1、1胰島素的發現和研究進展胰島素與糖尿病2胰島素與糖尿病 糖尿病是個歷史悠久的慢性代謝性疾病，有文字記載的歷史已有上千年。但對糖尿病病因的了解和治療上有實質上的進展還不到一百年。 胰島素的發現對改變糖尿病患者的命運及揭示糖尿病的病因及相關影響因素意義重大。3胰島素與糖尿病按現代醫學觀點評述： 糖尿病是以血糖升高為特征、以胰島素缺乏和/或利用障礙（胰島素抵抗）引起的糖代謝異常性疾病； 嚴重高血糖引起的急性并發癥為酮癥酸中毒及非酮癥性高滲昏迷，如缺乏胰島素治療可導致死亡； 長期血糖升高引起廣泛性大、小血管病變可致人體多器官、組織功能障礙，甚至功能衰竭。4胰島素與糖尿病 直至20世紀的前兩個十年，那些

2、因胰島素嚴重缺乏的型糖尿病患者的命運就向現代人們患上惡性腫瘤或艾滋病一樣，生命岌岌可危。 其后，得于胰島素的發現和用于臨床治療，不僅能很好的控制高血糖，也使糖尿病患者恢復原有的壽命，得到與正常人相同的享受生活的權利。5胰島素的來源 胰腺是人體重要的消化器官，主要包括分泌消化酶為主的外分泌細胞和導管系統，及由多種內分泌細胞組成的胰島。胰島素是由胰島中 細胞分泌的肽類激素，分子結構為51個氨基酸組成有兩個二硫鍵連接的2條肽鏈。胰島素單體胰島胰腺6胰島素的合成與分泌 細胞最初生成胰島素原，后經分泌小泡運送到細胞膜，由胞吐作用經細胞膜釋放入血。釋放過程中脫去一段C肽，形成A、B鏈結構的胰島素。血液中內

3、生胰島素和C肽的比例是對等的。胰島素原C肽 B鏈A鏈C肽 B鏈7胰島素的結構胰島素的兩個肽鏈分別為21個氨基酸組成的A鏈和30個氨基酸組成的B鏈，氨基酸排列有種屬差異。豬胰島素與人胰島素僅在B鏈第30位氨基酸上有所不同，牛胰島素在A鏈上還有兩個氨基酸不同。人胰島素的一級結構8胰島素的作用 受血糖濃度增加及體內其他因素調節釋放入血液，運送到全身各組織、臟器； 與臟器內細胞膜上的胰島素受體結合，經過一系列的生物化學反應，促進細胞對葡萄糖的攝取、儲存和利用，也有利于脂肪、蛋白質的合成代謝。 胰島素是人體能量代謝不可缺少的激素之一。胰島素與胰島素受體結合后的信號傳導胰島素胰島素受體細胞膜9胰島素的研發

4、史自18世紀至今，在諸多研究者不斷進取的努力下，胰島素的研究經歷了五個階段： 發現胰島素 得到胰島素 了解胰島素 合成胰島素 改造胰島素10與胰島素研究相關的諾貝爾獎項斯德哥爾摩-諾貝爾頒獎大廳% 1923- F.G. Banting 醫學獎醫學獎 J.J.R.Macleod 生理學獎生理學獎% 1958- Frederick Sanger化學獎化學獎% 1977- Rosalyn Yalow 生理學或醫學獎生理學或醫學獎 The Nobel Prize111788年 Thomas Canley (英) 證實胰腺損傷可導致糖尿病1869年 Langerhans (德) 發現胰腺內具有分泌功能的

5、細胞團1889-1893年 Von mering 和 Minkowski (德) 證實胰腺細胞團產生降血糖物質1893年 Edouard Laguesse (法) 將胰腺細胞團命名為胰島1909年 Jean de Meyer (比利時) 將胰島分泌的降糖物質命名為胰島素胰島素研究發展史發現胰島素發現胰島素12胰島素的研究發展史得到胰島素1921年 從狗的胰臟提取了胰島素并用于臨床James BCollip (化學家)Frederick G.Banting (醫生) 獲1923年諾貝爾醫學獎 Charies HBest (學生助理) J.J.RMacleod(生理學家) 獲1923年諾貝爾生理學

