1、卵巢癌相關(guān)細胞信號通路研究進展首都醫(yī)科大學附屬朝陽醫(yī)院婦產(chǎn)科程玉珊張震宇劉崇東【摘要】隨著對月中瘤細胞信號轉(zhuǎn)導通路研究的不斷深入，人們對卵巢癌細胞內(nèi)外復雜的信號轉(zhuǎn)導機制及其對卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復發(fā)等的作用及影響有了更進一步的了解，必將促進卵巢癌診斷與治療的革新。【關(guān)鍵詞】卵巢癌；信號轉(zhuǎn)導通路ExpressionofthesignalpathwayinovariancancerYushancheng,zhenyuzhangchongdongliu(BeijingchaoyangHospital,Thecapitalmedicaluniversity,Beijing,China)Abstr

2、act:Theregulationofcellgrowthandsurvivalcanbesubvertedbyavarietyofgeneticdefectsthataltertranscriptionalprogramsnormallyresponsibleforcontrollingcellnumber.Asthestudyofthesignalpathwayinvariancancerbecomesmoreandmoerdeeper,peopleknowmuchaboutsignalpathways,occurrence,development,metastasisandrecurre

3、nceroleofovariancancer,itwillpromotetheinnovationofdiagnosisandtreatmentinovariancancer.Keywords:ovarianneoplasmssignalpathway細胞外各種刺激通過細胞因子等介質(zhì)與相應(yīng)受體結(jié)合后誘發(fā)細胞內(nèi)外環(huán)境改變，進而導致細胞生物學行為發(fā)生改變，由此構(gòu)成了細胞信號傳導系統(tǒng)。信號通路異常可刺激細胞快速增殖、無限生長或凋亡抑制而導致月中瘤發(fā)生。現(xiàn)在比較公認的癌變發(fā)生模式是多基因突變、多因素、多途徑、多步驟的過程，這一復雜的過程涉及到多條細胞信號傳導通路的異常。因此，研究和闡明月中瘤侵襲轉(zhuǎn)移的

4、分子機制和信號傳導通路具有重要的意義。本文就現(xiàn)階段與卵巢癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)的一些信號轉(zhuǎn)導通路，如Wnt、MAPK、Hedgehog(Hh)Notch等信號轉(zhuǎn)導通路方面的研究進展進行簡要的綜述。I.Wnt信號通路Wnt信號通路主要參與細胞的增殖、分化、凋亡與抗凋亡等。目前，大量研究表明Wnt信號通路與月中瘤發(fā)生、發(fā)展等密切相關(guān)1。當Wnt信號調(diào)控異常時，正常細胞將發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化導致月中瘤發(fā)生。此途徑的改變在大腸癌中的作用已較明確，在其他惡性腫瘤如乳腺癌、食管癌、結(jié)直腸癌、惡性黑色素瘤、白血病、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、原發(fā)性肝癌、甲狀腺癌、胰腺癌等中的改變也顯示出其重要意義2。1.1 Wnt信號通路的作用

5、機制Wnt作用機制有兩種：經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑。經(jīng)典Wnt途徑，即Wnt-&catenin/TCF(T-cellfactor)信號通路，是最常見且研究得較為透徹的Wnt信號通路。Scateninft細胞質(zhì)內(nèi)積累并轉(zhuǎn)移至細胞核內(nèi)，繼而與轉(zhuǎn)錄因子TCF/LEF相結(jié)合，激活Wnt信號通路網(wǎng)。在正常成熟細胞中，Wnt通路處于關(guān)閉狀態(tài)。在沒有Wnt信號刺激的情況下Scatenin維持細胞內(nèi)低水平狀態(tài)4。至今非經(jīng)典Wnt途徑在癌癥中的具體作用并不清楚。1.2 Wnt信號通路與卵巢癌Wnt信號通路的異常活化多見于生殖系統(tǒng)月中瘤，研究表明，Wnt/伊cateninffi路不僅在卵巢發(fā)育過程中起到了關(guān)鍵

