1、整理ppt整理ppt2型糖尿病發(fā)病機制進展肝糖輸出和周邊組織利用糖能力 胰島素分泌功能不全胰島素分泌細胞功能損傷細胞功能損傷胰島素抵抗作用胰島素抵抗作用組織對胰島素反應(yīng) 高血糖血癥1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活習(xí)慣糖毒性高胰島素血癥FFA 整理ppt遺傳遺傳高脂飲食，體力活動減少高脂飲食，體力活動減少 脂肪細胞肥大脂肪細胞肥大-脂肪組織的胰島素抵抗脂肪組織的胰島素抵抗FFAFFA升高升高細胞分泌異常細胞分泌異常胰島素抵抗胰島素抵抗胰腺胰腺TGTG沉積，沉積，細胞凋亡細胞凋亡 脂肪肝脂肪肝肝糖異生和肝糖輸出增加肝糖異生和肝糖輸出增加骨骼肌骨骼肌TGTG增加增加葡萄糖利用下降葡萄

2、糖利用下降熱量攝入過多而消耗減少熱量攝入過多而消耗減少整理ppt整理ppt正常個體正常個體脂肪萎縮性脂肪萎縮性糖尿病患者糖尿病患者肥胖的肥胖的糖尿病患者糖尿病患者肥胖的糖尿病患者肥胖的糖尿病患者+羅格列酮羅格列酮N游離脂肪酸游離脂肪酸游離脂肪酸游離脂肪酸游離脂肪酸游離脂肪酸“盜脂盜脂”VLDLN VLDL N 血糖血糖VLDL血糖血糖胰島素抵抗胰島素抵抗血糖血糖胰島素增敏胰島素增敏胰島素敏感性正常胰島素敏感性正常肝臟肝臟肝臟肝臟肌肉肌肉肝臟肝臟脂肪細胞脂肪細胞 分化分化皮下皮下內(nèi)臟內(nèi)臟肌肉肌肉肌肉肌肉Lipotoxic disease: Rogers Unger,Annu.Rev.Med 20

3、02.53:319-36整理ppt胰島素分泌胰島素分泌胰島素抵抗胰島素抵抗兩者均異常兩者均異常 (54%)胰島素抵抗胰島素抵抗; 胰島素分泌正常胰島素分泌正常 (28.7%)兩者均不顯著兩者均不顯著 (1.5%)胰島素分泌異常胰島素分泌異常 胰島素敏感胰島素敏感(15.9%)Haffner et al. Circulation 2000;101:975980.隨訪隨訪: 7年年整理pptPimenta W et al. JAMA. 1995 Jun 21;273(23):1855-61. P*= 0.001P*= 0.0 1939681209823221940724整理pptP*= 0.001

4、Pimenta W et al. Diabetes Med. 1996 Sep;13(9 Supply 6):S33-6. 整理pptLeslie R.D.G , Molecular Pathogenesis of Diabetes Mellitus ,1997整理pptNormal DiabetesImpairedGlucose tolerance Bell GI, Polonsky KS. Nature. 2001;414:788-791.整理ppt整理pptNGTIPH0-i-IFGIFH0-i-IGT0-IFG/IGTIFG/IPHFPGPG2h7.06.17.811.15.6N-IF

5、G-17.8(mmol/L)(mmol/L)整理pptIFG/IGT 22% I-IGT 46%I-IFG 32% IGR IFH/IPH 47% IFH 29% IPH 24%New DM Zhaojun Yang ,Wen ying Yang et al. national DM collaborative group in 1994; Chin J of Medicine 2003 (83) 24 2128-2131整理ppt整理ppt整理pptAdapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;3

6、52:837-853.橫切面中位數(shù)橫切面中位數(shù) (7.0% 和和 7.9%)9876正常范圍上限正常范圍上限6.2%00369隨機化分組后的年數(shù)隨機化分組后的年數(shù)1218傳統(tǒng)治療組傳統(tǒng)治療組強化治療組強化治療組7.4%6.6%8.4%7.5%8.7%8.1%HbA1c中位數(shù)中位數(shù) (%)6-3整理ppt整理ppt動物胰島素動物胰島素雙胍類雙胍類純化胰島素純化胰島素人胰島素和人胰島素和半合成胰島半合成胰島素素磺脲類磺脲類甲磺丁脲甲磺丁脲氯磺丙脲氯磺丙脲醋磺己脲醋磺己脲格列本脲格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪 格列美脲格列美脲LisproGlargineAspart-糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑 阿卡波唐阿