6、獎為紀念四位科學家為糖尿病治療做出的杰出貢獻將班丁（Banting）醫生的生日（11月14日）定為世界糖尿病日13胰島素的研究發展史得到胰島素1926年 John J. Abel 得到結晶胰島素1935年 Scott and Fiacher 獲得高純度結晶胰島素14胰島素的研究發展史得到胰島素1936年 Hans Christan Hagedorn, et al 合成魚精蛋白鋅胰島素(PZI)1946年 Hans Christan Hagedorn, et al 合成中效 胰島素制劑（NPH） Hagedorn，是PZI、NPH的主要發明者，內科醫師，博士，丹麥Steno糖尿病中心創始人，兼任

7、主任26年15胰島素的研究發展史得到胰島素 1951年鋅胰島素 1961年中性可溶性胰島素 1964年預混胰島素 1972年單峰胰島素 1973年單組分胰島素 （純度達到99%）16胰島素的研究發展史了解胰島素1955年 Frederick Sanger (英國) 闡明牛胰島素的氨基酸排列順序獲得1958年諾貝爾化學獎171965年 王應睞，鄒承魯，龔岳亭等 (中) Katsoyannis PG (美) Meienhorer (德) 人工合成牛胰島素1967年 Donald F. Steiner (美) 發現胰島素原1969年 Dorothy Hodgkin (英) 確定胰島素氨基酸排列的三維

8、空間結構1971年 Pierre Freychet (美) 確認胰島素受體胰島素的研究發展史了解胰島素18胰島素的研究發展史了解胰島素 1958年，由中科院上海生物化學所、有機化學所和北京大學聯合進行人工合成胰島素研究，1965年獲得人工合成牛胰島素。牛胰島素晶體結構模型19胰島素的研究發展史了解胰島素 Rosalyn Yalow (and Solomon Berson)（美國）（美國） 1959年開始用放射免疫方法年開始用放射免疫方法測定血液中胰島素含量測定血液中胰島素含量19771977年，獲諾貝爾生理學或年，獲諾貝爾生理學或醫學獎醫學獎 20胰島素的研究發展史合成胰島素1979年 Ull

9、rich 和 Itakura 闡明了胰島素質粒的分子序列1979 -1981年 Goeddel 和 Chance 開始用DNA技術生物合成人胰島素1981年 - 基因合成重組人胰島素系列制劑21胰島素的研究發展史了解胰島素 用X線衍射法測出豬胰島素晶體的立體結構為(中國，1971)：六個胰島素分子和兩個鋅離子的胰島素六聚體。 兩個胰島素分子形成二聚體，三個二聚體圍繞著三重軸形成對稱排列的六聚體。 作為胰島素的儲存形式，在胰島素制劑注射到人體內也需要經過由六聚體解離為二聚體，再分解為單體釋放入血液被利用的過程。胰島素六聚體的三維結構圖2220世紀末 人胰島素類似物研制成功胰島素的研究發展史改造胰

10、島素 胰島素的蛋白質空間結構對維持其生物活性有很重要的意義，人工合成的胰島素制劑受此影響在皮下注射后需有一定的解離時間才能發揮效力，故治療時需提前20-30分鐘注射胰島素。 糖尿病人需要更接近生理狀態、使用方便的胰島素制劑。 利用基因重組技術，修飾胰島素的氨基酸組合：23A 1B 1213028 2727 28lispro基因合成的人胰島素類似物優泌樂賴脯胰島素速效胰島素速效胰島素A 1B 12130天門冬氨酸賴氨酸glulisine谷氨酸賴氨酸谷賴胰島素 基因重組的速效人胰島素類似物，直接以單體胰島素的形式入血，能夠在注射后被迅速吸收，注射10分鐘后即可起效。 與長效胰島素聯合應用，模擬基礎

