1、頭抱中間體項目第一章總論頭抱菌素簡介：頭抱菌素又稱先鋒霉素，是一類廣譜半合成抗生素從1964年禮萊公司上市第一個頭抱菌素 頭抱噻吩以來，到目前為止，已上市品種達 60余種。產(chǎn)量占世 界上抗生素產(chǎn)量的60%以上。頭抱菌素與青霉素相比具有抗菌譜較廣，耐青霉素酶，療 效高、毒性低，過敏反應(yīng)少等優(yōu)點，在抗感染治療中占有十分重要的地位。頭抱菌素已 從第一代發(fā)展到第四代，其抗菌圍和抗菌活性也不斷擴大和增強。在全球暢銷藥中，抗 感染品牌藥數(shù)量最多。根據(jù)國家經(jīng)貿(mào)委信息中心數(shù)據(jù)，2003年，全球抗感染藥73個品種年銷售額322億美元0 2000年國抗生素銷售總額137億元。目前頭抱菌素類品種如下：序 號第一代第

2、二代第三代第四代1頭抱噻吩(Cefaloti n)頭抱丙烯(Cefprozil)頭抱噻肟(Cefotaxime)頭抱吡肟(cefepime)2頭抱噻吩(Cefalordii ne)頭抱呋肟(Cefuroxime)拉他頭抱(Latamoxef)頭抱匹羅(Cefpirome)3頭抱唑啉(Cefazoli n)頭抱西丁(Cefoxit in)頭抱肟唑(Ceftizoxime)頭抱立定(Cefclidin )4頭抱吡啉(Cefapiri n)頭抱羥唑(Cefama ndole)頭抱三嗪(Ceftriax one)頭抱唑蘭(Cefozopran )5頭抱氨芐(Cefalexi n)頭抱克羅(Cefacl

3、or)頭抱甲肟(Cefme no xime)頭抱喹諾(Cefquinome )6頭抱拉定(Cefradi ne)頭抱尼西(Cefo nicid)頭抱地嗪(Cefodizime)頭抱瑞南(Cefluprenam )7頭抱羥氨芐(Cefadroxil)頭抱氨甲苯唑(Cefora ni de)頭抱噻林(Ceftiole ne )BO-12368頭抱去甲唑啉(Ceftezole)頭抱替坦(Cefoteta n)頭抱哌酮(Cefoperaz one)頭抱噻利(Cefoselis )9頭抱乙氰(Cefacetril)頭抱替安(Cefotiam)先福吡蘭(Cefpiramide)FK-51810頭抱氯氮環(huán)酮

4、(Cefazedo ne)頭抱美唑(Cefatrixi ne)頭抱泊肟(Cefpodoxime)YM-4022011頭抱三氟唑(Cefazaflur)頭抱氧甲環(huán)氨(Cefroxad ine)頭抱他美酯(Cefetamet pivoxil)12頭抱米諾(Cefmi nox)頭抱克肟(Cefixime)13頭抱唑南(Cefuzonam)頭抱布坦(Ceftibute n)14頭抱拉姆(Ceftetram)頭抱地尼(Cefdi nir )15氯碳頭抱(Loracarbef)16頭抱咪唑(Cefpimizole )17頭抱磺啶(Cefsulod in)18頭抱他啶(Ceftazidime)19頭抱特侖酯

5、(Cefterampivoxil )近年來，我國發(fā)展最快的品種是鹽酸頭抱他美酯原料+片劑+膠囊+干混懸劑，頭抱地嗪鈉和注射用頭抱地嗪鈉，頭抱替安，頭抱匹羅，頭抱吡肟，頭抱唑蘭，頭抱塞利，頭抱 卡品酯，頭抱唑肟丙匹酯。目前我國的頭抱菌素正處于發(fā)展時期，需求量不斷增加，促 進了頭抱菌素工業(yè)生產(chǎn)發(fā)展，產(chǎn)量大幅增長，品種不斷增加。第二章產(chǎn)品簡介和市場需求預(yù)測第一節(jié)產(chǎn)品名稱及概述、產(chǎn)品基本信息中文名頭孢地嗪酸硫酸頭孢匹羅英文名CefodizimeCefpirome sulfate化學(xué)名(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰氨基卜3-(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫甲基卜8

