分子與抗原肽結(jié)合相對(duì)選擇性 不同MHC分子呈遞同一抗原不同的表位,導(dǎo)致個(gè)體對(duì)同一抗原應(yīng)對(duì)強(qiáng)度的差別。MHC分子與抗原肽結(jié)合的包容性： 可以與同一MHC分子(MHC分子家族)結(jié)合的抗原肽,其錨定位和錨定殘基一樣/類似。 不同MHC分子接納具有共同基序的抗原肽。 如HLA-I 有A2、 A3、 B4 和 B44四個(gè)家族共同識(shí)別錨定位和錨定殘基一樣/類似抗原肽。MHC不能區(qū)分本身肽與非己肽 九、HLA的功能： 1、主要功能向T細(xì)胞呈遞蛋白抗原 2、制約免疫細(xì)胞間相互作用(MHC限制性： B/M/DC-CD4+T CD8+T靶細(xì)胞 3、參與免疫調(diào)理：

13、包括固有性免疫和順應(yīng)性免疫 4、參與免疫細(xì)胞分化陽性選擇(PS)陰性選擇(NS) 5、參與啟動(dòng)和調(diào)控炎癥反響，并在應(yīng)激反響中發(fā)揚(yáng)作用。 十、HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系 1、HLA與疾病相關(guān)性HLA與疾病關(guān)聯(lián)程度用RR(相對(duì)危險(xiǎn)性)表示關(guān)聯(lián)association：兩個(gè)遺傳學(xué)性狀在群體中同時(shí)出現(xiàn)呈隨機(jī)分布。 RR=ad/bc a:某MHC分子的患者數(shù) b:無某MHC分子的患者數(shù) c:某MHC分子的正常對(duì)照人數(shù) d:不帶此MHC分子的正常對(duì)照人數(shù)假設(shè)RR=1無關(guān)聯(lián) RR1表示有關(guān)聯(lián)RR1表示有此抗原人對(duì)某病有抵抗力RR4一定有關(guān)聯(lián) RR越大，患病的危險(xiǎn)性越大。 2、 HLA Ag表達(dá)異常與疾病關(guān)系正常：類APC表達(dá)異常：本身免疫病： 甲狀腺上皮cell 胰島cell表達(dá)類Ag 3、HLA與器官移植HLA-DR,-B,-A,HLA-DP 4、HLA與輸血 5、HL