11、、餐時胰島素治療，血糖更易控制，低血糖發生率低。24人胰島素類似物 基因重組的速效人胰島素類似物的預混制劑，具有餐時注射起效快，靈活方便的特性。A 1B 12130天門冬氨酸脯氨酸aspart諾和銳門冬胰島素諾和銳30特充速效胰島素速效胰島素25基因合成的人胰島素類似物 超長效人胰島素類似物,比常規長效胰島素作用時間更長, 主要用于24小時長期控制基礎血糖。 可以與速效類似物聯合使用,能很好的模擬正常人的生理性胰島素分泌,使糖尿病患者的血糖水平得到24小時理想控制。 A 1B 12130肉豆蔻酸賴氨酸detemirA 1B 12130精氨酸甘氨酸glargin32天門冬氨酸來得時甘精胰島素中、

12、長效胰島素中、長效胰島素地特胰島素 諾和平26胰島素注射方式的改進 幾十年來,胰島素注射器已經有了很大的改進。許多品牌廠商制造胰島素專用注射器,針頭經過特殊處理,因而注射時不感到疼痛,而且針眼很小。注射器針筒上直接標有胰島素單位(IU)，注射幾個單位胰島素只要按標記抽取,不需換算。一次性注射器27胰島素注射方式的改進 一種利用高壓將胰島素“噴”入皮下的裝置，無需針頭，加之其經久耐用，常給懼怕針頭的兒童使用。但此裝置價格較貴，拆洗安裝過程較繁瑣，噴射時局部壓力較大，尚未廣泛推廣使用。目前高壓注射器多用于人群計劃免疫和多人集中注射的情況。高壓無針注射儀28胰島素注射方式的改進 胰島素筆是一種形如鋼

13、筆的專用注射裝置,將胰島素液儲存于筆中,使用前調好劑量旋鈕,患者自己注射方便易行。 胰島素筆配有專用筆盒,可隨身攜帶,更方便于旅行出差時使用。 筆上配有觸感式劑量調整旋紐 ，也能適用于眼睛不方便的患者。胰島素筆29胰島素注射方式的改進 胰島素泵是目前最方便、最現代化的注射方式，可以自動定時定量地注射胰島素，能較好模擬生理性胰島素分泌，可以準確控制胰島素的輸入劑量，并能經導管連續不斷按需要將胰島素輸入患者皮下。隨著技術的發展，胰島素泵越發小巧，功能亦不斷完善，目前的胰島素泵僅重約100克,如一臺尋呼機大小，攜帶方便。 胰島素泵30非注射用胰島素 正在研究中的其它非注射胰島素給藥途徑包括: 口腔噴

14、霧 鼻腔給藥 直腸栓劑給藥 均還在研究階段 滴眼劑 透皮或口腔粘膜給藥 31致 謝 感謝諾和諾德公司提供的相關資料 感謝以下各公司無償提供的胰島素制劑樣品諾和諾德（中國）制藥有限公司江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司賽諾菲-安萬特中國制藥有限公司美國禮來亞洲公司通化東寶藥業股份有限公司甘李藥業有限公司解放軍總醫院老年內分泌科制作321788年 Thomas Canley (英) 證實胰腺損傷可導致糖尿病1869年 Langerhans (德) 發現胰腺內具有分泌功能的細胞團1889-1893年 Von mering 和 Minkowski (德) 證實胰腺細胞團產生降血糖物質1893年 Edouard Laguesse (法) 將胰腺細胞團命名為胰島1909年 Jean de Meyer (比利時) 將胰島分泌的降糖物質命名為胰島素1921年 Frederick G Banting Charies H Best 從狗的胰臟提取了胰島素并用于臨床1936年