1、會計學12 孟加拉熱帶風暴風險孟加拉熱帶風暴風險第1頁/共44頁3 孟加拉強熱帶風暴孟加拉強熱帶風暴-大自然不可抗拒風險大自然不可抗拒風險第2頁/共44頁4 l風險、風險管理概念風險、風險管理概念l藥品風險管理的概念藥品風險管理的概念l藥品風險管理的程序藥品風險管理的程序l美國的藥品風險管理美國的藥品風險管理l藥品風險的類型藥品風險的類型l藥品風險管理的技術標準與規范藥品風險管理的技術標準與規范l藥品不良反應報告和監測管理辦法藥品不良反應報告和監測管理辦法 l藥物警戒藥物警戒(pharmacovigilance)觀念觀念l藥品不良事件自愿報告藥品不良事件自愿報告 l建立我國藥品風險管理的新模式

2、建立我國藥品風險管理的新模式第3頁/共44頁l企業風險定義：指未來的不確定性對企業風險定義：指未來的不確定性對企業實現企業實現其經營目標的影響其經營目標的影響中央企業全面風險管理指引中央企業全面風險管理指引國務院國有資產監督管理委員會國務院國有資產監督管理委員會2006年年6月月20日日 風險與風險管理風險與風險管理(1) 5第4頁/共44頁 風險與風險管理風險與風險管理(2) 6第5頁/共44頁 風險與風險管理風險與風險管理(3) 7第6頁/共44頁 企企 業業 風風 險險 管管 理理8中央企業全面風險管理指引中央企業全面風險管理指引 國務院國有資產監督管理委員會國務院國有資產監督管理委員會

3、 2006年年6月月20日日第7頁/共44頁9第8頁/共44頁l藥品質量把握的專業化特征藥品質量把握的專業化特征 藥品風險管理的概念藥品風險管理的概念(1) (Risk management for pharmaceutical products)10第9頁/共44頁 藥品風險管理的概念藥品風險管理的概念(1) (Risk management for pharmaceutical products)11第10頁/共44頁 藥品風險管理的概念藥品風險管理的概念(2) (Risk management for pharmaceutical products)12第11頁/共44頁藥物已知不良反應

4、藥物已知不良反應不可避免不可避免 可避免可避免藥物治療錯誤藥物治療錯誤藥品質量問題藥品質量問題可預防的可預防的藥物不良事件藥物不良事件未知因素：未知因素：非預期不良反應非臨床適應癥患者的應用未試驗人群的應用對患者的傷害對患者的傷害（致傷（致傷, 殘或死亡）殘或死亡）13第12頁/共44頁沙利度胺沙利度胺(In the 1960s) 沙利度胺災難沙利度胺災難 (thalidomide disaster)非預期不良反應非預期不良反應(受人的認知限制受人的認知限制)14第13頁/共44頁減肥藥二硝基酚誘發白內障減肥藥二硝基酚誘發白內障 近萬人失明近萬人失明 9人死亡人死亡非預期不良反應非預期不良反應

5、(受人的認知限制受人的認知限制)15第14頁/共44頁非預期不良反應非預期不良反應(受人的認知限制受人的認知限制)16第15頁/共44頁 耳毒性藥物致聽力殘疾 聽力殘疾聽力殘疾60-80%系藥源性傷害系藥源性傷害可避免的藥物可避免的藥物已知不良反應已知不良反應 17第16頁/共44頁18 WHO Medicines Strategy Countries at the core 2004 2007Poster used incampaign to raise awareness of the dangers of counterfeitmedicines第17頁/共44頁 齊二藥 “亮菌甲素”假

6、藥造成人死亡假劣藥品是造成藥害事件 的重要原因之一19 假藥傷害：假藥傷害：可預防的可預防的藥物不良事件藥物不良事件第18頁/共44頁20第19頁/共44頁21第20頁/共44頁美國的藥品風險管理美國的藥品風險管理l FDA于于風險管理的框架風險管理的框架 (FDAs Risks Management Framework) 2002年頒布年頒布l21世紀藥品生產質量管理規范：基于風險的舉措世紀藥品生產質量管理規范：基于風險的舉措 (Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century： A Risk-Based Approach) 指出制藥企業應建立以藥品風險評價

