1、抗栓治療新進展河南省人民醫院心內科 陳巖抗凝治療新進展抗凝治療新進展u達比加群達比加群u利伐沙班利伐沙班u阿哌沙班阿哌沙班抗血小板治療新進展抗血小板治療新進展u新型抗血小板藥物新型抗血小板藥物u阿司匹林用于腫瘤預防阿司匹林用于腫瘤預防新型抗凝藥物的研發新型抗凝藥物的研發XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII 纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白原Bates Br J Haematol 2006TTP889TFPI (tifacogin)NAPc2口服直接口服直接Xa因子抑制劑因子抑制劑利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班DU-176bYM150注射間接注射間接Xa因子抑制劑因子抑制劑

2、磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉Idraparinux達比加群達比加群APCsTM (ART-123)作用于單靶點的藥物（作用于單靶點的藥物（XaXa因子）成為研發的熱點！因子）成為研發的熱點！非瓣膜性房顫非瓣膜性房顫（至少一項卒中危險因素）（至少一項卒中危險因素）華法林華法林 (INR 2.0-3.0)N=6000達比加群達比加群 110 mg b.i.d.N=6000達比加群達比加群 150 mg b.i.d.N=6000 主要目標：不劣于華法林主要目標：不劣于華法林 平均隨訪平均隨訪2年（年（1-3年）年） 主要終點：卒中主要終點：卒中+外周栓塞外周栓塞44個國家個國家951個中心個中心NEJM.

3、2009: 1139RECOVER急性深靜脈血栓急性深靜脈血栓(DVT)患者患者29個國家，個國家，228個中心，個中心，2539例例達比加群達比加群150mg po bid華法林組華法林組INR 2-3隨機分組隨機分組肝素抗凝肝素抗凝9天天主要終點：主要終點：6個月內個月內VET復發或致死性肺栓塞復發或致死性肺栓塞安全終點：出血事件、急性冠脈綜合征、其他不良事件安全終點：出血事件、急性冠脈綜合征、其他不良事件RE-COVER Study Group, NEJM 2009RECOVER達比加群與華法林療效及安全性相當達比加群與華法林療效及安全性相當RE-COVER Study Group, N

4、EJM 20092010年抗凝治療領域新進展年抗凝治療領域新進展u利伐沙班利伐沙班 EINSTEIN DVT III期臨床研究結果發布期臨床研究結果發布u利伐沙班利伐沙班 ROCKET AF研究結果發布研究結果發布u阿哌沙班阿哌沙班 Averroes III期臨床研究結果發布期臨床研究結果發布u阿哌沙班阿哌沙班APPRAISE-2 III期臨床試驗因出血事件期臨床試驗因出血事件的增多提前終止的增多提前終止利伐沙班利伐沙班EINSTEIN DVT III期臨床研究期臨床研究急性急性DVTDVT的治療的治療15 mg bidDVT(不不伴癥狀伴癥狀性性PE)N=3449利伐沙班第第1天天第第 21

5、天天依諾肝素依諾肝素 1.0 mg/kg，一日兩次，至少，一日兩次，至少5天天, 在在48小小時以內加用時以內加用VKAs，目標，目標INR 2.5 (INR 范圍范圍 23)治療療程治療療程 3，6或或12月月20 mg od3030天的觀察期天的觀察期利伐沙班R2010 ESC試驗目的：急性癥狀性試驗目的：急性癥狀性DVT(不伴不伴PE)，利伐沙班單藥治，利伐沙班單藥治療療效不劣于當前的標準治療依諾肝素療療效不劣于當前的標準治療依諾肝素/VKA利伐沙班利伐沙班（n=1731）依諾肝素依諾肝素/VKA（n=1718)HR 95CIn(%)n(%）VTE的復發率（）的復發率（）36(2.1)5

6、1(3.0)0.68（0.44-1.04）P0.000101.002.000.441.040.68利伐沙班利伐沙班 優效優效利伐沙班利伐沙班 非劣效非劣效利伐沙班利伐沙班劣效劣效Hazard RatioP=0.076，優效優效 （雙邊檢驗）（雙邊檢驗） P0.0001，非劣效（單邊檢驗）非劣效（單邊檢驗）主要療效終點主要療效終點利伐沙班與利伐沙班與MWH/VKAs療效相當療效相當利伐沙班利伐沙班（n=1718）依諾肝素依諾肝素/VKA（n=1711)HR 95CI P值值n(%)n(%）大出血和臨床相關大出血和臨床相關的非大出血（）的非大出血（）139 (8.1)138(8.1)0.970.7