7、卡波唐 米格列醇米格列醇噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類羅格列酮羅格列酮匹格列酮匹格列酮胰高血糖素樣肽胰高血糖素樣肽1 （GLP1）氯茴苯酸類（苯甲酸氯茴苯酸類（苯甲酸衍生物）衍生物）瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈二甲雙胍二甲雙胍1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s整理ppt整理ppt整理ppt新一代磺酰脲類Glimepiride (格列美脲)（1）動物試驗與格列本脲（優(yōu)降糖）相比 此藥降血糖作用更快且更持久 促進胰島素釋放的作用更快 作用于依賴ATP鉀通道上的不同受體： glimepiride只結(jié)合65kDa蛋白受體 其他SU結(jié)合140kDa蛋白受體整理ppt整理

8、ppt整理ppt（三）苯甲酸衍生物Repaglinide苯甲酸（安息香酸）衍生物，商品名：Novonorm，諾和龍。1、性質(zhì)非磺脲類，為苯甲酸（安息香酸）衍生物與一36kDa蛋白特異性結(jié)合，為鉀通道一部分（SUR已被克隆，為一177kDa蛋白）作用快速，且較短暫，稱為速效餐后血糖調(diào)節(jié)劑體外刺激大鼠胰腺釋放胰島素體內(nèi)增加血漿胰島素水平，降低血糖促胰島素釋放作用依賴于葡萄糖濃度整理ppt整理ppt整理pptPolonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)8006am時時 間間 10am2pm6pm10pm2am6am70060

9、0500400300200100 健康對照者健康對照者(n=14)胰胰島島素素分分泌泌速速率率pmol/min整理pptCoates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215 mmol/LFPG 18 mmol/L正常人正常人2型糖尿病人型糖尿病人0.401.000.800.60胰胰島島素素平平均均濃濃度度0.200300306090120150180210240時間時間 (分鐘分鐘)nmol/L進餐進餐整理ppt瑞格列奈結(jié)合位點瑞格列奈結(jié)合位點3636KDKD磺脲類結(jié)合位點磺脲類結(jié)合位點14014

10、0KD KD 去極化去極化 CaCa+K K+ +K K+ +關(guān)閉關(guān)閉 ATPATPADPADPCaCa+整理ppt瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用M.Barone整理ppt整理ppt整理ppt整理ppt整理ppt整理ppt整理ppt整理ppt理想的胰島素促分泌劑理想的胰島素促分泌劑整理ppt氨基酸衍生物A-4166（Starlix）1、性質(zhì)可與磺脲類受體（SUR）短暫結(jié)合刺激胰島素分泌，并降低血糖作用較磺脲類及Repaglinide為快，持續(xù)時間較短整理ppt2型糖尿病動物模型 A-4166與格列本脲相比不引起持久的低血糖長期治療效果較佳整理ppt整理ppt整理ppt整理

11、pptSUR1/Kir6.2胰島胰島細胞細胞/神經(jīng)元神經(jīng)元SUR2A/Kir6.2心臟心臟/骨骼肌骨骼肌SUR2B/Kir6.1血管平滑肌血管平滑肌SUR2B/Kir6.2非血管平滑肌非血管平滑肌整理ppt整理pptKahn.SE. Am J Med, 2000;108suppl6a:2s-8sKahn.SE. Am J Med, 2000;108suppl6a:2s-8s整理ppt整理ppt整理pptGlyThrGluPheTyrProLysThrGlyThrGluPheTyrAspLysThr23 24 25 26 27 28 29 30InsulinAspartGlyThrGluPheT

