1、機體對藥物的作用：吸收、分布、代謝、排泄機體對藥物的作用：吸收、分布、代謝、排泄血藥濃度隨時間變化的規律和影響藥效的因素血藥濃度隨時間變化的規律和影響藥效的因素what the body does to a drug第二章第二章 藥物代謝動力學藥物代謝動力學 Pharmacokinetics研究研究 曹曹 永永 孝孝西安交通大學醫學院藥理學系西安交通大學醫學院藥理學系;ttp:/第二節第二節 藥物體內的速率過程藥物體內的速率過程西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;藥物的轉運及轉化使藥物在不同器官、組織、體液中的濃

2、度藥物的轉運及轉化使藥物在不同器官、組織、體液中的濃度隨時間而變化，這個動力過程稱動力學過程。隨時間而變化，這個動力過程稱動力學過程。 以濃度為縱坐標，以時間為橫坐標，繪圖，稱藥物濃度時間以濃度為縱坐標，以時間為橫坐標，繪圖，稱藥物濃度時間曲線圖，簡稱藥曲線圖，簡稱藥-時曲線（時曲線（C-T）。）。 血液是藥物在體內血液是藥物在體內ADME聯系的中介，藥物在體液、組織中的濃度與血液中的濃聯系的中介，藥物在體液、組織中的濃度與血液中的濃度成比例，其他標本不易采集，因此血藥濃度最具代表性。度成比例，其他標本不易采集，因此血藥濃度最具代表性。 一、一、 血藥濃度血藥濃度-時間曲線時間曲線 濃度為縱，

3、時間為橫：濃度為縱，時間為橫： 藥藥-時曲線時曲線 潛伏期潛伏期-從給藥到產生藥效的時間從給藥到產生藥效的時間藥峰濃度藥峰濃度(Cmax)藥后達到的最藥后達到的最高濃度，與劑量成正比高濃度，與劑量成正比達峰時間達峰時間(Tmax)用藥后達到最用藥后達到最高濃度的時間高濃度的時間持續期持續期持續有效的時間。與持續有效的時間。與吸收和消除速率有關吸收和消除速率有關殘留期殘留期藥物降到有效濃度以藥物降到有效濃度以下至完全消除。下至完全消除。消除半衰期消除半衰期(t1/2)血藥濃度下降一半的時間血藥濃度下降一半的時間曲線下面積（曲線下面積（AUC)-血藥濃度隨時間變化的積分值（血藥濃度隨時間變化的積分

4、值（g? h/L) 15西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;、速率過程二、速率過程藥物濃度隨時間變化的過程藥物濃度隨時間變化的過程 速率速率-血藥濃度隨時間的變化率（血藥濃度隨時間的變化率（dC/dt） 可用數學式表達可用數學式表達 一級動力學：一級動力學： first-order kinetics 零級動力學：零級動力學： zero-order kinetics 非線性動力學：非線性動力學：non-linear kinetics 在在t時間內可處置的藥物量（濃度）時間內可處置的藥物量（濃度）dC/dtdC/dt = - = -KCKCn

5、n西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ; 029-826551401 一級動力學一級動力學 藥物消除速率與血藥濃度成正比藥物消除速率與血藥濃度成正比即單位時間內消除某恒定比例即單位時間內消除某恒定比例的藥量。的藥量。 dC/dt = -K C血藥濃度與時間作圖血藥濃度與時間作圖 指數曲線指數曲線 lgC 與與 t 作圖作圖 直線直線多數藥物屬一級動力學消除。多數藥物屬一級動力學消除。消除速率常數為消除速率常數為Ke 積分后積分后 Ct=C0e-Kt 對數式lgCt=lgCo-(K/2.303) tdC/dtdC/dt = - = -KCKCn n西安交大醫學院藥理學系西

6、安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ; 029-826551402.零級動力學零級動力學- 指體內藥物的轉運或消除以指體內藥物的轉運或消除以恒量恒量進行進行 與血藥濃度無關。與血藥濃度無關。 dC/dt = -k0血藥濃度血藥濃度C與時間與時間t作圖作圖 直線直線 t1/2=C0/2K0少數藥的消除有此飽和現象如胃腸少數藥的消除有此飽和現象如胃腸的主動轉運，腎和膽的排泄。的主動轉運，腎和膽的排泄。或當藥物濃度過高，酶系統飽和時，或當藥物濃度過高，酶系統飽和時，如乙醇如乙醇 阿司匹林等阿司匹林等dC/dtdC/dt = - = -KCKCn n西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝

7、曹永孝 ; 029-826551403.非線性動力學非線性動力學（non-linear kinetics） 在治療劑量時，血漿濃度按一級動力學消除，在治療劑量時，血漿濃度按一級動力學消除， 在血藥濃度較高時，以零級動力學消除。在血藥濃度較高時，以零級動力學消除。需酶參與的藥物轉運有飽和現象需酶參與的藥物轉運有飽和現象 dC/dt = - Vm C / (Km + C)Vm ：最大速率，：最大速率，Km：Michaelis常數，常數， 是是50% Vm 時的藥物濃度時的藥物濃度當當 C 低時，低時， Km + C Km ：一級消除：一級消除 dC/dt = -VmC/Km = - (Vm / K