7、6-1.22P=0.77大出血事件（）大出血事件（）14(0.8)20(1.2)主要安全性終點主要安全性終點利伐沙班與利伐沙班與LMWH/VKAs出血事件發生率相當出血事件發生率相當2010 ESC利伐沙班利伐沙班(%)依諾肝素依諾肝素/VKA(%)HR (95CI) 臨床凈獲益：主要療效臨床凈獲益：主要療效終點大出血（）終點大出血（）7（0.47-0.95)總死亡率（）總死亡率（）7(0.44-1.02)心血管事件（）心血管事件（）9(0.36-1.71)每月監測肝臟功能，無肝臟損傷的跡象每月監測肝臟功能，無肝臟損傷的跡象次要安全性終點次

8、要安全性終點利伐沙班較利伐沙班較LMWH/VKAs顯著提高臨床凈獲益顯著提高臨床凈獲益2010 ESCRivaroxaban華法林華法林主要終點：卒中或外周栓塞主要終點：卒中或外周栓塞INR 目標值2.5 (2.0-3.0)20 mg/d15 mg/Cr Cl 30-49 ml/min房顫（房顫（CHADS2高于高于2分）分）隨機/雙盲/雙模擬(n 14,000)每月監測，遵循指南標準ROCKET-AF研究設計研究設計AHA 2010利伐沙班 (N=7081)華法林 (N=7090)CHADS2 積分 2 (%) 3 (%) 4 (%) 5 (%) 6 (%)3.481343291323.46

9、134428122VKA服用史 (%)6263充血性心衰 (%)6362高血壓 (%)9091糖尿病 (%)4039卒中/TIA/栓塞史(%)5555MI史(%)1718基線資料基線資料AHA 2010主要療效終點主要療效終點卒中和非中樞神經系統栓塞卒中和非中樞神經系統栓塞01234560120240360480600720840960No. at risk:利伐沙班利伐沙班 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634華法林華法林 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655華法林華法林HR (95% CI)

10、: 0.79 (0.66, 0.96)P（非劣性）: 0.001天事件發生率事件發生率(%)利伐沙班利伐沙班利伐沙班利伐沙班華法林華法林事件發事件發生率生率%1.712.16AHA 2010 利伐沙班利伐沙班華法林華法林 Event RateEvent RateHR(95% CI)POn TreatmentN= 14,1431.702.150.79 (0.65,0.95) 0.015ITTN= 14,1712.122.420.88 (0.74,1.03) 0.117利伐沙班好利伐沙班好華法林好華法林好主要療效終點主要療效終點卒中和非中樞神經系統栓塞卒中和非中樞神經系統栓塞AHA 2010ITT

11、=intention to treat主要次級療效終點主要次級療效終點利伐沙班利伐沙班華法林華法林事件發生率事件發生率事件發生率事件發生率HR (95% CI)P-valueCV死亡，卒中，栓塞死亡，卒中，栓塞3.113.630.86 (0.74, 0.99)0.034卒中類型卒中類型出血出血 缺血缺血不明原因不明原因0.261.340.060.441.420.100.59 (0.37, 0.93)0.94 (0.75, 1.17)0.65 (0.25, 1.67)0.0240.5810.366非非CNS栓塞栓塞0.040.190.23 (0.09, 0.61)0.003MI0.911.120

12、.81 (0.63, 1.06)0.121全因死亡率全因死亡率 血管源性血管源性 非血管源性非血管源性 不明原因不明原因1.871.511.710.300.200.85 (0.70, 1.02)0.89 (0.73, 1.10)0.63 (0.36, 1.08)0.75 (0.40, 1.41)0.0730.2890.0940.370基于完成治療人群分析基于完成治療人群分析; ; 發生率為每發生率為每100100病人年病人年利伐沙班利伐沙班華法林華法林事件發生率事件發生率事件發生率事件發生率HR (95% CI)P-value血管性死亡血管性死亡, 卒中，栓塞卒中，栓塞