12、yrLysProThrLispro23 24 25 26 27 28 29 30整理ppt整理ppt整理ppt整理ppt諾和銳與人胰島素作用時間對比諾和銳與人胰島素作用時間對比0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 血漿胰島素濃度血漿胰島素濃度諾和銳諾和銳常規(guī)人胰島常規(guī)人胰島素素NPH胰島素胰島素時間（小時）時間（小時）整理ppt血漿胰島素水平血漿胰島素水平一天的時刻一天的時刻晚餐晚餐NPH早餐早餐午餐午餐Adapted from Home et al. 1998諾和銳：有效降低餐后高血糖諾和銳：有效降低餐后高血糖 并保持并保持24小時良好血糖控制小時良好血糖控制（

13、1）諾和銳諾和銳可溶性人胰島素可溶性人胰島素(mU/l) (pmol/l) 600300010020040050002040608010006001200180024000600整理ppt01.00.5次數(shù)患者年次數(shù)患者年72%P =0.001 諾和銳諾和銳可溶性可溶性人胰島素人胰島素整理ppt常規(guī)人胰島素常規(guī)人胰島素胰島素類似物胰島素類似物Aspart，Lispro峰值時間峰值時間=80120 分分峰值時間峰值時間=4050 分分毛細血管壁毛細血管壁皮下組織皮下組織整理ppt整理ppt整理pptThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysC

14、ysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14 脂肪酸鏈脂肪酸鏈(Myristic acid)Thr整理pptMondayTuesdayWednesday整理pptTimeGlucose concentration (mmol/l) -5.00.05.010.015.020.012:00 am4:00 am8:00 am12:00 pm4:00 pm8:00 pm12:00 am整理ppt標(biāo)準(zhǔn)差均數(shù)=x100

15、整理pptHeise T et al. Diabetes 2004;53:1614-20.016824765423100168247654231001682476542310016824765423100168247654231001682476542310016824765423100168247654231001682476542310時間 (小時)葡萄糖輸注率 (mg/kg/min)NPH 胰島素insulin glargineinsulin detemir整理pptp 0.001p 0.001CV (%)(葡萄糖輸注率 AUC024) Heise T et al. Diabetes 2

16、004;53:1614-20.01020304050607080NPH 胰島素InsulinglargineInsulindetemir整理ppt睡前insulin detemir + 餐時短效人胰島素 (n=491)睡前 NPH insulin + 餐時短效人胰島素 (n = 256)3 周入選隨機化6 個月Russell-Jones D et al. Clinical Therapeutics 2004;26:724-36.6個月多中心，開放隨機平行研究。入選747位1型糖尿病患者研究在11個國家的92個中心進行CGMS 監(jiān)測 (n = 99)CGMS 監(jiān)測 (n = 39)整理pptCG

17、MS 觀測值(mmol/l)109876020.000.0002.0004.0008.0006.0022.00時間NPH 胰島素Insulin detemirRussell-Jones D et al. Clinical Therapeutics 2004;26:724-36平均血糖1801621441261080(mg/dl)整理pptTime2520151050 (mmol/l)06:0008:0010:0012:0014:0016:0018:0020:0022:0000:0002:0004:0006:00Patient 1 NPH 胰島素Patient 2 Insulin detemir

18、2520151050 (mmol/l)06:0008:0010:0012:0014:0016:0018:0020:0022:0000:0002:0004:0006:00CGMS 觀測值Russell-Jones D et al. Clinical Therapeutics 2004;26:724-36血糖血糖450360270180900 (mg/dl)45036027018090 (mg/dl)整理pptCGMS 觀測值Russell-Jones D et al. Clinical Therapeutics 2004;26:724-36321平均血糖波動01261418226210時間（小時）Insulin detemirNPH 胰島素白天夜間54361801836(mmol/l)(mg/dl)整理pptMondayTuesdayWednesday整理ppt類胰高糖素肽-1，GLP-11、性質(zhì)為天然腸道激素相當(dāng)于胰高糖素7-36氨基酸可刺激胰島細胞分泌胰島素需注射有效（i.v,s/c,滴注）血中半衰期短，迅速被酶滅活整理ppt2、對2型糖尿病可促進胰島素分泌可改善i.v葡萄糖第1時相胰島素分泌可降低餐前及餐后血糖可用來作細胞功能試驗， 效力較Gl