8、m) C當當 C 高時高時， Km + C C：0級消除級消除dC/dt = - Vm C / C = - VmdC/dt = -kCdC/dt = -k0阿司匹林阿司匹林 苯妥英苯妥英 茶堿即是如此茶堿即是如此 25西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;三. 房室模型房室模型（compartment model） 用藥后，藥物經時轉運和轉化，體內藥量不斷變化，用藥后，藥物經時轉運和轉化，體內藥量不斷變化，為使復雜的系統簡化，分析藥物的體內過程，提出房室模型。為使復雜的系統簡化，分析藥物的體內過程，提出房室模型。 將人體視為一個系統，按動力學

9、特將人體視為一個系統，按動力學特點分為若若干室，藥物分布其中，根據點分為若若干室，藥物分布其中，根據分布的快慢分為一室模型和二室模型。分布的快慢分為一室模型和二室模型。 1.一室模型一室模型 藥物進入體內迅速均勻分布；藥物進入體內迅速均勻分布；以一級速率形式消除，在模型以一級速率形式消除，在模型中只有一個出路；中只有一個出路；C-T曲線只出現消除相，在半對曲線只出現消除相，在半對數坐標上呈直線。數坐標上呈直線。西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ; 029-826551402分布相分布相 iv后血藥濃度迅速下降，表示后血藥濃度迅速下降，表示藥物進入中央室后，很快分布到周

10、邊藥物進入中央室后，很快分布到周邊室，同時部分代謝排泄。該相主要與室，同時部分代謝排泄。該相主要與分布有關。分布有關。消除相消除相 分布平衡后，血藥濃度的下降分布平衡后，血藥濃度的下降近于直線，表示其下降主要由消除引近于直線，表示其下降主要由消除引起，起，為消除相速率常數，據此可計為消除相速率常數，據此可計算半衰期算半衰期。 35西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;2. 二室模型二室模型 藥物在體內分布速率不同，藥物在體內分布速率不同，先進入先進入分布容積較小分布容積較小的的中央室中央室(血腎腦肝血腎腦肝, 1)，后進入周邊室后進入周邊室(

11、肌肉肌肉 脂肪脂肪, 2)，二室進，二室進行可逆轉運，平衡后，轉運速率相等。行可逆轉運，平衡后，轉運速率相等。 多數藥屬二室模型多數藥屬二室模型 四四 藥動學重要參數藥動學重要參數 1. 單次給藥的藥單次給藥的藥-時曲線時曲線 濃度為縱，時間為橫濃度為縱，時間為橫- 時量曲線。時量曲線。 潛伏期反應吸收和分布過程潛伏期反應吸收和分布過程藥峰濃度藥峰濃度(Cmax)藥后達到的最藥后達到的最高濃度，與劑量成正比高濃度，與劑量成正比達峰時間達峰時間(Tmax)用藥后達到最用藥后達到最高濃度的時間高濃度的時間持續期持續期持續有效的時間。與持續有效的時間。與吸收和消除速率有關吸收和消除速率有關2. 曲線

12、下面積（曲線下面積（AUC)-血藥濃度隨時間變化的積分值（血藥濃度隨時間變化的積分值（gh/L) 表示藥物在血中的相對累積量。表示藥物在血中的相對累積量。 西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ; 029-826551403表觀分布容積表觀分布容積 apparent volume of distribution，Vd 分布平衡時，體內藥量分布平衡時，體內藥量(A)與血藥濃度與血藥濃度(C)的比值的比值 Vd=A/C意義：為便于計算，假定藥物在體內按血藥濃度意義：為便于計算，假定藥物在體內按血藥濃度均勻分布，其分布所需的容積。均勻分布，其分布所需的容積。 Vd表示藥物在組織

13、中的分布范圍表示藥物在組織中的分布范圍 Vd小小: 藥物在血漿中多藥物在血漿中多, Vd大大: 藥物分布廣，或濃集于某些組織藥物分布廣，或濃集于某些組織 Vd 5L，藥物大多分布于血漿；，藥物大多分布于血漿； Vd=1020L時則分布于全身體液中時則分布于全身體液中 Vd40L，表示藥物分布到組織器官中，表示藥物分布到組織器官中 Vd100L，則集中分布至某個器官內，則集中分布至某個器官內 西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;FDC(mg/L)A(mg)(L)Vd4. 生物利用度生物利用度 (F) bioavailability是藥物吸收進

