1、藥物新劑型聚合物膠束制劑Polymeric Micelles藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦Contents簡介 Introduction膠束與膠束化 Micelles and micellization聚合物膠束 Polymeric micelles藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦Introduction為降低藥物的降解和損失，減少毒副作用，增加藥物生物利用度，使藥物有效蓄積在人體特定部位，多種給藥系統和靶向系統已被研究或正在研究，如：微囊(球)，脂蛋白，脂質體，膠束等。每種載體都有優勢與不足，為一種特定藥物篩選載體時需要綜合考慮各種相關因素。 藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥

2、科大學張燦 膠束作為藥物載體的優點：增溶難溶藥物提高生物利用度EPR效應親水外殼的合理設計可具有長循環作用靶向性可以大量制備。藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦 EPR效應(enhanced permeability and retention effect) 增強的滲透性和滯留效應，使高分子載體系統具有一定的被動靶向性. EPR效應是借助于實體瘤部位血管內皮滲透性的增強，以及缺乏足夠的淋巴管，導致藥物無法被重新吸收入循環系統，使得藥物滯留于腫瘤部位，從而提高藥物在靶部位的濃度，增強對腫瘤細胞的殺傷作用，同時大大降低對正常組織的毒副作用。藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦納米粒適合

3、穿透早期腫瘤新生血管上皮細胞間隙，產生EPR效應，提高藥物利用率。藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦Micelles & Micellization膠束膠束的增溶作用膠束化的生物學意義藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦 Micelles藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦 膠束屬于膠體分散系統。粒徑一般在5到50100nm之間。由兩親性分子或表面活性劑分子自組裝成膠束。 膠束開始出現時的兩親性分子單體濃度稱為臨界膠束濃度（CMC），組成膠束的單體數量被稱為膠束聚集數。藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦Solubilization by micelles水份分布的各向異性水

4、的濃度由表面向烴核遞減，極性梯度熱力學角度：增溶可以看作藥物在水與膠束兩相中的分配，膠束形成：自發，自組裝。聚集和解聚從熱力學角度看都是穩定的。膠束的載藥量：藥物與表面活性劑的化學結構，藥物的極性，藥物溶于膠束的位置，溫度，pH值等。增加表面活性劑疏水段的長度有助于親脂性藥物增溶于膠束烴核。藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦小分子表面活性劑膠束的缺點在水性環境中熱力學不夠穩定，稀釋后容易解聚，膠束在體內血液環境中不穩定。尋找一類在低CMC值能形成更穩定膠束的新的表面活性劑分子十分必要。 藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦 Polymeric micelles藥物新劑型聚合物膠束制劑

5、中國藥科大學張燦聚合物膠束形態兩親性嵌段AB型共聚物： 當親水嵌段長度疏水嵌段時，形成球狀膠束： 疏水鏈段組成烴核，親水鏈段包裹在外圍形成冠狀膠束表面。親水段過長共聚物將以單體形式存在，疏水段過長將形成類似棒狀或片狀的非膠束形態。 藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦 藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦聚合物膠束與其他藥物載體的區別與脂質體或微粒相比更小的粒徑，只有膠束內部疏水區而缺少膠束內部含水區，外表面鏈段的保護作用。藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦 聚合物膠束形成的熱力學過程與小分子表面活性劑膠束相同，自組裝形成膠束的主要策動力是系統自由能的降低，疏水鏈段形成內核，從而

6、脫離與水性環境的接觸，親水鏈段形成表面與水接觸。藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦 二元或三元嵌段共聚物較為常見，大多采用聚乙二醇（PEG）鏈作為親水部分。長循環作用:PEG嵌段的密度以及親水層的厚度。二元嵌段共聚物中，PEG鏈直接與各種疏水鏈段相連，在三元嵌段共聚物中，PEG可能與親水或疏水鏈段連接。Pluronic是最常見的藥用三元嵌段共聚物。藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦圖1.常用的形成疏水內核區段的化學結構：聚酯，聚氨基酸。藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦圖1.常用的形成疏水內核區段的化學結構：聚酯，聚氨基酸。藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦 形成膠束所

7、用的嵌段共聚物的合成方法有：陰離子聚合，開環聚合。改變聚合物膠束的生理特性可以通過改變不同性質嵌段的分子大小和它們在共聚物中所占比例來控制。在接枝共聚物中，由大量的疏水鏈連接在親水的主鏈上。 藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦micelle morphology通常，膠束是球形的微粒，有明顯的內核與冠狀外圍部分的分別。很多研究表明，嵌段共聚物膠束存在很多形態，如球狀，棒狀，巨大復合棒狀，帶短分支的棒狀，管狀，針狀，片狀，空心六邊形狀和其他多種混合復雜的形態。各種形態形成于平衡，準平衡以及不平衡的狀態之下。非球狀結構的膠束由不對稱的，疏水鏈段明顯短于親水鏈段的嵌段共聚物構成。膠束的形態可由

8、各種力平衡效應解釋：內核疏水鏈段的伸展度，膠束內核與溶劑的界面能，外圍親水鏈段之間的作用等等。藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦 blank micelle(200000) taxol loaded micelle (500000) 藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦Preparation of drug-loaded micelles三種類型：物理包埋 最常見偶聯:藥物通過共價鍵直接與構成膠束內核的疏水嵌段連接。 阿霉素共價連接于聚乙二醇天冬氨酸共聚物（PEGbPAA）聚離子復合物膠束(polyion complex micelles,PIC)藥物分子與疏水嵌段攜帶相反電性，通過

9、靜電作用相連。 包載和轉運各種荷電的小分子藥物、多肽和等藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦聚合物膠束遞送系統水難溶藥物的增溶劑現有的增溶劑：聚氧乙稀蓖麻油（Cremophor EL）：紫杉醇和環胞素A的增溶劑，過敏反應，高脂血癥，神經毒性，P糖蛋白的逆轉。吐溫80、去氧膽酸鈉：用來增溶胺碘酮和兩性霉素B，溶血。藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦接枝聚合物膠束基于天然聚合物的兩親性改性殼聚糖環糊精葡聚糖纖維素藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦殼聚糖紫杉醇膠束生物相容和生物降解。紫杉醇溶解度增加200

10、0多倍。高載藥量(接近50%)克服了原臨床紫杉醇制劑過敏局限。ZL 03112981.1C Zhang et al, Biomaterials 2008,29:1233. C Zhang et al, European Journal of Pharmaceutical Sciences 2008, 33: 415 C Zhang et al, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 2004,39,69.C Zhang et al, Carbohydrate Polymers 2003:54,137.國家自然科學基金、國家863計劃資助藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦上市劑型：Taxol ：采用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇為溶媒缺點 ： 聚氧乙烯蓖麻油的致敏性；稀釋后不穩定；與常規靜滴器材的不相容；藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦Smart Polymeric MicellespH敏感聚合物膠束腫瘤組織/細胞外pH敏感聚合物膠束腫瘤細胞內含體/溶酶體溫度敏感型聚合物膠束藥物新劑型聚合物膠束制劑中國藥科大學張燦Multifunctional Po