6、-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-甲酸1-7-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰 氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4.2.0辛-2-烯-3-基甲基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并吡啶鎓硫酸鹽結(jié)構(gòu)式分子式C2o Ho N6OSCzHQSHSQ分子量584.66612.67CAS NO.69739-16-898753-19-6質(zhì)量扌曰標外觀類白色結(jié)晶行粉末含量97.0%水分(KF < 7.0%旋光度-55- 70°有關(guān)物質(zhì)W 2%PH3.54.5透光度Trr>75%性狀白色或類白色結(jié)晶性粉末；鑒別陽性溶液澄清度(12% &l

7、t; 1級；色級(12%)<6,吸收度(420nm, 12%) <0.120 ;水分(KF) < 1.0%;含量(HPLC)以酸形式計算>80%;純度(HPLC) =99.0% ,最大未知峰< 0.5%;總雜質(zhì)< 1.0%;聚合物< 0.2%;丙酮< 0.3%類別第三代具有免疫功能半合成第三代頭抱霉素第四代頭抱霉素包裝本品包裝分外包裝，即外包裝紙桶襯牛皮紙袋，袋再襯黑聚乙烯薄膜袋， 包裝為白聚乙烯薄膜袋。25kg/ 桶.貯運遮光密閉保存。二、市場分析1 國外有關(guān)該品種的研究與生產(chǎn)現(xiàn)狀中文名頭抱地嗪酸硫酸頭抱匹羅原研單位德國赫斯特（Hoest）公司

8、和法國 魯塞爾（Rusell）公司合作開發(fā)德國赫斯特（Hoest）公司上市情況1990年3月3日大鵬藥品工業(yè)公 司以Kenicef的商品名、赫斯特 日本公司以Neucef的商品名取 得許可。1992年在墨西哥和瑞典上市。專利為EP64740優(yōu)先權(quán)日 為DE810512在中國無專利。上市國家韓國、日本、德國和美國墨西哥、瑞典、法國、德國、日本、韓 國、瑞士、芬蘭、英國.2、國有關(guān)該品的研究與生產(chǎn)現(xiàn)狀中文名頭抱地嗪酸硫酸頭抱匹羅首研單位省藥物研究所、魯抗醫(yī)藥集團魯亞有限公司上海先鋒藥業(yè)有限公司已上市單位魯抗醫(yī)藥股份有限公司，永寧藥業(yè)股 份有限公司見附表在研單位見附表見附表附表1國已上市頭抱地嗪單位

9、1. 頭抱地嗪鈉（國藥準字H20041548永寧藥業(yè)股份有限公司）2. 頭抱地嗪鈉（國藥準字H20010043魯抗醫(yī)藥股份有限公司）3. 注射用頭抱地嗪鈉（國藥準字H20050007魯抗醫(yī)藥集團魯亞有限公司 ）4. 注射用頭抱地嗪鈉（國藥準字H20041549邦民制藥廠有限公司）5. 注射用頭抱地嗪鈉（國藥準字H20041551邦民制藥廠有限公司）6. 注射用頭抱地嗪鈉（國藥準字H20041550邦民制藥廠有限公司）7. 注射用頭抱地嗪鈉（國藥準字H20020446魯抗醫(yī)藥集團魯亞有限公司 ）8. 注射用頭抱地嗪鈉（國藥準字H20020447魯抗醫(yī)藥集團魯亞有限公司 ）9. 注射用頭抱地嗪鈉（

