1、湘雅醫院血液科 趙謝蘭 慢性粒細胞性白血病 chronic granulocytic leukemia CGL一、概述：一、概述： 慢性粒細胞白血病，簡稱慢粒(CGL或CML)，是一種造血干細胞惡性增殖性疾病。進展緩慢，臨床以脾大和外周血白細胞顯著增多為特征， 累及細胞系可找到ph染色體或Bcr/abl融合基因。本病在臨床上并不少見， 在我國僅次于急粒與急淋，發病年齡以3040歲居多， 20歲以下少見，男性略多于女性。病程分三個過程：慢性期、加速期和急變期；大部分病例（70%以上）最后導致急變。 二.CML 發病機制:費城染色體CML karyotype image courtesy of J

2、ohn Kimball, 2004.1. Nowell PC. Science. 1960;132:1497. 2. Rowley JD. Nature. 1973;243:290-293. 3. Sawyers CL. N Engl J Med. 1999;340:1330-1340. CML 是第一個被證實存在遺傳學異常的腫瘤是第一個被證實存在遺傳學異常的腫瘤1 與與9,22號染色體易位引起的費城染色體相關號染色體易位引起的費城染色體相關2 95%的的 CML患者存在費城染色體患者存在費城染色體3具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白 BCR-ABL: Ph+CML的確切病因和關鍵的驅動因素激酶結構

3、域磷酸化后可激活下游蛋白如:PI3這些活化的蛋白可啟動一系列的信號傳導通路最終導致白血病細胞的增殖l誘導細胞增殖l抑制細胞調亡l改變黏附通路PP PADPPPPP PATPSIGNALINGBcr-AblSubstrateEffectorADP = adenosine diphosphate; ATP = adenosine triphosphate; P = phosphate.Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314. 2、脾大 是突出的體征，一般病人就

4、診時脾常達臍上下，有的甚至達盆腔， 但也有極少數病人脾不大（5%）。三、臨床特點三、臨床特點1、起病慢 早期可沒有任何癥狀。一般早期出現的癥狀：往往是乏力、低熱、出汗、體重等代謝的表現，或者因為巨脾而有腹脹。3、部份患者有胸骨中下段壓痛。4、慢性期一般約14年，以后逐漸進入加速期 急性變。1、血象 Hb早期：Hb輕度或中度，隨著疾病發展逐漸加重。WBC：大多200400109/L，粒系占90%以上，血片中可見各階段粒系細胞， 以中、晚、桿為主。E、B是慢粒特征之一 ， 原+早幼10% 。血小板：早期或正常、晚期。 血片：中性粒細胞鹼性磷酸酶或消失。四、實驗室檢查四、實驗室檢查2、骨髓檢查 慢性

5、期：增生明顯活躍至極度活躍，以粒系增生為主，原始細胞和早幼粒細胞增高,原粒10%，原早15%,中、晚、桿,B、E.巨核細胞多為,少數情況下亦可正常。慢粒白血病血象慢粒白血病骨髓象 3、細胞遺傳學檢查 CML病人幼稚粒細胞中有一種異常的染色體稱為 Ph染色體 t（9;22)(q34;q11)9號染色體長臂與22染色體長臂發生易位, 這種異常染色體也出現于幼紅細胞和巨核細胞，這表明慢粒病變起源于多能造血干細胞。 4、分子遺傳學檢查、分子遺傳學檢查 采用采用PCR技術檢測：發現技術檢測：發現9號號染色體長臂上染色體長臂上C-ab1原癌基因易位至原癌基因易位至22號長臂的斷裂號長臂的斷裂點集中區形成點

6、集中區形成 bcr/abl融合基因，其編碼的蛋白為融合基因，其編碼的蛋白為P210，具有增強酪氨酸激酶的活性，導致粒細胞的過，具有增強酪氨酸激酶的活性，導致粒細胞的過度增殖，凋亡減少。度增殖，凋亡減少。5 5、免疫學檢查、免疫學檢查: :早期階段粒細胞表現為早期階段粒細胞表現為CD34,33CD34,33或或HLA-DRHLA-DR陽性率略高于正常陽性率略高于正常, ,偏成熟的粒細胞標志偏成熟的粒細胞標志CD15,11bCD15,11b陽性率明顯升高。陽性率明顯升高。6 6、血液生化檢查、血液生化檢查Vit B12濃度及濃度及Vit B12結合力均結合力均顯著顯著，是本病特點之一，增高的原因：

7、是由于，是本病特點之一，增高的原因：是由于白血病性粒細胞產生過多的轉運蛋白有關。血白血病性粒細胞產生過多的轉運蛋白有關。血清尿酸清尿酸，尤其在治療后更為明顯。血清乳酸，尤其在治療后更為明顯。血清乳酸脫氫酶顯著脫氫酶顯著。貧血或脾大；血WBC，中、晚、桿， 原+早10%，E、B； BM增生，原始細胞10%， 原+早40歲 40歲血 象WBC, 50109/L,有各階段幼粒細胞。E、B NAP 骨髓檢查常“干抽”，骨髓增生，活檢有纖維組織增生骨髓有核細胞增生活躍或明顯活躍，各階段粒細胞，E、B脾穿刺有各階段粒細胞、幼紅細胞及巨核細胞各階段粒細胞浸潤X線檢查 骨質密度 正常染色體 Ph() Ph()