6、性的作用6,而且對正常卵泡的發(fā)育以及卵巢的功能可以產(chǎn)生影響70人們在許多卵巢癌中觀察到catenin漿核累積現(xiàn)象，提示在卵巢癌中存在&catenin/TCF通路的異常活化。已有研究結(jié)果表明，約三分之一的內(nèi)膜型卵巢癌有&catenin的胞核累積。Rask8等的研究表明，&catenin的異位表達在卵巢子宮內(nèi)膜樣癌的比例顯著高于正常卵巢及上皮源性良性月中瘤，并且在子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、前列腺癌中也檢測到不同比例的Scatenin胞核累積。2 .絲裂原活化蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導通路絲裂原活化蛋白激酶(mitogen_activatedproteinkinase,MAPK)信號轉(zhuǎn)導通路

7、是哺乳動物細胞內(nèi)廣泛存在的一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，參與細胞的多種生物學行為，包括基因的轉(zhuǎn)錄、細胞的分化及增殖、細胞周期調(diào)控以及導致細胞惡性轉(zhuǎn)化等，與月中瘤細胞的發(fā)生、侵襲及化療耐藥等有重要關(guān)系陰。有報道指出，一些惡性月中瘤中MAPK呈高度活化：MAPK活性在結(jié)直腸腺瘤和癌中均下調(diào)，但癌中MAPK的活性高于腺瘤，說明MAPK可能參與腫瘤進展10。Hsiao通過體內(nèi)和體外實驗證明，在月中瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移的過程中，MAPK信號通路可能是起重要作用的信號通路11。2.1 絲裂原活化蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導通路的作用機制MAPK信號轉(zhuǎn)導通路是非常保守的信號轉(zhuǎn)導通路，在真核細胞已經(jīng)確定出4條MAPK信號傳導通路，

8、ERK(extracellularsignalregulatedkinase),JNK(c-Jun-N-terminalkinase),p38(p38mitogenactivatedproteinkinase)和ERK5(extracellularregulatedkinase5)在信號轉(zhuǎn)導過程中，3種MAPK(ERK、JNK和p38)信號通路所調(diào)節(jié)的細胞反應(yīng)有所不同：持續(xù)活化的ERK1/2途徑有助于月中瘤細胞的生長；而JNK和p38的活化則可引起月中瘤抑制,誘導月中瘤細胞的凋亡。MAPK級聯(lián)反應(yīng)激活后可參與細胞的多種生物活性,如調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，誘導細胞凋亡或維持細胞存活、惡性轉(zhuǎn)變及調(diào)節(jié)細胞周期

9、等120目前已知這些級聯(lián)反應(yīng)可以改變月中瘤相關(guān)基因的表達130該通路的激活在細胞增殖失控引起的月中瘤發(fā)生中起著重要的作用1402.2 絲裂原活化蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導通路與卵巢癌近年來研究發(fā)現(xiàn)，與正常卵巢組織及良性卵巢病變相比，卵巢癌細胞中絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase,MAPK）信號轉(zhuǎn)導通路明顯升高15。現(xiàn)已知90%的卵巢上皮性癌有雌激素（E）受體表達，E可以降低卵巢月中瘤細胞的生長能力，但確切機制目前尚不清楚。阻斷MAPK信號通路，可抑制雌激素依賴性婦科月中瘤如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌細胞的增殖。已有研究表明，在卵巢癌細胞中MAPK級聯(lián)可以被順柏、TNF

10、（月中瘤壞死因子）和GnRH促性腺激素釋放激素等激活和調(diào)節(jié)16。Sugai17等應(yīng)用MEK抑制劑U0126阻斷Ras/ERK/ER通路后，卵巢癌細胞株增殖受到抑制產(chǎn)生細胞凋亡。研究顯示，F(xiàn)SH和LH可以通過ERK1/2通路的激活上調(diào)表皮生長因子受體，進而促進卵巢上皮腫瘤細胞的增殖和潛在致癌性的發(fā)展18-19。Kim等20以GnRH處理卵巢癌細胞，結(jié)果也證實GnRH-II和GnRH-I與GnRH-I受體結(jié)合抑制細胞增殖的作用與ERK1/2和p38通路的激活有關(guān)。以上這些實驗均表明卵巢癌生長、增值等均與MAPK信號通路的異常活化有關(guān)。有研究表明卵巢癌患者的腹膜間皮細胞可以分泌自分泌調(diào)節(jié)子LPA（溶