10、國藥準字H20010044魯抗醫(yī)藥集團魯亞有限公司）附表2國在研頭抱地嗪單位受理號藥品名稱企業(yè)名稱藥品類型申請類型注冊分類承辦日期國藥準字H20010043頭抱地嗪鈉魯抗醫(yī)藥股份有限公司國藥準字H20041548頭抱地嗪鈉永寧制藥廠化藥新藥四2004-02-02J0301604頭抱地嗪鈉Daewoong Chemical Co., Ltd化藥進口62003-11-07CYHS0700639頭抱地嗪鈉東盈藥業(yè)有限公司化藥已有國家標準62007-10-17A19990198頭抱地嗪鈉北京德眾萬全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司化藥進口空2000-01-01F20000010頭抱地嗪鈉空化藥進口空2000-01

11、-01CYHS0700764注射用頭抱地嗪鈉白云山天心制藥股份有限公 司化藥已有國家標準62007-12-17CYHS0700771注射用頭抱地嗪鈉永寧藥業(yè)股份有限公司化藥已有國家標準62007-11-21CYHS0700751注射用頭抱地嗪鈉揚子江藥業(yè)集團有限公司化藥已有國家標準62007-11-21CYHS0700474注射用頭抱地嗪鈉市宏業(yè)生化制藥廠化藥已有國家標準62007-08-29CYHS0700327注射用頭抱地嗪鈉市制藥廠有限公司化藥已有國家標準62007-08-29CYHS0700136注射用頭抱地嗪鈉京新藥業(yè)股份有限公司化藥已有國家標準62007-08-29CYHS0700

12、319注射用頭抱地嗪鈉海思科制藥有限公司化藥已有國家標準62007-07-10JXHL0500122注射用頭抱地嗪鈉大熊制藥株式會社化藥進口3.12006-09-25JXHL0500121注射用頭抱地嗪鈉大熊制藥株式會社化藥進口3.12006-09-25CXHS0600879注射用頭抱地嗪鈉氯化鈉注射液北京銳業(yè)制藥有限公司化藥新藥52006-08-11CXHS0600878注射用頭抱地嗪鈉氯化鈉注射液北京銳業(yè)制藥有限公司化藥新藥52006-08-11CXHS0600876注射用頭抱地嗪鈉5%葡萄糖注射液北京銳業(yè)制藥有限公司化藥新藥52006-08-11CXHS0600875注射用頭抱地嗪鈉5%

13、葡萄糖注射液北京銳業(yè)制藥有限公司化藥新藥52006-08-11CXHB0600830注射用頭抱地嗪鈉邦民制藥廠有限公司化藥補充申請空2006-06-15CXHB0600829注射用頭抱地嗪鈉邦民制藥廠有限公司化藥補充申請空2006-06-15CXHS0600352注射用頭抱地嗪鈉一氯化鈉注射液聯(lián)合偉華藥業(yè)有限公司化藥新藥52006-03-31CXHS0600351注射用頭抱地嗪鈉一葡萄 糖注射液聯(lián)合偉華藥業(yè)有限公司化藥新藥52006-03-31JXHL0500122注射用頭抱地嗪鈉大熊制藥株式會社化藥進口3.12005-06-15JXHL0500121注射用頭抱地嗪鈉大熊制藥株式會社化藥進口3

14、.12005-06-15X0405062注射用頭抱地嗪鈉魯抗醫(yī)藥集團魯亞有限公司化藥新藥空2004-09-09X0400348注射用頭抱地嗪鈉邦民制藥廠有限公司化藥新藥空2004-02-02X0400347注射用頭抱地嗪鈉邦民制藥廠有限公司化藥新藥空2004-02-02X0400346注射用頭抱地嗪鈉邦民制藥廠有限公司化藥新藥空2004-02-02CXb20020279注射用頭抱地嗪鈉魯抗醫(yī)藥股份有限公司魯原分公司化藥補充申請四2002-04-28CXb20020278注射用頭抱地嗪鈉魯抗醫(yī)藥股份有限公司魯原分公司化藥補充申請四2002-04-28附表3國已上市頭抱匹羅單位1. 硫酸頭抱匹羅（

