1、原料藥起始物料的選擇原料藥（原料藥（APIAPI）生產）生產(shngchn)(shngchn)的起的起始始物料及有機溶劑的選擇物料及有機溶劑的選擇第一頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇原料藥 指通過化學合成、半合成以及微生物發酵天然指通過化學合成、半合成以及微生物發酵天然產物分離獲得，經過一個或多個產物分離獲得，經過一個或多個(du )(du )化學單化學單元反應及其操作制成的元反應及其操作制成的, , 用于制造藥物制劑用于制造藥物制劑的活性成分，簡稱的活性成分，簡稱APIAPI（active active pharmaceutical ingredientpharmaceutical i

2、ngredient）。是用來促）。是用來促進藥理學活動并在疾病的診斷、治愈、緩解、進藥理學活動并在疾病的診斷、治愈、緩解、治療或疾病的預防方面有直接的作用，或影治療或疾病的預防方面有直接的作用，或影響人體的功能結構的一種物質。響人體的功能結構的一種物質。第二頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇研究的一般研究的一般(ybn)過程過程 確定目標化合物確定目標化合物 設計合成路線設計合成路線 制備目標化合物制備目標化合物 結構結構(jigu)確證確證 工藝優化工藝優化 中試放大研究、工業化生產中試放大研究、工業化生產第三頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇起始原料或中間體起始原料或中間體合成反應合成

3、反應過濾過濾萃取、分層萃取、分層溶劑、試劑或催化劑溶劑、試劑或催化劑脫色脫色一般生產區一般生產區D級潔凈區級潔凈區過濾過濾水解、分層水解、分層脫色脫色過濾過濾結晶結晶離心離心過篩過篩干燥干燥包裝包裝堿液堿液鹽酸鹽酸精制用溶劑精制用溶劑冷純化水冷純化水冷鹽水冷鹽水母液母液去回收塔去回收塔有機層有機層去回收塔去回收塔有機層有機層去回收塔去回收塔化化 學學 原原 料料 藥藥 的的 典典 型型 工工 藝藝 流流 程程第四頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇基礎化學藥基礎化學藥品品 1 2 3 4 5 6 x-1 x這兩個生產(shngchn)步驟可能外包: 由專業的精細化工廠合成另外(ln wi)的外

4、包這些都應該在內部工廠(gngchng)完成制造 !API第五頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇原料藥的起始(q sh)物料的選擇第六頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇原料藥的起始(q sh)物料 原料藥的起始物料是指一種原料、中間體或原料藥，用來生產一種原料藥，并且以主要結構片段的形式被結合(jih)進原料藥結構中。原料藥的起始物料一般來說有特定的化學特性和結構。 第七頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇起始(q sh)物料的關鍵特點 化學名稱、組成和結構明確化學名稱、組成和結構明確 APIAPI的關鍵結構組的關鍵結構組件件 有商業來有商業來源源 理理化化(lhu(lhu) )性質明確，

5、穩定性滿足工藝的要性質明確，穩定性滿足工藝的要求求 有公認的制備方法可查，質量可有公認的制備方法可查，質量可控控 越接近越接近APIAPI的起始原料質控應當越嚴的起始原料質控應當越嚴格格第八頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇如何(rh)定義原料藥的起始物料： 結合 ICH Q7 指南，在注冊資料申報前，技術、質量和注冊部門應定義出大家一致認可的起始物料。因此在注冊和企業內部文件中，起始物料的定義應相同。 起始物料決策樹可為如何定義起始物料提供一個有用的思路。 當被定義的起始物料非常靠近原料藥本身時， 監管部門有理由要求企業提供起始物料的合成工藝和分析(fnx)控制方法。 第九頁，共三十二頁。

6、原料藥起始物料的選擇 同樣，在供應原料藥起始物料的商業合同中，應確定變更控制的有關要求。當起始物料的工藝路線、分析控制或者質量標準有任何重大變更時，生產商應通知客戶并得到客戶的同意。 當原料藥的起始物料不需要按照 ICH Q7 定義的 GMP要求進行(jnxng)生產時，中間體或原料藥的制造商應有一套系統來評估物料的供應商，原料藥起始物料的供應商應具備合適的資質。 第十頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇原料藥是否經過化學合成或半合成是是否有最終中間體在鑒別,含量和雜質分析方面充分受控的足夠論據（參照ICH原料藥雜質指南）針對最終中間體前一步中間體問與上述同樣問題針對再往前一步中間問上述同樣問