7、為基礎的質量管理系統指出制藥企業應建立以藥品風險評價為基礎的質量管理系統l 藥品風險管理的工業指南：藥品風險管理的工業指南：2005年年3月正式實施月正式實施 上市前風險評估上市前風險評估(Premarketing Risk Assessment) 風險最小化行動計劃的制訂與應用風險最小化行動計劃的制訂與應用( Development and Use of Risk Minimization Action Plans，RiskMAPs ) 藥物警戒規范與藥物流行病學評價藥物警戒規范與藥物流行病學評價 ( Good Pharmacovigilance Practices and Pharmaco

8、epidemiologic Assessment )22第21頁/共44頁藥品上市前風險評估藥品上市前風險評估(上市前指南上市前指南) l關注藥品上市前臨床試驗的質量：關注藥品上市前臨床試驗的質量： 如受試人群的選擇、樣本量、數據分析統計如受試人群的選擇、樣本量、數據分析統計 方法的合理性方法的合理性l臨床前安全性評估和臨床藥理評估的基礎：臨床前安全性評估和臨床藥理評估的基礎： 如藥物代謝途徑、藥物相互作用如藥物代謝途徑、藥物相互作用 對肝、腎功能不良患者的影響對肝、腎功能不良患者的影響l提供科學的上市前藥品風險與效益的背景數據，提供科學的上市前藥品風險與效益的背景數據， 構成藥品批準上市的醫

9、學基礎構成藥品批準上市的醫學基礎 23第22頁/共44頁24風險最小化計劃的制訂與應用風險最小化計劃的制訂與應用(RiskMAP 指南指南) 第23頁/共44頁25藥物警戒規范與藥物流行病學評價藥物警戒規范與藥物流行病學評價 (藥物警戒指南藥物警戒指南) 第24頁/共44頁美國的藥品風險管理美國的藥品風險管理l上市前風險管理上市前風險管理： 研發者及研發者及FDA對藥品所作風險對藥品所作風險/效益評估、效益評估、 FDA對藥品的審批，對藥品說明書及使用標簽的管理；對藥品的審批，對藥品說明書及使用標簽的管理；l上市后風險管理：上市后風險管理： 以對上市后藥品風險以對上市后藥品風險/效益再評價結論

10、為依據，對醫藥工作者及效益再評價結論為依據，對醫藥工作者及 患者進行風險信息交流患者進行風險信息交流 (如寄發給醫師的信函、不良反應信息的發布、藥品標簽、如寄發給醫師的信函、不良反應信息的發布、藥品標簽、 包裝及藥品應用注意事項的改變和患者用藥反饋信息的收集包裝及藥品應用注意事項的改變和患者用藥反饋信息的收集)l 風險干預措施風險干預措施(如發布藥品警示信息、更改藥品標簽說明書、如發布藥品警示信息、更改藥品標簽說明書、 藥品使用范圍限制、召回或撤市藥品使用范圍限制、召回或撤市) 以及發布其他有關藥品的以及發布其他有關藥品的 管制辦法管制辦法l上市前、后的藥品風險評估和實施是藥品風險管理的循證評

11、價上市前、后的藥品風險評估和實施是藥品風險管理的循證評價 過程過程 26第25頁/共44頁27藥品風險的類型藥品風險的類型-按藥品生命周期不同階段分類按藥品生命周期不同階段分類 l藥品生命周期：從藥品研發、生產、藥品供應流通藥品生命周期：從藥品研發、生產、藥品供應流通 及至藥品使用過程，更至撤市及至藥品使用過程，更至撤市l藥品缺陷風險：藥品的研發和生產過程中形成藥品缺陷風險：藥品的研發和生產過程中形成 產品不穩定、劑型質量不合格、有效性安全性評價失誤產品不穩定、劑型質量不合格、有效性安全性評價失誤 l藥品供應風險：藥品供應流通過程中產生藥品過期、藥品供應風險：藥品供應流通過程中產生藥品過期、