15、國藥準字H20070208豪森藥業(yè)股份有限公司）2. 硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20061114貝丹藥業(yè)有限公司）3. 硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20060756泰盛制藥有限公司）4. 硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20060752新世通制藥有限公司）5. 硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20060797新藥股份有限公司）6. 硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20060699博洲藥業(yè)有限公司）7. 硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20060717西南合成制藥股份有限公司）8. 硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20060708廣西金秀圣堂藥業(yè)有限責(zé)任公司）9.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20060532恒遠藥業(yè)有限公司）10.硫酸頭抱匹羅（

16、國藥準字H20060506泰復(fù)制藥有限公司）11.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20060557瑞陽制藥有限公司）12.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20060553哈藥集團制藥總廠）13.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20060539省輝南長龍生化藥業(yè)股份有限公司）14.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20060538輔仁藥業(yè)集團豫港制藥有限公司）15.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20060425藥業(yè)股份有限公司）16.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20060403制藥有限責(zé)任公司）17.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20060413九新藥業(yè)有限公司）18.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20060365立國制藥有限公司）19.硫酸頭抱匹羅

17、（國藥準字H20060348美亞制藥有限公司）20.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20060349奇力制藥有限公司）21.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20060351百達制藥有限公司）22.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20060361靈康制藥有限公司）23.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20060301震元制藥有限公司）24.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20060298海慈生物藥業(yè)有限公司）25.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20060311石藥集團中潤制藥有限公司）26.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20060331省福抗藥業(yè)股份有限公司）27.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20060217茂祥制藥有限公司）28.硫酸頭抱匹羅（國藥

18、準字H20060181昂利康制藥有限公司）29.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20060004制藥股份有限公司）30.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052745西南藥業(yè)股份有限公司）31.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052692海正藥業(yè)股份有限公司）32.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052698麗珠合成制藥有限公司）33.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052702鹿泉貝丹藥業(yè)有限公司）34.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052662聯(lián)邦制藥股份有限公司）35.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052650中化聯(lián)合制藥工業(yè)有限公司 ）36.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052640東瑞制藥有限公司）37.硫酸頭抱匹

19、羅（國藥準字H20052674魯抗醫(yī)藥股份有限公司）38.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052677華北制藥集團倍達有限公司）39.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052586漢斯通藥業(yè)有限公司）40.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052557上海新亞藥業(yè)有限公司）41.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052569羅欣藥業(yè)股份有限公司）42.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052556白云山化學(xué)制藥廠）43.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052579康力星制藥有限公司）44.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052573福安藥業(yè)有限公司）45.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052574齊魯制藥有限公司）46.硫酸頭抱匹

20、羅（國藥準字H20052515睿鷹制藥集團有限公司）47.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052487華北制藥奧奇德藥業(yè)有限公司）48.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052484永寧藥業(yè)股份有限公司）49.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052505海靈制藥廠有限公司）50.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052444金石抗菌素有限公司）51.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052462衛(wèi)康制藥（潛山）有限公司）52.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052421中聯(lián)化學(xué)制藥有限公司）53.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052349通用三洋藥業(yè)有限公司）54.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052366三九長征藥業(yè)股份有限

21、公司）55.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052361威奇達藥業(yè)有限公司）56.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052362方向藥業(yè)有限責(zé)任公司）57.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052087順峰藥業(yè)有限公司）58.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20052066博華制藥有限公司）59.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20051727大華藥業(yè)有限公司）60.硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20051635上海新先鋒藥業(yè)有限公司）76.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20066080省輝南長龍生化藥業(yè)股份有限公司）77.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20066079省輝南長龍生化藥業(yè)股份有限公司）78.注射用硫酸頭抱匹羅 （國

22、藥準字H20065950新世通制藥有限公司）79.注射用硫酸頭抱匹羅 （國藥準字H20065949新世通制藥有限公司）80.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20065628哈藥集團三精制藥股份有限公司 ）81.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20065620豐原藥業(yè)股份有限公司涂山藥廠）82.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20065619豐原藥業(yè)股份有限公司涂山藥廠）83.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20065629哈藥集團三精制藥股份有限公司）84.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20065280新藥股份有限公司）85.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20065281新藥股份有限公司）86.注射用