7、題直到得到答案“是”為止直到得到答案“是”為止最終中間體的前一步中間體為原料藥的起始物料此中間體為原料藥的起始物料此物料為原料藥的起始物料最終中間體為原料藥的起始物料原料藥是否是經發酵直接生產出的詳細描述生產操作、菌種和培養基組成及標準，找出以主要結構單元被結合進原料藥的組份作為起始物料原料藥是否是經天然源（動、植物源或草藥）提取而來原料藥是否是由礦石提煉而來？描述純化操作和/或基于科學原理（包括風險評估）確定原料藥起始物料的過程是否否否是是是否否否是是是原料藥是否經過化學合成或半合成是是否有最終中間體在鑒別,含量和雜質分析方面充分受控的足夠論據（參照ICH原料藥雜質指南）針對最終中間體前一步

8、中間體問與上述同樣問題針對再往前一步中間問上述同樣問題直到得到答案“是”為止直到得到答案“是”為止最終中間體的前一步中間體為原料藥的起始物料此中間體為原料藥的起始物料此物料為原料藥的起始物料最終中間體為原料藥的起始物料原料藥是否是經發酵直接生產出的詳細描述生產操作、菌種和培養基組成及標準，找出以主要結構單元被結合進原料藥的組份作為起始物料原料藥是否是經天然源（動、植物源或草藥）提取而來原料藥是否是由礦石提煉而來？描述純化操作和/或基于科學原理（包括風險評估）確定原料藥起始物料的過程是否否否是是是否否否是是是第十一頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇ICH 為了嚴格管理藥品, 對藥品的研制、開發

9、、生產、銷售、進口等進行審批，形成藥品的注冊制度。美國、日本和歐盟三方的政府藥品注冊部門和制藥行業在1990年發起了人用藥物(yow)注冊技術要求國際協調會議。 (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）第十二頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇 ICH是由指導委員會、專家(zhunji)工作組和秘書處組成。 秘書處設在日內瓦。 ICH文件分為質量、安全性、有效性和綜合學科4類。 第十三頁，共三十二頁

10、。原料藥起始物料的選擇l質量（Quality，包括穩定性、驗證、雜質、規格等），以“Q”表示，現已制定12個文件；我們在醫藥行業常提到的Q7就是其中一項。l安全性（safety，包括藥理(yol)、毒理、藥代等試驗），以“S”表示，現已制定11個文件。第十四頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇l有效性（Efficacy，包括臨床試驗中的設 計、研究報告、GCP等），以“E”表示，現 已制定10個文件(wnjin)。l綜合學科（Multidisciplinary，包括術語、 管理通訊等），以“M”表示，現已制定8個文件。 第十五頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇起始起始(q sh)原料的選擇依

11、據原料的選擇依據1. 1. 具有具有(jyu)(jyu)“巨大非藥用市場巨大非藥用市場”的起始原料的起始原料 指在一個化合物的全部市場中，用于指在一個化合物的全部市場中，用于原料藥制備的市場份額僅占很小的部分，即原料藥制備的市場份額僅占很小的部分，即該化合物在該化合物在 “ “藥用起始原料藥用起始原料”之外的市場中之外的市場中已被廣泛接受。已被廣泛接受。 如果該化合物作為如果該化合物作為“非藥用起始原料非藥用起始原料”具備的質量不足于保證原料藥的質量要求，具備的質量不足于保證原料藥的質量要求，需要對其進行了純化處理以提高質量，那么需要對其進行了純化處理以提高質量，那么該化合物的純化過程應當與原

12、料藥的生產工該化合物的純化過程應當與原料藥的生產工藝過程資料一并提交。藝過程資料一并提交。第十六頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇2、不具有、不具有“巨大非藥用市場巨大非藥用市場”的起始的起始(q sh)原料原料 (1) (1) 該起始原料僅用于原料藥的生產；該起始原料僅用于原料藥的生產； (2) (2) 為制備臨床研究用的原料藥，生產商必為制備臨床研究用的原料藥，生產商必需親自（或委托另一家公司）合成該起始原需親自（或委托另一家公司）合成該起始原料；料； (3) (3) 現有的起始原料生產商必需放大生產工現有的起始原料生產商必需放大生產工藝才能滿足臨床實驗對原料藥的需求；藝才能滿足臨床實驗