12、變質、污染、失效變質、污染、失效 l藥品使用風險：藥品使用過程中發生不合理處方、藥品使用風險：藥品使用過程中發生不合理處方、 用藥錯誤所致不良事件用藥錯誤所致不良事件第26頁/共44頁28藥品供應風險藥品供應風險 泰諾速效膠囊注入氰化鉀泰諾速效膠囊注入氰化鉀l1982年，不知名兇徒出于不可知的目的，將劇毒物質氰化鉀 注入數瓶強生制藥公司泰諾速效膠囊，在短短兩天內致7人死亡。 無名恐慌席卷全美，被視為首次“生化恐怖襲擊”。l強生向全美國15 000家零售商和分銷商發出電報，請求從貨架 取下1 100萬瓶泰諾膠囊。陸續召回3 100瓶泰諾(1億美元)， 當即銷毀。發出45萬封電報請各醫療單位提高警

13、惕，設立專用 電話，解答疑問和咨詢。泰諾膠囊全線停產，損失高達10萬美元， 股票收益大幅下降l強生長期為公眾提供優質藥品的聲譽和把公眾利益第一形象強生長期為公眾提供優質藥品的聲譽和把公眾利益第一形象l泰諾事件發生后，強生面對風險的鎮定坦誠，經歷風險，反增強泰諾事件發生后，強生面對風險的鎮定坦誠，經歷風險，反增強 在民眾心中的可信度，成為風險管理的經典之作在民眾心中的可信度，成為風險管理的經典之作第27頁/共44頁29藥品風險的類型藥品風險的類型-按可控性分類按可控性分類l可控制風險：指可預測并可采取相應措施加以控制的可控制風險：指可預測并可采取相應措施加以控制的 風險風險-已知藥品已知藥品AD

14、R、藥品標示和包裝錯誤、藥品標示和包裝錯誤、 用藥錯誤、藥品質量缺陷所致風險用藥錯誤、藥品質量缺陷所致風險(多屬人為風險多屬人為風險)l不可控制風險：如果風險因素不確定、不可預測，故不可控制風險：如果風險因素不確定、不可預測，故 不可控制不可控制-非預期藥品不良事件非預期藥品不良事件(多屬天然風險多屬天然風險)l風險可控性的相對性風險可控性的相對性 隨著對藥品信息的積累及風險管理水平的提高，隨著對藥品信息的積累及風險管理水平的提高， 有些不可控制風險亦可變為可控制風險。有些不可控制風險亦可變為可控制風險。第28頁/共44頁30藥品風險管理的技術標準與規范藥品風險管理的技術標準與規范 上市前藥品

15、風險管理：上市前藥品風險管理：l藥物生產質量管理規范藥物生產質量管理規范(GMP)l藥物非臨床安全性研究質量管理規范藥物非臨床安全性研究質量管理規范(GLP)l藥物臨床試驗質量管理規范藥物臨床試驗質量管理規范(GCP)l藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法 -l重點說明藥品上市后風險管理重點說明藥品上市后風險管理 第29頁/共44頁ADRs報告和監測是藥物風險管理的基礎報告和監測是藥物風險管理的基礎 31lADR報告和監測是早期獲取藥品安全信號的唯一途徑，報告和監測是早期獲取藥品安全信號的唯一途徑， 是上市后藥品臨床安全性評價的重要基礎是上市后藥品臨床安全性評價的重要基礎 lADR志愿報告體系的功

16、能取決于志愿報告體系的功能取決于ADR報告率高低和報告率高低和 信息質量優劣信息質量優劣lADR志愿報告體系的建立和完善，依靠國家管理部門志愿報告體系的建立和完善，依靠國家管理部門 的精心組織和領導、醫藥界同仁及民眾的積極參入的精心組織和領導、醫藥界同仁及民眾的積極參入l當當ADR報告率達到一定高度，報告質量基本反映所報報告率達到一定高度，報告質量基本反映所報 病例的實際情況，病例的實際情況，ADR報告制度才可能發揮有效預警報告制度才可能發揮有效預警 作用作用 第30頁/共44頁ADRs報告和監測是藥物風險管理的基礎報告和監測是藥物風險管理的基礎(1) 32藥品不良反應報告和監測管理辦法藥品不