13、4.514.810.94 (0.84, 1.05)0.265卒中類型卒中類型 出血出血 缺血缺血 原因不明原因不明0.261.620.150.441.640.140.58 (0.38, 0.89)0.99 (0.82, 1.201.05 (0.55, 2.01)0.0120.9160.871非非CNS栓塞栓塞4 (0.42, 1.320.308MI1.021.110.91 (0.72, 1.16)0.464全因死亡率全因死亡率 血管源性血管源性 非血管源性非血管源性 原因不明原因不明4.522.911.150.464.970.92 (0.82, 1

14、.03)0.94 (0.81, 1.08)0.94 (0.75, 1.18)0.80 (0.57, 1.12)0.1520.3500.6110.195主要次級療效終點主要次級療效終點基于傾向性治療人群分析基于傾向性治療人群分析; ; 發生率為每發生率為每100100病人年病人年ROCKET-AF 總結總結u療效療效: :l利伐沙班預防房顫卒中及非利伐沙班預防房顫卒中及非CNSCNS栓塞不劣于華法林栓塞不劣于華法林l對于完成治療的對于完成治療的AFAF，利伐沙班療效優于華法林，利伐沙班療效優于華法林l基于傾向性治療分析，利伐沙班不劣于華法林基于傾向性治療分析，利伐沙班不劣于華法林u安全性安全性:

15、 :l兩組出血及不良事件發生率類似兩組出血及不良事件發生率類似l利伐沙班顱內出血及致命性出血發生率低于華法林利伐沙班顱內出血及致命性出血發生率低于華法林u結論結論l對于中高危房顫，利伐沙班已被證實可替代華法林對于中高危房顫，利伐沙班已被證實可替代華法林阿哌沙班：阿哌沙班：AVERROES trial不適合或不愿意服用華法林的卒中高危不適合或不愿意服用華法林的卒中高危AF患者患者/ct2/show/NCT004967692010 ESC隨機、雙盲隨機、雙盲阿哌沙班阿哌沙班5mg po bid阿司匹林阿司匹林81-324mg qd研究目的：比較研究目

16、的：比較Apixaban與阿司匹林預防房顫患者卒中的療效與安全性與阿司匹林預防房顫患者卒中的療效與安全性主要終點：首次出現的缺血性卒中、出血性卒中或全身性栓塞主要終點：首次出現的缺血性卒中、出血性卒中或全身性栓塞/36月月預計入選：預計入選：5600例例；研究啟動：研究啟動：2007年年9月月；預計完成：預計完成：2010年年8月月由于阿哌沙班明顯優于阿司匹林，試驗提前終止由于阿哌沙班明顯優于阿司匹林，試驗提前終止初步結果已于初步結果已于2010年年8月月30日在日在ESC年會上公布年會上公布0.050.030.010.00369121821ASAApixabanP 0.001月月ASA 27

17、91 2720 2541 2124 1541 626 329Apix 2809 2761 2567 2127 1523 617 353 累積風險累積風險5454% %AVERROES trial阿哌沙班預防卒中和非阿哌沙班預防卒中和非卒中卒中栓塞優于阿司匹林栓塞優于阿司匹林2010 ESCAPPRAISE-2試驗試驗阿哌沙班增加阿哌沙班增加ACS出血風險出血風險近期發生過近期發生過ACS計劃計劃10800例例阿哌沙班阿哌沙班&單或雙聯抗血小板單或雙聯抗血小板安慰劑安慰劑&單或雙聯抗血小板單或雙聯抗血小板Ru主要終點主要終點: 死亡死亡, MI, 缺血性卒中；安全終點：大出血缺血

18、性卒中；安全終點：大出血u在入選了在入選了7500例患者時，由于阿哌沙班組出血風險明顯高例患者時，由于阿哌沙班組出血風險明顯高于對照組，該試驗提前終止于對照組，該試驗提前終止u阿哌沙班的其它研究仍在繼續進行阿哌沙班的其它研究仍在繼續進行Bristol-Myers Squibb and Pfizer. 20101-11-19阿哌沙班阿哌沙班 ARISTOTLE trial合并卒中高危因素的合并卒中高危因素的AFAF患者患者/ct2/show/NCT00412984Apixaban5mg po bid華法林華法林目標目標INR2-3l研究目的：比較預