8、 慢粒整個病程分為三期，慢性期、加速期、急變期。急變是慢粒的晚期階段， 細胞分化越來越差， 原來有效的藥物已無效（如馬利蘭、羥基脲）， 這種情況的發生是在慢粒診斷成立后14年可發生，但有的可長達10余年。六、慢粒急變六、慢粒急變原因不明高熱，對各種抗菌素治療無效； 進行性貧血和出血較重； 骨關節痛明顯； 原來縮小的脾臟突然迅速的進行性腫大； 外周血原+早30%，BM原+早50%，BM原粒或原淋+幼淋或原單+幼單20%， 慢粒是一種多能干細胞疾病，因此急變可有急粒變、急淋變、急單變等； 可出現Ph染色體以外的異常染色體； 髓外原始細胞浸潤現象。急 變 的 特 點 未達以上條件為加速期。治療按急白

9、治療原則。 1、化療：馬利蘭是一種烷化劑,1953年開始應用（過去作為首選藥物），有一定的效果，并未延長生存期，且副作用大：骨髓抑制較重、皮膚色素沉著、肺纖維化等，此外還有促使急變的可能。七、慢性期治療七、慢性期治療 是一種細胞周期特異性抑制DNA合成的藥物，作用快、維持時間短。用藥3g/日，WBC降至20109/L，劑量減為1.5g/日降至10109/L ，0.5 Bid WBC 降至5109/L， 0.5維持/日。 以往將此藥作為第二線藥物，馬利蘭與 Hu 進行對比觀察，發現Hu5年生存率比馬利蘭高，副作用較馬利蘭少，后來代替了馬利蘭。 小劑量Ara-C 1530mg,ivgtt,Qd，可

10、使病情控制發展，使PH(+)細胞減少。 聯合化療（ HA 或 COAP）化療時宜用別嘌呤醇防止尿酸性腎病，并適當補堿，待WBC下降后停用。 2、格列衛(伊馬替尼) 目前已成為慢粒的主要治療方法，它是通過靶向治療的機制，能特異行阻斷ATP在ABL激酶上的結合位點，使洛氨酸不能磷酸化，從而抑制BCR-ABL陽性細胞的增殖。伊馬替尼的作用機制伊馬替尼與ATP競爭性結合ABL上的位點阻止底物磷酸化和信號傳導缺乏信號傳導后使腫瘤細胞不能增殖而凋亡PPP PATPSIGNALING Imatinib mesylateBcr-AblSavage and Antman. N Engl J Med. 2002;

11、346:683.Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.療效評估方法 細胞遺傳學反應 lCCyR：未檢測到Ph+細胞l部分CyR（PCyR）：Ph+細胞0%-35%l次要CyR：Ph+細胞35%-65%l微小CyR：Ph+細胞65%-95%l無CyR：Ph+細胞95% 主要分子學反應 (MMR)：根據國際標準BCR-ABL/對照基因 比率0.1%（BCR-ABL轉錄本減少3-log） NCCN 2010成人慢性髓系白血病慢性期成人慢性髓系白血病慢性期病史病史/體檢體檢血常規血常規骨髓穿刺骨髓穿刺+活檢活檢形態學形

12、態學原始細胞原始細胞%嗜堿細胞嗜堿細胞%細胞遺傳學細胞遺傳學FISH, PCR伊馬替尼伊馬替尼 400mg(1類推薦類推薦)或更或更高劑量高劑量*po,qd外周血外周血/骨骨FISHQPCR主要治療主要治療Ph-且bcr/abl-Ph+或或BCR/ABL+評價其他疾病評價其他疾病 非非CMLNCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology CML V2 2010. 3、造血干細胞移植: 異基因造血干細胞移植是治療慢粒白血病的有效方法，也是唯一根治的方法，40歲的患者，如有HLA全相合的供者，有一定的經濟條件，經一般方

13、法治療達到緩解應盡早進行移植。 療效：決定于很多因素:如疾病的控制情況,供者來源等,胞兄弟姐妹供者,成功率相對較高,非血緣供者成功率少低.治療推薦26疾病類型疾病類型推薦推薦慢性期 一線 所有患者伊馬替尼(格列衛) 400mg /d 二線 伊馬替尼不耐受 伊馬替尼療效不佳 伊馬替尼治療失敗尼洛替尼(達希納)或達沙替尼繼續接受相同劑量伊馬替尼治療；或嘗試高劑量伊馬替尼治療、尼洛替尼或達沙替尼尼洛替尼或達沙替尼；進展至AP/BC或出現T315I突變的患者可進行alloHSCT 三線 尼洛替尼或達沙替尼療效不佳 尼洛替尼或達沙替尼治療失敗繼續尼洛替尼或達沙替尼治療；存在警告特征的患者（例如之前對伊馬替尼出現血液學耐藥，突變）以及EBMT風險評分 2的患者可選擇alloHSCT 加速期 一線 未接受TKI治療的患者alloHSCT，存在對伊馬替尼敏感性較差的