17、良反應報告和監測管理辦法技術要點技術要點：l 報告主體：藥品生產、經營企業和醫療衛生機構報告主體：藥品生產、經營企業和醫療衛生機構l 填報填報藥品不良反應藥品不良反應/事件報告表事件報告表：ADR記錄、調查、分析、記錄、調查、分析、 評價的基礎評價的基礎l 新的或嚴重新的或嚴重ADR的不良反應報告和群體不良反應報告：應及時的不良反應報告和群體不良反應報告：應及時 報告、分析和評價報告、分析和評價l 藥品生產、經營企業和醫療衛生機構，對本單位生產、經營、藥品生產、經營企業和醫療衛生機構，對本單位生產、經營、 使用的藥品所發生的不良反應進行分析、評價，并采取有效使用的藥品所發生的不良反應進行分析、

18、評價，并采取有效 措施減少和防止藥品措施減少和防止藥品ADR重復發生重復發生第31頁/共44頁ADRs報告和監測是藥物風險管理的基礎報告和監測是藥物風險管理的基礎(2) 33藥品不良反應報告和監測管理辦法藥品不良反應報告和監測管理辦法技術要點技術要點：l省、自治區、直轄市藥品省、自治區、直轄市藥品ADR監測中心：對藥品監測中心：對藥品ADR報告進行報告進行 核實，作出客觀、科學、全面的分析，提出關聯性評價意見，核實，作出客觀、科學、全面的分析，提出關聯性評價意見， 分析評價意見上報國家分析評價意見上報國家ADR監測中心，作進一步分析評價監測中心，作進一步分析評價l風險管理措施：根據分析評價結果

19、，風險管理措施：根據分析評價結果，SFDA采取責令修改藥品采取責令修改藥品 說明書，暫停生產、銷售和使用；對說明書，暫停生產、銷售和使用；對ADR大或其他原因危害人體大或其他原因危害人體 健康的藥品，應撤銷該藥品批準文件；已被撤銷批準證明文件的健康的藥品，應撤銷該藥品批準文件；已被撤銷批準證明文件的 藥品，不得生產或者進口、銷售和使用；已經生產或者進口的，藥品，不得生產或者進口、銷售和使用；已經生產或者進口的， 由當地藥品監督管理部門監督銷毀或者處理由當地藥品監督管理部門監督銷毀或者處理 上述要點體現了上市藥品風險管理的基本內容上述要點體現了上市藥品風險管理的基本內容 第32頁/共44頁34

20、(2004. 3）ADRs報告和監測是藥物風險管理的基礎報告和監測是藥物風險管理的基礎(3) 第33頁/共44頁35 l藥品不良反應藥品不良反應/事件報告表事件報告表包括藥品不良事件包括藥品不良事件(ADE)， 但未就但未就ADE作出相關定義作出相關定義l 辦法附則的限制，使有的醫藥工作者和辦法附則的限制，使有的醫藥工作者和ADR監測人員，監測人員， 并不認為并不認為“報告和監測報告和監測”應包括偽劣藥品、用藥錯誤應包括偽劣藥品、用藥錯誤 等所致等所致ADE造成的人為風險造成的人為風險l 現有現有辦法辦法用于上市后藥品風險管理存在固有局限性用于上市后藥品風險管理存在固有局限性l 引入藥物警戒觀

21、念，可作為我國近期修訂完善引入藥物警戒觀念，可作為我國近期修訂完善ADR 報告和監測管理辦法報告和監測管理辦法 實行國家實行國家ADR報告和監測管理辦法報告和監測管理辦法全面引入藥物警戒全面引入藥物警戒(pharmacovigilance)觀念觀念 第34頁/共44頁藥品不良反應藥品不良反應/事件報告表事件報告表的質與的質與量量 實施藥品風險管理的基礎實施藥品風險管理的基礎 11l藥品安全性信號藥品安全性信號( safety signal)：ADE經識別和評估，認定經識別和評估，認定 與某一上市藥品的使用存在關聯性與某一上市藥品的使用存在關聯性l病例報告質量直接影響藥品安全性信號的判定病例報告

22、質量直接影響藥品安全性信號的判定l良好的良好的“ADE病例報告病例報告”要點：要點：不良事件經歷不良事件經歷(癥狀體征起始時間癥狀體征起始時間)；可疑藥品的相關細節可疑藥品的相關細節(批號、劑量、用藥日期、使用持續時間批號、劑量、用藥日期、使用持續時間 及合并用藥狀況及合并用藥狀況)；(3) 患者特征患者特征(年齡、性別、種族年齡、性別、種族)及疾病狀況；及疾病狀況；(4) 事件的診斷，包括診斷依據；事件的診斷，包括診斷依據；(5) 事件病程和患者的轉歸；事件病程和患者的轉歸；(6) 事件對撤藥試驗和再次給藥試驗的反應。為獲取藥品事件對撤藥試驗和再次給藥試驗的反應。為獲取藥品ADE 真實完整的