13、對原料藥的需求； (4) (4) 該起始原料的制備方法由該起始原料的制備方法由原料藥的原料藥的生產生產商提供并委托其它公司進行生產。商提供并委托其它公司進行生產。第十七頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇不具有不具有“巨大非藥用市場巨大非藥用市場”起始起始(q sh)原料的原料的選擇原則選擇原則I I 工藝長度工藝長度(chngd)(chngd) FDA FDA并未明確到底保留幾步反應是可并未明確到底保留幾步反應是可以接受的，而是強調以接受的，而是強調- 工藝步驟越長，起始原料質控的安全工藝步驟越長，起始原料質控的安全范圍越寬范圍越寬； 并可以大大降低起始原料對原料藥質量并可以大大降低起始原料

14、對原料藥質量控制和安全性可能帶來的風險。控制和安全性可能帶來的風險。 第十八頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇II II 分離和純化分離和純化 作為起始原料作為起始原料(yunlio)(yunlio)的化合物應當是的化合物應當是經經過分離純化的物質過分離純化的物質。 與未經處理的粗品相比，經過分離純化與未經處理的粗品相比，經過分離純化的起始原料大大降低了雜質或降解物可能對的起始原料大大降低了雜質或降解物可能對原料藥質量造成的負面影響。原料藥質量造成的負面影響。 第十九頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇III III 雜質的引入雜質的引入 作為起始原料的化合物不應成為原料藥作為起始原料的化合

15、物不應成為原料藥雜質的重要來源。雜質的重要來源。 判定標準為判定標準為- 起始原料、起始原料中所含的雜質、以起始原料、起始原料中所含的雜質、以及雜質的衍生物在原料藥中的含量及雜質的衍生物在原料藥中的含量(hnling)(hnling)均均不得大于不得大于0.1%0.1%第二十頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇IV IV 結構的復雜程度結構的復雜程度 從質量控制的角度出發，起始從質量控制的角度出發，起始(q sh)(q sh)原原料的化學結構應當容易與其異構體或類似物料的化學結構應當容易與其異構體或類似物相區分。而且，結構復雜的化合物（如含有相區分。而且，結構復雜的化合物（如含有多個手性中心的

16、化合物）一般需要通過復雜多個手性中心的化合物）一般需要通過復雜的合成工藝制得，因此也會增加原料藥的質的合成工藝制得，因此也會增加原料藥的質量風險。量風險。 基于以上原因，作為擬定的起始原料，基于以上原因，作為擬定的起始原料，其其化學結構中能夠形成異構體或類似物的結化學結構中能夠形成異構體或類似物的結構和官能團不宜過多構和官能團不宜過多！第二十一頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇原料藥生產(shngchn)有機試劑的選擇第二十二頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇有機溶劑分類(fn li) 第一類溶劑(rngj) 第二類溶劑 第三類溶劑第二十三頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇 第一類溶劑是

17、指已知可以致癌并被強烈懷疑對人和環境有害的溶劑。在可能的情況下，應避免使用這類溶劑。如果在生產治療(zhlio)價值較大的藥品時不可避免地使用了這類溶劑，除非能證明其合理性，殘留量必須控制在規定的范圍內。 如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2二氯乙烷（5ppm）、1，1二氯乙烷（8ppm）、1，1，1三氯乙烷（1500ppm）。第二十四頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇 第二類溶劑 是指無基因毒性但有動物致癌性的溶劑。按每日用藥(yn yo)10克計算的每日允許接觸量如下表。第二十五頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇溶劑名稱濃度（ppm）2甲氧基乙醇 50氯仿 601，1，2三

18、氯乙烯 801，2二甲氧基乙烷1001，2，3，4四氫化萘1002乙氧基乙醇160環丁砜160嘧啶 200甲酰胺 220正己烷 290第二十六頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇氯苯360二氧雜環己烷380乙腈410二氯甲烷600乙烯基乙二醇620N，N二甲基甲酰胺880甲苯890N，N二甲基乙酰胺1090甲基環己烷11801，2二氯乙烯1870 甲醇 3000二甲苯2170 環己烷 3880 N甲基吡咯烷酮4840第二十七頁，共三十二頁。原料藥起始物料的選擇 第三類溶劑 是指對人體低毒的溶劑。急性或短期研究顯示，這些溶劑毒性較低，基因毒性研究結果呈陰性，但尚無這些溶劑的長期毒性或致癌性的數據(shj)。在無需論證的情況下，殘留溶劑的量不高于0.5是可接受的，但高于此值則須