23、硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20065155哈藥集團制藥總廠）87.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20065154哈藥集團制藥總廠）88.注射用硫酸頭抱匹羅 （國藥準字H20065160博洲藥業(yè)有限公司）89.注射用硫酸頭抱匹羅 （國藥準字H20065159博洲藥業(yè)有限公司）90.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064880北京清華紫光制藥廠）91.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064914西南合成制藥股份有限公司）92.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064913西南合成制藥股份有限公司）93.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064912西南合成制藥股份有限公司）94.注射用硫酸頭抱匹

24、羅 （國藥準字H20064668瑞陽制藥有限公司）95.注射用硫酸頭抱匹羅 （國藥準字H20064667瑞陽制藥有限公司）96.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064628省珍寶島制藥有限公司分公司）97.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064627省珍寶島制藥有限公司分公司 ）98.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064519康田制藥（）有限公司）99.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064573中瑞康芝制藥有限公司）100.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064572中瑞康芝制藥有限公司）101.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064594揚子江藥業(yè)集團有限公司）102.注射用

25、硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064595揚子江藥業(yè)集團有限公司）103.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064520康田制藥（）有限公司）104.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064428立健藥業(yè)有限公司）105.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064427立健藥業(yè)有限公司）106.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064429九新藥業(yè)有限公司）107.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064413東風(fēng)藥業(yè)股份有限公司）108.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064412東風(fēng)藥業(yè)股份有限公司）109.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064271歐意藥業(yè)有限公司）110.注射用硫酸頭

26、抱匹羅（國藥準字H20064269歐意藥業(yè)有限公司）111.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064270歐意藥業(yè)有限公司）112.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064236先強藥業(yè)有限公司）113.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064235先強藥業(yè)有限公司）114.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064250百達制藥有限公司）115.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064249百達制藥有限公司）116.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064248百達制藥有限公司）117.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064247百達制藥有限公司）118.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H200

27、64240奇力制藥有限公司）119.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064239奇力制藥有限公司）120.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064255靈康制藥有限公司）121.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064256靈康制藥有限公司）122.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064171省福抗藥業(yè)股份有限公司）123.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20064081天星制藥有限公司）124.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20063687茂祥制藥有限公司）125.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20063966邦民制藥廠有限公司）126.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20063965邦民制

28、藥廠有限公司）127.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20063960中化聯(lián)合制藥工業(yè)有限公司 ）128.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20063959中化聯(lián)合制藥工業(yè)有限公司 ）129.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20063104星鯊制藥有限公司）130.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20063103星鯊制藥有限公司）131.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059952上海今科全椒制藥有限公司）132.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059951上海今科全椒制藥有限公司 ）133.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059954百洋制藥有限公司）134.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H200

29、59953百洋制藥有限公司）135.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059974海正藥業(yè)股份有限公司）136.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059869西南藥業(yè)股份有限公司）137.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059791魯抗醫(yī)藥股份有限公司）.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059799中化聯(lián)合制藥工業(yè)有限公司 ）.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059798中化聯(lián)合制藥工業(yè)有限公司）140.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059794市慶余堂制藥有限公司）141.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059800東瑞制藥有限公司）142.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H2005

30、9805聯(lián)邦制藥股份有限公司分公司 ）143.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059804聯(lián)邦制藥股份有限公司分公司 ）144.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059802東瑞制藥有限公司）145.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059801東瑞制藥有限公司）146.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059793市慶余堂制藥有限公司）147.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059803制藥制劑有限公司）148.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059580上海新亞藥業(yè)有限公司）149.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059579上海新亞藥業(yè)有限公司）150.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準

31、字H20059575羅欣藥業(yè)股份有限公司）151.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059571康力元制藥有限公司）152.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059574羅欣藥業(yè)股份有限公司）153.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059573羅欣藥業(yè)股份有限公司）154.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059572康力元制藥有限公司）155.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059581白云山制藥股份有限公司）156.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059576藥友制藥有限責(zé)任公司）157.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059593齊魯制藥有限公司）158.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥

