1、腺樣囊性癌的概況與相關(xinggun)研究第一頁，共三十二頁。頭頸部腺樣囊性癌ACC概況目錄(ml)ACC的治療現狀及研究概況抗血管生成藥物在ACC的研究第二頁，共三十二頁。頭頸部腺樣囊性癌腺樣囊性癌概述(i sh)腺樣囊性癌 （adenoid cystic carcinoma, ACC）腺樣囊性癌是外分泌腺發生的惡性腫瘤( xng zhng li)；所有外分泌腺均可發生腺樣囊性癌，如淚腺、唾液腺、巴氏腺、乳腺等；有腺體所在的部位均可發生腺樣囊性癌，如上頜竇、鼻腔、胸腔、腹腔和盆腔第三頁，共三十二頁。頭頸部腺樣囊性癌流行病學(li xn bn xu)中國醫師(ysh)進修雜志2012年9月第

2、35卷增刊Lancet Oncol 2011; 12: 81524可發生于任何年齡，40-60歲占絕大多數；女性稍多于男性，約1.2 : 1；好發于涎腺，以小涎腺為多見。所有頭頸部腺樣囊性癌中，28-42%發生在大涎腺，58-72%發生在小涎腺；大涎腺中最常見發生于頜下腺，小涎腺最多見于腭腺；頭頸(tujng)部腺樣囊性癌約占所有涎腺來源的惡性腫瘤的10，占頭頸部所有惡性腫瘤的1；第四頁，共三十二頁。頭頸部腺樣囊性癌發病率與生存(shngcn)情況患者的10y-OS為50%，但局部復發與遠處轉移發生很快，且常見；一旦(ydn)轉移發生，ACC患者的中位生長時間（mOS）約為3年；10%的患者生

3、存可超過10年，但1/3的患者會在2年內因轉移死亡；Lancet Oncol 2011; 12: 81524美國每年頭頸部腺樣囊性癌新發病例數為：500人/年 （共3億人口） 中國（推算）新發病例數：2500人/年 （共15億人口）第五頁，共三十二頁。頭頸部腺樣囊性癌腫瘤排列呈篩網狀，篩網內含黏液樣物或透明樣物腫瘤細胞成層狀分布，只有少量小管或篩孔可見可見兩層細胞組成的管狀結構，內層為上皮細胞，外層為肌上皮細胞管狀型管狀型篩篩狀型狀型實實性巢型性巢型在病理組織學上，ACC屬低度惡性腫瘤。來源于腺體導管，密度不均勻，呈篩樣改變，腫瘤大部分形態(xngti)極不規則，多無包膜或包膜不完整；組織(z

4、zh)學分類預后(yhu)：密度：12周ECOG PS：0-2舒尼替尼 37.5mg p.o. qd4 weeks/cycle持續(chx)用藥（8周隨訪）疾病進展、毒性不可耐受、退出知情同意主要終點：ORR （至少20%的患者）次要終點：應答時間、SD率、SD保持時間、PFS、OS、安全性、耐受性N=14研究設計：Simon two-stage design. 計劃共入組37人，一階段入組12人，當結果“至少有一人出現緩解”達到時，擴大樣本量至37.第十七頁，共三十二頁。頭頸部腺樣囊性癌研究(ynji)結果PtBest responseNo. of cyclesTTP（mos）OS（mos）

5、Reason off study1SD65.29.8Disease progression2SD8933.4+（alive）Disease progression3SD77.218.7Toxicity/side-effect4SD77.37.6Symptomatic deterioration5SD1415.629.1+（alive）Disease progression6SD67.139.4+（alive）Disease progression7SD51013+（alive）Symptomatic deterioration8SD8919.9Symptomatic deterioration

6、9SD55.320.7Symptomatic deterioration10SD27.628.3Toxicity/side-effect11PD22.29.9Disease progression12SD65.812.9Disease progression13PD(clincal)11.216.1Disease progression14IE11.42.6Toxicity/side-effect11名患者最佳療效為SD最終出組原因：7名PD、3名毒性不可耐受(nai shu)、4名體表癥狀惡化第十八頁，共三十二頁。頭頸部腺樣囊性癌研究(ynji)結論mOS18.7 months1y-OS71

7、%6m-OS93%mTTP7.2 months6m-TTP57%中位隨訪時間17.2 monthsAnnals of Oncology 23: 15621570, 2012無ORR，舒尼替尼耐受性好。6個月SD的患者百分比為62%。此結果與其他分子(fnz)靶向藥物在ACC的治療結果是可比的。第十九頁，共三十二頁。頭頸部腺樣囊性癌索拉非尼研究(ynji)：單中心II期研究Published online 13 March 2014 in Wiley Online Library (). DOI 10.1002/hed.2357718歲組織學或細胞學診斷為頭頸部局部復發或轉移的ACC允許任何的既

8、往治療(zhlio)史最后一次接受治療離入組至少3或4周ECOG PS：0-1索拉非尼400mg p.o. bid4 weeks/cycle持續用藥（第一周期(zhuq)-每周隨訪后續周期-每兩周隨訪）疾病進展、毒性不可耐受、退出知情同意*為門診患者N=23*主要終點：12m-PFS（40%）次要終點：ORR、TTP、OS、毒性作用 研究目的：研究索拉非尼用于不能夠接受手術或沒有有效放療的局部復發或轉移的ACC患者的療效和耐受性第二十頁，共三十二頁。頭頸部腺樣囊性癌研究(ynji)結果Published online 13 March 2014 in Wiley Online Library

