1、1藥 理 學 總 論和代謝動力學理論2藥物效應動力學藥物代謝動力學作用、作用機制吸收、分布、代謝、排泄藥理學基本內容3Pharmacokinetics藥物代謝動力學第二章4第 一 節跨膜轉運Movement across cellular barriers5簡單擴散濾 過載體轉運主動轉運易化擴散藥物通過細胞膜的主要方式細胞膜細胞膜6藥物主要跨膜方式是自由擴散多數藥物是弱酸性或弱堿性離子極性高，親水，不溶于脂，很難通過細胞膜離子障（Ion trapping）7酸性藥 (Acidic drug): HA H+ + A 堿性藥 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型)8某人

2、過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法降低血藥濃度？?pH對藥物排泄的影響9第 二 節藥物的體內過程Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion101吸收 (Absorption)從給藥部位進入全身循環11給藥途徑口服給藥 (Oral ingestion)吸入 (Inhalation)經皮給藥 (Transdermal)舌下給藥（sublingual）肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection)12代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁吸收過程是藥物從用藥部位進入體內檢測部位門靜脈首過

3、消除 (First-pass eliminaiton)132. 分布 (Distribution)藥物從血液循環到達機體各個部位的過程14藥物與血漿蛋白結合局部器官血流量組織細胞結合pH 和藥物離解度體內屏障 血腦屏障 胎盤屏障藥物分布的影響因素15Bound drug結合型藥物和游離型藥物受體Free drug血漿蛋白結合率16可逆性和可飽和性非特異性和競爭性結合型藥物不能通過細胞膜藥物與血漿蛋白結合的特點17Bound drug血漿蛋白濃度變化和血藥濃度的關系受體受體Free drugAB18同時服用兩個高蛋白結合率的藥物臨床有可能會出現什么情況?193. 代謝（Metabolism）轉化

4、（Transformation） 主要在肝臟，代謝的結果有3種使藥物極性增強具有藥理活性（前藥；pro-drug ）產生毒性兩個時相反應20肝藥酶細胞色素P450 （ Cytochrome P450 ，CYP450 ）RH2+NADPH2+O2 RHOH+H2O+NADP 21CYP1A1/2CYP1B1CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9Non-CYP enzymesCYP 2D6肝藥酶代謝藥物的比例22肝藥酶的特點 1. 專一性低 2. 活性可受藥物影響 3.個體差異性23藥酶誘導 (Induction)苯巴比妥（自身誘導）藥酶抑制 (Inhibition)西米替丁藥

5、物對肝藥酶的影響藥物代謝相互作用的臨床示例依曲康唑200mg/d與非洛地平5 mg/d合用4天后，引致血壓過度降低，心動過速。 依曲康唑抑制CPY3A4（酶抑作用） 非洛地平主要被CPY3A4代謝25肝藥酶個體差異性強代謝型(extensive metabolizer, EM)慢代謝型(poor metabolizer, PM) 超快代謝型(ultra-rapid metabolizer)白種人:5-10%黃種人:1-2%進化角度分析出現慢代謝型的原因264. 排泄 (Excretion)腎臟（主要）消化道（膽汁）肺、皮膚、乳汁等途徑27濾過分泌重吸收藥物在腎臟中排泄的示意圖28LiverGu

6、tFeces excretionPortal veinBile duct膽汁排泄與肝腸循環29阻斷肝腸到循環可以增加還是減少藥物的血藥濃度?考來烯胺（colestyramine）解救強心苷中毒30藥動學模式圖胃腸道肝臟心臟靶器官肝臟腎臟其它31房 室 模 型為假設空間，與解剖或生理功能無關按動力學特點分若干房室，轉運速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統，開放性一室模型和開放性二室模型為常見32第 四 節藥物消除動力學Elimination kinetics 33消除包括藥物代謝和排泄一級動力學消除（恒比消除）指血漿藥物消除速度與血藥濃度成正比乙醇阿司匹林苯妥英零級

7、動力學消除 （恒量消除） 34第 五 節體內藥物的藥量-時間關系Relation between drug concertration and time 35時間（小時）血漿濃度（mg/L）峰濃度（Cmax）達峰時間（Tmax）AUC 曲線下面積 Area under curve藥-時曲線模式圖36指數衰減曲線Slope(斜率) 時間（h）血漿藥物濃度血漿藥物濃度37第 六 節藥代動力學重要參數Important concept38一、半衰期（T1/2）血漿藥物濃度下降一半所需的時間 T1/2（Ke為消除速率常數）一個藥物的半衰期是固定的 給藥劑量 初始濃度 肝腎功能39半衰期的臨床應用通常一

8、個給藥間隔是一個半衰期 半衰期短毒性小的藥物可加大劑量延長給藥間隔一次給藥5個半衰期后藥物基本消除40多次用藥的穩態血漿濃度恒時恒量給藥個半衰期后可達穩態血藥濃度穩態濃度（steady-state concentration，Css）41多次給藥時的穩態血漿濃度CT（ t2/1）123456Css42平均穩態血藥濃度不是穩態時和Cssmin 的算術平均值，而是兩次給藥間隔內的AUC除以給藥間隔時間43平均穩態血藥濃度CT（ t2/1）12345644波動度峰濃度和谷濃度之間的距離2（Css.max- Cssmin ）/ Css.max+ Cssmin ?如何減少波動度45三、表觀分布容積 (Apparent volume of distribution，Vd )70kg46L 血漿3L 細胞間液11L 細胞內液32L46Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 反映藥物在體內的分布主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織體內藥物總量/血漿藥物濃度47相對生物利用度 四、生物利用度(Bioavailability)（2）吸收速度F = 100% AUC血管外AUC靜注（1）吸收多少 比較 Tmax絕對生物利用度48圖2-13 比較A、B和C的生物利用度?生物利用度低的是哪一個A與C哪一個吸收得快49三