14、入體循環的相對量和速度，是藥物吸收進入體循環的相對量和速度，是評價藥物制劑質量的指標是評價藥物制劑質量的指標 A 進入體循環的量進入體循環的量F = D 用藥量用藥量曲線下面積曲線下面積(AUC)與吸收量呈正比與吸收量呈正比 絕對生物利用度絕對生物利用度相對生物利用度相對生物利用度 50西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;100AUCAUCF)()(血管內給藥血管外給藥%100AUCAUCF)()(對照藥供試藥5.半衰期半衰期 half life, t1/2 血漿藥物濃度下降一血漿藥物濃度下降一半所需的時間。反映藥物消除速率。半所需的時間。

15、反映藥物消除速率。 一級動力學的一級動力學的t1/2 與初始濃度和給藥劑量無關，與初始濃度和給藥劑量無關，僅決定于消除速率常數僅決定于消除速率常數k根據根據 t1/2 決定給藥時間間隔決定給藥時間間隔根據根據t1/2 可以預計連續給藥后達到穩態濃度的時可以預計連續給藥后達到穩態濃度的時間和停藥后藥物從體內消除所需的時間。間和停藥后藥物從體內消除所需的時間。停藥停藥46個個t1/2，體內藥量消除，體內藥量消除93.598.4 % ；恒時恒量給藥，經恒時恒量給藥，經46個個t1/2體內藥量可達穩體內藥量可達穩態水平的態水平的93.598.4%； 西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝

16、曹永孝 ;g Ct = lgC0 ke t / 2.303t1/2 = 0.693/ke6 清除率清除率clearance, CL： 單位時間內從體內清除表觀分布容積的部分， 即每分鐘有多少(ml)血中藥量被清除 (ml/min/kg)總清除率總清除率=腎清除率肝清除率腎清除率肝清除率一級動力學消除的藥一級動力學消除的藥 CL= K Vd = 0.693 Vd / t1/20級動力學消除時單位時間內清除的藥量是恒定的，故清除級動力學消除時單位時間內清除的藥量是恒定的，故清除率是變化的率是變化的 CL = Vm/(km + C) 西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥

17、理學系 曹永孝曹永孝 ;、多次給藥多次給藥 多次給藥的曲線呈鋸齒形：藥后血濃上升，間隔期消除，多次給藥的曲線呈鋸齒形：藥后血濃上升，間隔期消除，再給藥再上升。再給藥再上升。影響因素有：影響因素有：F，t1/2，D，Vd 等量分次給藥：劑等量分次給藥：劑量、間隔相同，血量、間隔相同，血藥濃度鋸齒狀上升，藥濃度鋸齒狀上升，后平衡，呈鋸齒狀后平衡，呈鋸齒狀波動波動;當當D=消除量時消除量時血藥濃度水平波動，血藥濃度水平波動，達穩態濃度達穩態濃度(steady state concentration, Css ) (坪值坪值,plateau)西安交大醫學院藥理學系西安交大醫

18、學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;濃度峰濃度Css（max）谷濃度谷濃度Css（min）平均穩態濃度（平均穩態濃度（Css）西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;1.等劑量等間隔等劑量等間隔 穩態濃度與劑量成正比。穩態濃度與劑量成正比。調整劑量可改變調整劑量可改變穩態濃度。穩態濃度。 波動度波動度與每次用量成正比。與每次用量成正比。日總量相同時，分服次數越多，日總量相同時，分服次數越多，鋸齒波動越小。安全性小的藥物鋸齒波動越小。安全性小的藥物分服次數宜多。分服次數宜多。 經經45個個t 12血藥濃度接血藥濃度接近近95

19、%Css, 消除量接近每次用消除量接近每次用藥量。藥量。多次給藥目的多次給藥目的 體內藥物濃度維持在有效治療水平。體內藥物濃度維持在有效治療水平。 并使穩態濃度處于該藥的治療窗之內并使穩態濃度處于該藥的治療窗之內2. 等間隔不等劑量用藥等間隔不等劑量用藥特點：特點：達穩態濃度的時間相同達穩態濃度的時間相同穩態濃度與劑量成正比穩態濃度與劑量成正比波動度與劑量成正比波動度與劑量成正比3. 等劑量不同間隔等劑量不同間隔特點：特點：穩態濃度與間隔成反比穩態濃度與間隔成反比 達穩態濃度的時間相同達穩態濃度的時間相同 波動度相同波動度相同4. 維持量維持量（maintenancedose）臨床多采用多次間隙給藥或持續靜滴以維持穩態血藥濃度。臨床多采用多次間隙給藥或持續靜滴以維持穩態血藥濃度。要計算維持量，調整給藥速度。要計算維持量，調整給藥速度。給藥速度給藥速度給藥速度 = CL Css / F = CL 靶濃度靶濃度 / F 給藥速度：單位間隔時間的給藥量給藥速度：單位間隔時間的給藥量CL：清除率；：清除率； Css：穩態血濃度：穩態血濃度 毒性低的藥可大劑量，長間隔毒性低的藥可大劑量，長間隔治療范圍窄劑量宜小，間隔宜短治療范圍窄劑量宜小，間隔宜短(ml/h mg/m