23、信息，對嚴重真實完整的信息，對嚴重ADE尤其是藥品使用時未知尤其是藥品使用時未知ADE， 應主動訪視并獲取醫療記錄。應主動訪視并獲取醫療記錄。第35頁/共44頁病例系列集的建立和匯總分析病例系列集的建立和匯總分析37l病例系列集病例系列集(case series)構成：根據病例定義構成：根據病例定義( case definition) 檢索，收集補充病例，匯總病例系列集的臨床信息，以對潛在檢索，收集補充病例，匯總病例系列集的臨床信息，以對潛在 風險作定性評估風險作定性評估l病例系列集包括信息病例系列集包括信息: (1) 不良事件的臨床和實驗室表現不良事件的臨床和實驗室表現; (2) 不良事件患

24、者人口統計學特征不良事件患者人口統計學特征; (3) 暴露持續時間暴露持續時間; (4) 暴露發生至不良事件出現的時間暴露發生至不良事件出現的時間; (5) 用藥劑量和用藥途經以及與說明書規定的關系用藥劑量和用藥途經以及與說明書規定的關系; (6) 伴隨用藥與伴隨疾病；伴隨用藥與伴隨疾病； (7) 出現不良事件患者用藥批號出現不良事件患者用藥批號第36頁/共44頁l鑒定藥品與不良事件的關聯鑒定藥品與不良事件的關聯38數據挖掘鑒定藥品與不良事件的關聯性數據挖掘鑒定藥品與不良事件的關聯性第37頁/共44頁用上的混亂等用上的混亂等39 值得進一步調研的安全性信號 第38頁/共44頁 14 計算藥品不

25、良事件報告率計算藥品不良事件報告率l分子：以某地區或全國一藥品不良事件全部病例數分子：以某地區或全國一藥品不良事件全部病例數l分母：以某地區或全國暴露用藥的全部病例數的估計值分母：以某地區或全國暴露用藥的全部病例數的估計值 在無法獲得全國暴露用藥全部病例數的估計值時在無法獲得全國暴露用藥全部病例數的估計值時 可用處方數及產品銷售量作為替代指標。可用處方數及產品銷售量作為替代指標。 鑒于分子、分母都具不確定性，故其意義具局限性，鑒于分子、分母都具不確定性，故其意義具局限性，l意義：對評估藥品不良事件具有一定價值意義：對評估藥品不良事件具有一定價值l藥物流行病學觀察性研究：病例對照研究、隊列研究藥

26、物流行病學觀察性研究：病例對照研究、隊列研究 意義：評估發病率，對評估藥品有關事件的相對風險有重要意義意義：評估發病率，對評估藥品有關事件的相對風險有重要意義第39頁/共44頁 41l風險管理融入藥品研發、生產、流通和使用全過程，風險管理融入藥品研發、生產、流通和使用全過程，l體現風險管理的控制職能，體現風險管理的控制職能， -預先控制：預先控制： 建立各項必要準入制度、建立各項必要準入制度、 建立藥品審批上市技術規范標準和建立藥品審批上市技術規范標準和 藥品上市前檢驗標準藥品上市前檢驗標準 -同步控制：對安全信息實施實時跟蹤、動態監測同步控制：對安全信息實施實時跟蹤、動態監測 -反饋控制：藥品的再評價反饋控制：藥品的再評價l我國藥品監督管理既重視產品研發各階段的我國藥品監督管理既重視產品研發各階段的“準入準入” 又重視生產流通使用過程的監測，以防風險于未然又重視生產流通使用過程的監測，以防風險于未然第40頁/共44頁 42建立我國藥品風險管理的新模式建立我國藥品風險管理的新模式辨別藥品風險性質，明確藥品風險責任辨別藥品風險性質，明確藥品風險責任 l我國我國產品質量法產品質量法：提供存在危及人身、他人財產安全的：提供存在危及人身、他人財產安全的 不合理的風險產品的主體，要承擔相應的法律責任不合