11、血磷脂酸），它可以通過ERK1/2通路的活化從而促進卵巢上皮性月中瘤細胞的遷移和侵襲21。月中瘤細胞分泌的內(nèi)皮素1可以導致ERK1/2的磷酸化并觸發(fā)細胞的有絲分裂，從而導致月中瘤細胞的增殖220MAPK信號轉(zhuǎn)導通路可以參與雌激素及多種細胞因子對卵巢癌的發(fā)生、增殖及凋亡、侵襲及轉(zhuǎn)移作用。MAPK信號轉(zhuǎn)導通路的活化還可以誘導各種細胞因子的產(chǎn)生，細胞因子被分泌后又可以作用于自身或其他細胞，細胞因子和MAPK的這種循環(huán)作用可能在卵巢月中瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲及轉(zhuǎn)移方面有不同的調(diào)節(jié)作用。3 .Hedgeho此號通路Hedgehog（Hh）#因于1980年首先由Nusslein-WlhardC篩選可能引

12、起果蠅突變的基因時發(fā)現(xiàn)23oHh信號通路在器官發(fā)育、胚胎的發(fā)育、成熟組織的穩(wěn)態(tài)及月中瘤的發(fā)生和發(fā)展中具有重要意義。在體外及動物實驗中已證實，活化的Notch1可使正常細胞向惡性轉(zhuǎn)化，在一些常見的惡性月中瘤（如基底細胞癌、小細胞肺癌、消化道月中瘤、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌等)中發(fā)現(xiàn)月中瘤的發(fā)生和發(fā)展也與此信號通路的異常激活密切相關(guān)24。3.1 Hedgehogs號通路作用機制Hedgehog(Hh)可通過一系列信號級聯(lián)途徑轉(zhuǎn)導信號，影響細胞生長和分化發(fā)育25。Hh信號通路可簡明表述為Hh-PTCH-SMO-GLI信號軸，編碼Hh蛋白的基因存在3種基因：SonicHH(SHH)、IndianHH(IH

13、H)及DesertHH(DHH),分另編碼對應(yīng)蛋白SHH、IHH及DHH26。目前研究主要集中于SHH,它對哺乳動物的神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸及乳腺、前列腺等多器官的發(fā)育起重要作用；而IHH與胰腺、腸的發(fā)育以及長骨中的軟骨分化、圍著床期的子宮著床準備有關(guān)；DHH則與生殖系統(tǒng)的發(fā)育相關(guān)270HH信號直接參與細胞周期相關(guān)因子的表達，HH基因在不同組織中過度表達以及靶基因突變，均可導致細胞特異性的組織增生，參與月中瘤的發(fā)生和發(fā)展。HH信號與月中瘤的關(guān)系最早在Glioma中被證實，另也有學者證實其與腦部神經(jīng)瘤的形成聯(lián)系密切2803.2 Hedgehog言號通路與卵巢癌在卵巢月中瘤中Hedgehog言號通路各信號

14、分子高度表達，說明在卵巢月中瘤中可能存在此信號通路的過度激活狀態(tài)。Hedgehogs號分子可以刺激果蠅卵巢體細胞的增殖，卵巢癌的發(fā)生與此信號的異常激活密切相關(guān)29。有研究采用RT-PCR和免疫組化方法檢測卵巢癌組織及正常卵巢組織中Hedgehog言號通路的信號分子SHH、IHH等的mRNA和蛋白表達情況，結(jié)果表明SHH、IHH等蛋白在卵巢月中瘤組織中均呈陽性表達，在正常卵巢組織中不表達，證明在部分卵巢月中瘤中有Hedgehogs號通路過度激活的現(xiàn)象30,Chenl?31的報道也證實了這一點。4 .Notch信號轉(zhuǎn)導通路Notch基因是1991年在人類急性T淋巴細胞白血病(T-ALL)被鑒定出來

