1、計算機輔助藥物設計生物信息學研究室1引言建國以來,我國的藥學研究和醫藥產業有了很大的開展,但總體上仍以仿制為主,自己創制的新藥僅占2-3。隨著國際上知識產權保護的各項法規在我國逐步實行,新藥的研制已日益顯示出其重要性和緊迫性。然而,新藥的尋找至今仍是一件耗資巨大而效率很低的工作,據國際上近年來的統計,研制成功一種新藥,平均需要花費1012年的時間,耗資2.0億3.5億美元,并且這一費用正以每年20的速度遞增。近年來,應用各種理論計算方法和分子模擬技術,進行計算機輔助藥物設計(Computer-aided Drug Design, CADD),已成為國際上十分活潑的研究領域。2CADD方法能加速

2、藥物先導化合物的發現。目前藥品專利的保護期限為20年,如果藥物上市前研究與開發(R&D)花費的時間為10年,那么藥品的有效市場銷售時間就僅有10年。如果R&D時間能縮短23年,那么不但能節約R&D的經費,而且能為市場贏得珍貴的時間,這將產生巨大的經濟效益和社會效益。因此,CADD方法已被國外許多制藥公司用于新藥的研究與開發,并且近年來已取得了極大的成功。所以,CADD方法與應用的研究不但具有深遠的科學意義,而且具有巨大的應用價值。34藥物的篩選方式從藥物的開展史來說最原始的篩選藥物方式神農嘗百草大規模的整體動物實驗方式分子細胞水平的體外篩選方式從篩選藥物的范圍來看 隨機篩選法：從自然資源中或已

3、有的化學庫（包括組合化學庫）中篩選組合化學物經驗式重復篩選法：利用傳統藥物化學手段合成化合物進行構效優化評價藥物合理設計與篩選法：基于靶標分子結構進行靶標藥物的評價5藥物先導化合物的發現圖1.2是尋找藥物先導結構的幾個循環。發現藥物先導化合物的最根本循環是隨機篩選,即圖1.2中的“根本循環。運用這種方法發現新藥,首先必須收集大量的化合物。化合物的來源是多方面的,可以是天然產物的有效成分,也可以是化學合成的化合物,或是從化學晶公司購置來的化合物。其次是針對具體的研究體系,建立合理的生物(藥理)篩選模型,對所能收集到的化合物進行隨機篩選,從中發現有苗頭的化合物進入臨床前研究。據文獻報道,平均隨機篩

4、選一兩萬個化合物,才能發現一兩個有希望的先導化合物。因此,隨機篩選的效率極其低下。6隨機篩選與合理藥物設計為了克服傳統隨機篩選方法的缺陷,人們將合理藥物設計方法(rational drug design)引入到藥物先導結構發現的循環中,從而大大提高了發現新藥的概率。在此過程中,人們開展了很多藥物設計的方法,如定量構效關系(quantitative structure activity relationship,QSAR)和三維定量構效關系(3D-QSAR)方法、三維藥效基團模建、數據庫搜尋以及全新藥物設計(de novo drug design)等。這些方法均已應用于具體的新藥研究與開發過程中

5、,特別是用于先導化合物的發現和優化。 7高通量藥物篩選以藥物作用靶點（包括酶、結構和通道蛋白、基因等）為主要對象的細胞和分子水平的篩選模型,根據樣品與靶點結合的表現,判斷化合物的生物活性。并可以進一步預測藥物的三維空間構象,藥物的毒性以及制定合理有效的藥物合成方法。8高通量篩選的新技術計算機技術在高通量藥物篩選中,幾乎全部過程都與計算機技術密切相關,如樣品的管理,操作過程的控制,篩選結果的分析和處理等等。計算機輔助篩選的根本方法是根據藥物作用靶點與藥物小分子結合的原理,通過結構模擬、立體結構對接、分子間能量計算、分子相互作用力的預測等手段,尋找能夠與特定藥物作用靶點相互作用的小分子結構,作為藥

6、物研究的對象。生物芯片技術生物芯片技術是隨著人類基因組研究的進展,在最近幾年出現的高新技術。由于該項技術可以在有限的空間和實驗條件下獲得極為大量的生物信息,使研究工作的效率得到極大的提高,受到科學界的重視。生物芯片包括基因芯片、蛋白芯片、細胞芯片、組織芯片等。9計算機輔助藥物設計相關軟件介紹產品系列10創騰科技有限公司簡介1112基于靶標的藥物設計流程確定靶標尋找先導化合物基修飾藥效基團模型動物實驗三維構效關系分子對接活性預測毒性預測化學合成13InsightII提供分子建模與模擬的專業工具,是一個三維圖形環境軟件包,它集成了分子建模工具、開發工具、力場、模擬和顯示工具,以及為生命科學的應用而

7、特別開發的工具,幫助研究人員全面了解生物分子的結構與功能。它在蛋白質結構功能關系、生物分子模擬與計算、基于靶標結構的藥物設計、生物分子核磁共振、抗體設計、教學、功能基因組以及蛋白質組等領域有著廣泛的應用。14基于靶標的藥物設計流程確定靶標尋找先導化合物基修飾藥效基團模型動物實驗三維構效關系分子對接活性預測毒性預測化學合成15基于靶標的藥物設計流程三維構效關系確定靶標尋找先導化合物基修飾藥效基團模型動物實驗分子對接活性預測毒性預測化學合成1617基于靶標的藥物設計流程三維構效關系確定靶標尋找先導化合物基修飾藥效基團模型動物實驗分子對接活性預測毒性預測化學合成18Catalyst 是美國Accel

8、rys公司開發的面向藥物研究領域的綜合性的藥物開發軟件。Catalyst通過確立正確的藥效基團模型,并利用這一藥效基團模型及來自受體的信息形成約束條件,對Catalyst所管理的化合物數據庫進行檢索。藥效基團模型可對檢索得到的化合物的活性進行預測和評價,最后幫助研究人員找到符合要求的先導化合物。19基于靶標的藥物設計流程三維構效關系確定靶標尋找先導化合物基修飾藥效基團模型動物實驗分子對接活性預測毒性預測化學合成20基于靶標的藥物設計流程確定靶標尋找先導化合物基修飾藥效基團模型動物實驗三維構效關系分子對接活性預測毒性預測化學合成2122在合成和購置之前先通過計算機工具分析和預測,找到最有可能具有

9、活性的化合物,已成為加速藥物發現過程的關鍵步驟。Tsar作為一個桌面上的QSAR(定量構效關系)分析軟件,不但可以在新藥發現的各個階段起到至關重要的作用,同時它易于使用的化學表格的界面可以被藥物化學家、計算機化學家以及組合化學家等各方面專家所接受。 Tsar的組成Tsar：一個整合的2D-QSAR軟件包,通過使用統計和可視化分析的方法找到數據的內在聯系。 Tsar-3D：一個整合的3D-QSAR軟件包,在原有的2D處理方法上參加了以下功能：2D-3D的轉換；3D結構的優化；量化參數以及三維結構相似性比較。 TsarBatch：由于批量處理大量的結構信息。 23基于靶標的藥物設計流程確定靶標尋找先導化合物基修飾藥效基團模型動物實驗三維構效關系分子對接活性預測毒性預測化學合成24基于靶標的藥物設計流程確定靶標尋找先導化合物基修飾藥效基團模型動物實驗三維構效關系分子對接活性預測毒性預測化學合成2526基于靶標的藥物設計流程確定靶標尋找先