1、P53基因的研究進展摘要：P53作為腫瘤抑制物的作用早已被發現，而他對于許多其他疾病和正常生活的影響最近才被提及。這些對于P53新興的一系列作用是通過很多機制表現出來的。通過這些機制，P53可以發揮作用。控制P53轉錄活性是決定P53哪種反應被激活的關鍵。激活或者抑制P53基因的藥物的研發值得探究。關鍵詞：P53 腫瘤抑制物 簡介：P53是一種眾所周知的腫瘤抑制物，但是這些年來，越來越多的關于P53的新的作用被報道出來。這些報道包括P53對于新陳代謝，生殖，還有分化和發育的許多方面的調節。人們正開始對于P53的部分功能和P53被調節的機制進行初級理解。很明顯，例如，P53是一種轉錄因子，可以調

2、節一系列不同基因的表達（這些基因編碼蛋白質和microRNA）而這些基因的表達會介導P53作出反應。綜述：什么是P53因編碼一種分子質量為53 kDa的蛋白質而得名，是一種抗癌基因。其表達產物為基因調節蛋白（P53蛋白），當DNA受到損傷時表達產物急劇增加，可抑制細胞周期進一步運轉。一旦p53基因發生突變，P53蛋白失活，細胞分裂失去節制，發生癌變，人類癌癥中約有一半是由于該基因發生突變失活。P53作為腫瘤抑制物P53對于抑胞增殖有著強烈的抑制作用，。它阻斷細胞周期進程和促進細胞凋亡死亡。這對腫瘤干細胞的生長提供了明確的機制而且抑制了腫瘤的生長，P53的活化可以由許多種壓力信號引起，這些信號可

3、以在惡性進程中遇到。這些惡性過程包括具有遺傳毒性的損傷，癌基因激活，失去正常細胞屏蔽和缺氧等。這些惡性過程導致一種使P53的生長抑制功能顯現的模式。這種模式通常只在新生的癌細胞中出現。然而現在形式復雜多了。我們現在發現一些P53的功能并不是通過急性壓力修復活化而且P53可以促進那些看起來完全相反的結果。盡管他們中的任何一個都對腫瘤抑制產生重要作用。P53可以作為腫瘤抑制物的原因1、P53可以殺死癌細胞P53可以殺死癌細胞的概念是由P53可以選擇性的導致腫瘤細胞的凋亡，同時導致可逆的細胞周期停滯延伸而來的 。像我們看到的一樣，對于P53活化的復雜的異源性的效應過度簡單化了P53的激活造成某些種類

4、的正常細胞的死亡而一些類型的腫瘤細胞存活下來。盡管如此，P53活化的效應可以被調整至促使腫瘤細胞死亡多于正常細胞的可能性是非常具有吸引力的。許多研究已經需找出實現對P53活化效應的控制的分子機制。但是在我們討論它們之前，讓我們回顧P53介導凋亡以及抑制腫瘤的真實的作用。許多P53功能抑制模型都表明介導程序性細胞死亡是P53減少癌細胞數目的主要機制。確實，表達突變型P53蛋白的小鼠缺乏介導細胞周期停滯的能力，但是殘留的介導凋亡的功能仍然組織自發的腫瘤生長。一個明確的暗示是凋亡并不是P53進行腫瘤抑制的唯一的武器，PUMA的識別是介導P53凋亡活性的主要媒介。PUMA是一種BH3-only蛋白，它

5、可以通過線粒體途徑介導凋亡。PUMAnull小鼠的相關研究表明PUMA被P53介導對于許多組織的P53的凋亡效應是必需的。然而，PUMnull小鼠沒有患癌癥的傾向，盡管后即的研究已經表明PUMA的丟失可以促進腫瘤形成（由于Myc癌基因）。因此，似乎很清楚，甚至在一個rubust凋亡效應缺失的情況下P53仍然可以保持腫瘤抑制功能。分析罕見的突變的P53蛋白可以得出相似的結論。由于大多數癌癥相關的P53突變破壞了所有的P53的檢驗活性，只有一些腫瘤包含P53的突變，而這種突變允許蛋白保持細胞周期停滯功能但是選擇性的失去介導凋亡的能力。表達一種這樣的突變（小鼠172殘基一個單獨的氨基酸的置換-用脯氨

6、酸置換精氨酸）小鼠的產生顯示了一種非常有趣的表型。盡管在P53介導的凋亡上完全不足，這些小鼠仍然被很好的保護，遠離腫瘤形成。很清楚，另一種被突變型P53蛋白保留下來的功能可以，至少是部分的，抑制腫瘤發展。2、抑制腫瘤生長增殖那么P53對于阻止癌癥發展還可以做什么呢？有幾種選項，包括P53的許多可以險種腫瘤發展的抗血管形成作用。但是也許P53其他抑制腫瘤的活動的最明顯的候選者是它抑制腫瘤增殖和生長的能力。P53可以通過激活細胞周期蛋白依賴的激酶復合物P21來有效的阻斷細胞周期進行，盡管一些其他的P53靶基因例如14-3-3sigma和GADD45也對這種反應起作用。P21表達的介導對甚至低劑量的