19、防高危房顫患者卒中的療效與安全性研究目的：比較預防高危房顫患者卒中的療效與安全性l主要終點：明確的卒中或全身性栓塞主要終點：明確的卒中或全身性栓塞l預計入選：預計入選：18183例例l研究啟動：研究啟動：2006年年12月月；預計完成：預計完成：2011年年4月月目目 錄錄抗凝治療新進展抗凝治療新進展u達比加群達比加群u利伐沙班利伐沙班u阿哌沙班阿哌沙班抗血小板治療新進展抗血小板治療新進展u新型抗血小板藥物新型抗血小板藥物u阿司匹林可用于腫瘤預防阿司匹林可用于腫瘤預防新型抗血小板藥物發展迅速新型抗血小板藥物發展迅速替卡格雷替卡格雷依利格雷依利格雷S18886蛋白酶活化受體蛋白酶活化受體1(PA

20、R-1)拮抗劑拮抗劑SCH-530348E5555Am Heart J.2010;160:595TXA2受體拮抗劑受體拮抗劑ADP P2Y12受體拮抗受體拮抗劑劑薈萃分析薈萃分析新型新型ADP P2Y12受體拮抗劑優于氯吡格雷受體拮抗劑優于氯吡格雷 JACC.2010;56;1542-1551死亡嚴重不良事件支架內血栓P=0.008P=0.008P=0.003P=0.003P0.001P0.001替卡格雷替卡格雷依利格雷依利格雷普拉格雷較氯吡格雷顯著降低普拉格雷較氯吡格雷顯著降低ACSACS患者患者PCIPCI術后缺血性事件發生率術后缺血性事件發生率N Engl J Med 2007;357:

21、2001-20151050事件率普拉格雷氯吡格雷普拉格雷氯吡格雷主要療效終點*重要安全終點*（天）450060120180240300360 390 4203302702101509030TRITON-TIMI 38試驗（%）*心源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性腦卒中*與冠脈橋血管無關的TIMI大出血HR=1.32P=0.03HR=0.81P0.00112.1%9.9%2.4%1.8%行PCI的ACS的患者13,000例15個月普拉格雷顯著增加出血事件普拉格雷顯著增加出血事件TRITON-TIMI 38試驗 TIMI 大出血生命危險非致死性致死性顱內出血HR0.321.521.254.19

22、1.12P0.030.030.010.010.230.0020.0020.74NNH=167事件率（%）N Engl J Med 2007;357:2001-201515個月時TIMI出血終點（N=6716）（N=6741） 0.3替卡格雷較氯吡格雷顯著降低替卡格雷較氯吡格雷顯著降低缺血性事件發生率缺血性事件發生率氯吡格雷9291852183628124665050964047替卡格雷9333862884608219674351614147N Engl J Med. 2009;361:1045-1057PLATO試驗360300240180

23、120600891011121323456710累積發生率（%）替卡格雷氯吡格雷11.79.8HR=0.84（95%CL：0.77-0.92）；P0.001發生風險的人數隨機后的天數16%復合終點：心血管死亡，心肌梗死，或腦卒中替卡格雷較氯吡格雷安全性無差替卡格雷較氯吡格雷安全性無差異異PLATO試驗N Engl J Med. 2009;361:1045-1057事件率（%）/年PLATO 大出血TIMI大出血輸入紅細胞PLATO 生命危險/致死性出血致死性出血P值:NS阿司匹林是抗血小板治療的基礎阿司匹林是抗血小板治療的基礎2010ESC血運重建指南血運重建指南推薦普拉格雷、替卡格雷用于治療

24、推薦普拉格雷、替卡格雷用于治療ACSACSu非非ST段抬高心肌梗死段抬高心肌梗死l阿司匹林阿司匹林I,Cl氯吡格雷氯吡格雷I,Cl普拉格雷普拉格雷IIa，Bl替卡格雷替卡格雷I,BuST段抬高心肌梗死段抬高心肌梗死l阿司匹林阿司匹林I,Bl氯吡格雷氯吡格雷I,Cl普拉格雷普拉格雷I,Bl替卡格雷替卡格雷I,B目目 錄錄抗凝治療新進展抗凝治療新進展u達比加群達比加群u利伐沙班利伐沙班u阿哌沙班阿哌沙班抗血小板治療新進展抗血小板治療新進展u新型抗血小板藥物新型抗血小板藥物u阿司匹林可用于腫瘤預防阿司匹林可用于腫瘤預防阿司匹林降低所有癌癥患者死亡風險21%因癌癥死亡阿司匹林組對照組風險比8項隨機研究，共25570例患者，674例癌癥死亡阿司匹林 vs.安慰劑對全部受試者癌癥死亡風險的作用Lancet.Publ