32、準字H20059413科瑞制藥有限責(zé)任公司）159.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059349永寧藥業(yè)股份有限公司）160.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059348永寧藥業(yè)股份有限公司）161.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059347永寧藥業(yè)股份有限公司）162.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059346永寧藥業(yè)股份有限公司）163.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059325白云山天心制藥股份有限公司 ）164.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059324海靈制藥廠有限公司）165.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059130金石粉針劑有限公司）166.注射用硫酸頭

33、抱匹羅（國藥準字H20059129金石粉針劑有限公司）167.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059179三九長征藥業(yè)股份有限公司 ）168.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059080二葉制藥有限公司）169.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059081二葉制藥有限公司）170.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20058977第壹制藥有限公司）171.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20058976第壹制藥有限公司）172.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059015威奇達藥業(yè)有限公司）173.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059014威奇達藥業(yè)有限公司）174.注射用硫酸頭抱匹羅（

34、國藥準字H20059013威奇達藥業(yè)有限公司）175.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059012威奇達藥業(yè)有限公司）176.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20058979通用三洋藥業(yè)有限公司）177.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20058978通用三洋藥業(yè)有限公司）178.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059037衛(wèi)康制藥（潛山）有限公司）179.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20059036衛(wèi)康制藥（潛山）有限公司）180.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20058500順峰藥業(yè)有限公司）181.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20058501順峰藥業(yè)有限公司）182.注射用硫酸頭抱匹

35、羅（國藥準字H20058408華北制藥集團博康藥業(yè)有限公司）183.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20058407華北制藥集團博康藥業(yè)有限公司）184.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20057981恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）185.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20057144大華藥業(yè)有限公司）.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20056894上海新先鋒藥業(yè)有限公司）187.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20055816圣凡制藥有限公司）188.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20055733萬慶藥業(yè)有限公司）189.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20055732萬慶藥業(yè)有限公司）190.注射用硫酸頭

36、抱匹羅（國藥準字H20055724帥克制藥有限公司）191.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20055723帥克制藥有限公司）192.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20055726帥克制藥有限公司）193.注射用硫酸頭抱匹羅（國藥準字H20055725帥克制藥有限公司）3、市場分析3-1、頭抱地嗪鈉市場需求分析 國市場分析頭抱地嗪（Cefodizime , CDZ德國赫斯特公司和法國羅賽爾公司共同開發(fā)的屬于 耐B酰胺酶的新型廣譜半合成頭抱菌素，也是目前唯一兼具廣譜強力抗菌和免疫調(diào)節(jié)活性雙重作用的頭抱類抗生素。本品于1990年首先在日本上市，目前上市國家有韓國、日 本、德國和美國，產(chǎn)品收載于JP1

37、4。我國于1997年批準進口其粉針劑應(yīng)用于臨床，商品 名“莫敵”，國原料藥由魯抗醫(yī)藥集團魯亞有限公司、永寧制藥廠、麗珠集團麗珠合成 制藥、金石抗菌素有限公司4家企業(yè)生產(chǎn)，產(chǎn)能以魯抗集團魯亞有限公司最大，已具有 年產(chǎn)量30噸的規(guī)模。CDZ寸各種革蘭陽性及陰性菌均具有較強的殺滅作用，同時具有免 疫增強作用，是抗生素發(fā)展史上的一大飛躍。頭抱地嗪的抗菌活性CDZ寸各種細菌均具有良好的抗菌作用，且對伯氏疏螺旋體的殺傷力明顯高于頭抱曲松和米諾環(huán)素。低于MIC的CD仍可有效阻止大腸埃希菌對人體的侵襲性，MIC的 1/32濃度時可阻止大腸埃希菌對參考資料上皮細胞的粘附性；低于MIC勺CD仍可改變血細胞的聚集性