7、P53蛋白都極其敏感，可以導致臨時的G1阻滯，這使得在被中等的傷害或者壓力介導時。細胞可以安全存活至傷害或者壓力解除。然而，對于一個帶有癌基因潛能且無法被修復的細胞，被允許存活并最終恢復增殖，一個瞬間的細胞周期停滯都可能是有風險的。那么如果不通過細胞凋亡死亡來減少細胞數，癌細胞怎樣才能永久抑制呢？答案似乎在于衰老的激活-一種不可逆的細胞周期停止。許多引人入勝的研究已經注意到在抑制腫瘤發展中衰老的重要性以及P53在其中所起的關鍵作用。一些研究顯示這種途徑的關鍵點在于介導DNA損傷-通過癌基因激活或者端粒異常導致P53激活。看起來癌前病變主要通過P53介導的衰老阻止。那么這里有一個小驚喜，失去P5

8、3對于允許癌癥發展有非常明顯的作用。另外，即使在已經形成的腫瘤中，衰老也是P53激活的重要反應。在小鼠模型中，P53的復性被證明對于癌癥是一種有效的治療，可以導致許多不同類型的腫瘤的退化。最有去的是P53活化的反應類型，在癌和肉瘤中它激發衰老而不是凋亡。盡管阻止培養研究可以表明衰老是一種細胞生長抑制反應，可以促進疾病穩定而不是介導它的消退。來自體內研究的鼓舞人心的結果表明免疫系統的后續的效應可以導致腫瘤清除。3、控制代謝轉化促進癌細胞增殖和存活的癌基因改變通常伴隨細胞新陳代謝的改變這也在支持腫瘤發展中起到重要作用。這是一個復雜的論題，但是在本質上，給癌細胞提供各種好處（包括在不利條件下，例如低

9、氧，存活的能力；動員合成生長必需的大分子物質的途徑；和限制氧損傷的能力）的新陳代謝途徑的程序重排。的確，癌和曾對于代謝轉化的依賴已經被小鼠的癌癥模型表現出來，在這些模型中妨礙那些改變了的代謝程序大大限制了腫瘤細胞的生長。在對代謝改變作出的反應以及調節上P53的作用因此是令人興奮的，而且是很吸引人的研究領域。那么P53是如何對調節新陳代謝起作用的呢？它是如何發揮作為腫瘤抑制物的作用的呢？P53可以被代謝上的困難激活，例如饑餓它產生一種反應可以哦那改過AMP活化的蛋白激酶（AMPK）所介導它是細胞對于生物能量壓力所起反應的重要組成部分。然后P53促進一系列基因表達（包括AMPK表達的介導）來下調激

10、酶mTOR-在蛋白質和中控制中的中心節點。P53的這種效應幫助確定了細胞生長和增值的協調。P53在對饑餓和代謝壓力中的作用也反映了P53 調節自食作用的能力。自食作用促進了在饑餓條件下短期細胞存活，也幫助減少了受損的蛋白質和細胞器。P53的這種促進自食作用的能力是通過街道溶酶體蛋白，例如DRAM或者通過下調mTOR信號來實現的，這種能力當然與觀察到的腫瘤抑制中等 自食作用聯系起來。但是P53和自食作用的關系尚不明確確實，胞質中P53的基礎水平已經通過調節mTOR的活性表現出對自食作用的抑制。同樣復雜的是自食作用于腫瘤抑制的后果，P53相關的姿勢作用已經被報道對凋亡和腫瘤細胞存活均有作用，這些P

11、53介導的自食作用的相反的作用是如何協調的仍待解決。P53促進腫瘤？最近的對P53在調節糖酵解，氧壓力和細胞存活上的作用的評價使得我們進入了P53途徑的矛盾中-P53可以的效應可以使不同的甚至是相反的。這些P53的作用標明一個有趣的似是而非的說法-如果P53的一些正常情況下用于腫瘤抑制的活動不能被合理控制，他們可能轉而去幫助促進癌癥發展。明顯的例子包括P53的prosurvival功能，這個功能可能保護細胞依照中毒壓力進行修復，但是如果保持在無法修復的損傷細胞中可以引起相反的效果。相似的，P53的調節糖酵解的功能可以幫助控制癌基因轉化，但是后續的對于改變的代謝途徑的促進可能導致對腫瘤細胞生長必

12、需的合成代謝。P53的非轉錄功能，例如他在抑制自食作用上的功能可能也對腫瘤在某些環境下發展起作用。有趣的是，野生型的P53的這種功能被癌癥相關突變P53蛋白所保留。結論：P53可以通過多種方式發揮腫瘤抑制劑的作用，但是也可能會促進腫瘤的生長。盡管P53是否可以幫助惡性進程尚未知曉。但看起來需要一些對P53的作用的嚴格限制以阻止P53腫瘤抑制物從朋友轉化為敵人。參考文獻：Toledo, F., and Wahl, G.M. (2006). Regulating the p53 pathway: in vitro hy-potheses, in vivo veritas. Nat. Rev. Ca

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