9、(). DOI 10.1002/hed.23577PFS（mos）OS（mos）Median11.319.66-mos69.3%82.6%12-mos46.2%82.9最佳影像學緩解：2（11%）患者(hunzh)PR，13（68%）患者SD，4（21%）患者PD。其余4名患者因早期停止服用索拉非尼，無法做出影像學評價。第二十一頁，共三十二頁。頭頸部腺樣囊性癌研究(ynji)結論Published online 13 March 2014 in Wiley Online Library (). DOI 10.1002/hed.23577索拉非尼在晚期ACC患者中表現出活性，但是由于索拉非尼的療

10、效也伴隨著顯著的毒性作用，因此單藥使用索拉非尼不作為推薦(tujin)用藥。后續期待索拉非尼在劑量上有所探索并可以聯合化療治療晚期ACC。第二十二頁，共三十二頁。頭頸部腺樣囊性癌多韋替尼研究(ynji)：開放性、多中心、單臂、前瞻II期Cancer 2015;121:2612-7.7個韓國(hn u)中心18歲組織學或細胞學診斷為不可(bk)切除或轉移的ACC入組前2-12個月確診允許任何的既往治療史最后一次接受治療離入組至少4周ECOG PS：0-1有可測量病灶多韋替尼500mg p.o. qd（5天持續服藥，停藥2天 28d/cycle）疾病進展、毒性不可耐受、退出知情同意主要終點：4m-

11、PFS（65%）次要終點：ORR、DCR、應答時間、代謝緩解率、OSN=32第二十三頁，共三十二頁。頭頸部腺樣囊性癌緩解(hun ji)率結果Cancer 2015;121:2612-7.客觀(kgun)緩解率：1（3.1%） 確定PR2（6.3%） 未確定PR30（93.8%） SD 31（96.9%） DCR產生新病灶緩解(hun ji)后又生長22名患者腫瘤縮小代謝緩解率：n=265（19.2%） mPR13（50.0%） mSD8（30.8%） mPD第二十四頁，共三十二頁。頭頸部腺樣囊性癌研究(ynji)結論Cancer 2015;121:2612-7.4m-PFS80.4% （滿足

12、對立假設：4m-PFS 65%）mPFS6.0mOS未達到中位治療時間5.0m在此II期研究中，多韋替尼治療ACC患者展現出了一定的抗腫瘤活性，但是(dnsh)此服用劑量患者耐受性較差。且期待能夠后續研究生物標記物，找出獲益患者人群。第二十五頁，共三十二頁。頭頸部腺樣囊性癌阿昔替尼研究(ynji)：單中心II期研究Annals of Oncology 27: 19021908, 201618歲組織學或細胞學診斷為不可治愈ACC前期治療(zhlio)后進展患者阿昔替尼5mg p.o. bid（4 week/cycle）若升劑量(jling)7 mg、10 mg若降劑量3mg、2mg疾病進展、毒性

13、不可耐受、退出知情同意N=33主要終點：BORR（best overall response rate）次要終點：PFS研究設計： two-stage design. 首先入組18例患者，治療10個周期，如有至少1人出現ORR，繼續入組14例患者。如有4例患者出現ORR，則認為此藥物在后續研究中是值得探索的。第二十六頁，共三十二頁。頭頸部腺樣囊性癌Annals of Oncology 27: 19021908, 2016研究(ynji)結果22/33（66.7%）腫瘤縮小3個PR 達到(d do)9個月10個SD達到10個月mPFS 5.7mos安全性好15例患者發生劑量上調第二十七頁，共三十

14、二頁。頭頸部腺樣囊性癌4q12擴增人群(rnqn)為獲益人群(rnqn)Annals of Oncology 27: 19021908, 20164q12基因的擴增，可以引起阿西替尼的三種分子靶點的擴增：PDGFR，KDR（VEGFR2），和KIT。二代基因測序顯示(xinsh)，4q12基因擴增的患者用藥后，PFS有顯著延長。第二十八頁，共三十二頁。頭頸部腺樣囊性癌四項研究(ynji)總結舒尼替尼無ORR出現，但耐受性較好，6個月SD的患者占62%；索拉非尼2例PR（ORR 11%），但是由于索拉非尼的療效也伴隨著顯著的毒性作用，因此單藥使用索拉非尼不作為推薦用藥；多韋替尼3例PR（ORR

15、9.4%），但是此服用劑量患者耐受性較差；阿昔替尼3例PR（ORR 9.1%），并且PR時間超過9個月；安全性好；第二十九頁，共三十二頁。頭頸部腺樣囊性癌未來ACC臨床(ln chun)研究的挑戰：患者(hunzh)量少，研究樣本量小，難做出差異性分析；終點指標(zhbio)的選擇？ORR？SD？生存率？生物標記物的選擇；第三十頁，共三十二頁。頭頸部腺樣囊性癌ACC放療(fn lio)后復發患者服用阿帕替尼：CR！上海市質子重離子醫院(yyun)：常務副院長 陸嘉德 教授一位女性ACC患者在接受質子重離子放療治療后復發，服用(f yn)阿帕替尼達到CR的療效，正在撰寫相關的Case Report第三十一頁，共三十二頁。頭頸部腺樣囊性癌內容(n