15、的，首次提示該信號通路與月中瘤有關(guān)320Notch信號在組織神經(jīng)發(fā)生，血管生成方面有著重要的調(diào)節(jié)作用，該通路中任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常都有可能導致病理狀態(tài)的發(fā)生。Notch信號通路在月中瘤發(fā)生發(fā)展中的作用十分復雜，不僅影響細胞的增殖、分化、凋亡、粘附及上皮細胞。問葉細胞轉(zhuǎn)變等活動，而且在胚胎發(fā)育、月中瘤形成和血管生成等方面也發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。近期研究發(fā)現(xiàn)Notch信號通路有利于月中瘤干細胞與微環(huán)境的相互作用33,進而分化成月中瘤細胞。Notch功能失常與一些發(fā)育紊亂、神經(jīng)退行性疾病和惡性月中瘤有關(guān)。作為致瘤因素，Notch信號通路與多個系統(tǒng)的月中瘤發(fā)生相關(guān)，同時，它又在某些組織的腫瘤發(fā)生中起到抑

16、瘤作用34。4.1 Notchy號轉(zhuǎn)導通路作用機制Notch信號通路的生理功能主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)細胞分化與組織發(fā)育上。Notch信號通路由受體、配體、CSL-DNA結(jié)合蛋白3個部分構(gòu)成。Notch受體蛋白是一類結(jié)構(gòu)高度保守的I型跨膜蛋白，哺乳動物共有4個Notch受體，即NotchNotch4。至少有3種Notch受體家族成員Tanl(Notehl)、Notch2和Int3(Notch4)與月中瘤相關(guān)35。4.2 NotchW號通路與卵巢癌研究發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌、乳腺癌、宮頸癌等多種月中瘤細胞及其衍生的細胞系中，均存在Notch受體及配體的異常表達36。Notch作為促癌基因，已發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、胃癌、

17、胰腺癌、結(jié)腸癌等月中瘤中表達上調(diào)；Notch也可扮演抑癌基因的角色，在皮膚癌、食管癌、肝癌、前列腺癌、小細胞肺癌中其表達下調(diào)，而在宮頸癌中Notch則表現(xiàn)為雙重作用37。Notch信號這種在不同的組織和器官的不同作用可能與細胞所在的微環(huán)境或Notch受體、配體等信號通路中相關(guān)分子的表達量不同有關(guān)380有研究表明，Notch1mRNA在卵巢癌中有下降的趨勢，Hesl蛋白在卵巢交界性月中瘤和卵巢癌中高表達39。Notchl在卵巢癌細胞系SKOV3、HO-8910、PM和3AO中均有表達，其中在HO-8910和PM卵巢癌細胞系中表達量較高40。最近研究表明，Notch在卵巢癌患組織過度表達Notch

18、441。在體外及動物實驗中已證實，活化的Notch1可使正常細胞向惡性轉(zhuǎn)化，并在人類許多實體瘤(如宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌和涎腺月中瘤)及血液系統(tǒng)月中瘤中有異常表達42-4305 .結(jié)語與展望在信號傳導通路中，通過一系列的磷酸化過程激活了細胞內(nèi)外的多種信號分子，并最終激活細胞的應(yīng)答，改變基因表達，這些基因就包括了很多的原癌基因及抑癌基因，從而影響細胞的生物學行為，并最終導致月中瘤的發(fā)生、發(fā)展。卵巢癌的發(fā)病機制十分復雜，可能是上述信號途徑中的兩條或多條的共同參與引起的，因此，對細胞信號轉(zhuǎn)導通路的研究有助于闡明卵巢癌的發(fā)病機制，揭開各種信號傳導通路在卵巢癌侵襲和轉(zhuǎn)移中的重要作用，為卵巢癌細胞信號

19、轉(zhuǎn)導通路的分子靶向藥物研究、為人類防治卵巢癌開辟新的道路。【參考文獻】1 CadiganKM,NusseR.Wntsignaling:acommonthemeinanimaldevelopment.GenesDev1997;11:3286-3305.2 GilesRH.VanEAJH,CleversH.CanghtupinaWntstorm：WntsignalingincancerJ.BioehimBiophysAeta,2003,1653(1):1-24.3 BerleH,BauerA,StappertJ,KispertA,KemlerR.beta-cateninisatargetforth

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