38、、疏水性及電泳活性而影響 人體的免疫功能，抑制吞噬細胞聚集的同時顯著增強其噬菌活性。對金黃色葡萄球菌、 溶血性肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌等細菌具有強大抗菌 活性，對這些細菌所產(chǎn)生的B酰胺酶穩(wěn)定性好。2009年國需求量預(yù)計100噸。 、產(chǎn)品進出口情況本產(chǎn)品近幾年，產(chǎn)品以進口為主，出口數(shù)量甚微。 、國、外近期、遠期需要量的預(yù)測國目前年需求量100噸/年，預(yù)計5年到300噸/年。 、目前國銷售價格為230萬元/噸。3.2、頭抱匹羅市場需求分析頭抱匹羅是第一個第四代注射用頭抱菌素，由德國赫斯特（Hoest）公司開發(fā)，1992年在墨西哥、瑞典上市，已在法國、德國、日本、韓國、瑞

39、士、芬蘭、英國等國上市，是 已知的第三、四代抗菌素中抗G+最強的藥物。抗菌譜包括金葡萄菌 G+和綠濃桿菌G-菌， 本品抗菌活性較強，對臨床分離的 MSS的MIG。為1.56卩g/mL,對MRS的活性與氟氧頭抱 相同，是四代頭抱中最為優(yōu)良的產(chǎn)品，國報批制劑的企業(yè)很多，市場前景非常看好，國 用量加上出口到日本和韓國的數(shù)量月需在 4噸以上。頭抱匹羅具備成為大品種的各種潛 質(zhì),藥用機理好，申報廠家多（原料60個生產(chǎn)批文號，制劑133個生產(chǎn)批文號，具備原料藥 生產(chǎn)能力的不足10家），出口市場好等多種因素，在今后的市場用量中會有很持續(xù)的增 長，預(yù)計年底月需求量在8噸左右。預(yù)計5年到500噸/年。第三章 產(chǎn)

40、品方案及生產(chǎn)規(guī)模中文名頭抱地嗪酸硫酸頭抱匹羅生產(chǎn)規(guī)模5噸/年15噸/年月產(chǎn)量1噸/月3噸/月生產(chǎn)周期半年半年備選品種：鹽酸頭抱他美酯，頭抱地尼，頭抱噻利，頭抱立定，頭抱唑蘭，頭抱喹諾， 頭抱瑞南,頭抱丙烯,頭抱美唑、頭抱克肟、頭抱替尼、頭抱布烯、頭抱托侖酯、頭抱卡 品酯第四章工藝技術(shù)方案第一節(jié)工藝技術(shù)方案的選擇中 文 名頭孢地嗪酸硫酸頭孢匹羅文(1)頭孢噻肟酸(或鈉)與2-巰基-4-甲Brit. Pat Appl. 2098216(1982,Hoechst).獻基-5-噻唑乙酸(MMTA在堿性條件下縮U.S.pat.4609653(1986, Hoechst).資合，生成頭孢地嗪酸；料(2)7

41、-ACA與MMTA在堿性條件下縮合， 生成TACS TACS與 AE三氮唑活性酯反 應(yīng)，成頭孢地嗪酸。項7-ACA與MMTA在堿性條件下縮合，生1.7-ACA硅烷化反應(yīng)，再與三甲基碘硅烷反應(yīng)，3位目成TACS TACS與 AE活性酯反應(yīng)，成頭碘代。反應(yīng)體系直接加入環(huán)戊烯并吡啶，后處理后工孢地嗪酸。得到7-ACP產(chǎn)品.藝2.7-ACP與AE活性酯反應(yīng)，經(jīng)過脫色處理，成硫酸 鹽，在丙酮中析晶得產(chǎn)品。第二節(jié)生產(chǎn)工藝一、工藝原理1、G0H12N2O5S (7-ACA) + C6HNQS2(MMTA)-C HZQSQ-TACSj+CHsCOOH272.27189.26401.53602、C4Hi5N3Q

42、S3(7-TACS)+ C13H0N4QS3( AEME - C 20H20N3OS4(DS)+C7H5NS401.53350.43584.60二、頭孢地嗪生產(chǎn)工藝1 7-TACS的 制備1000L 反應(yīng)罐中加水 480.2kg,MMTA( C6HNOSF189.26)20.3 KG,用 33%Na0調(diào)節(jié) PH 值，攪拌升溫至 70C左右，開啟吸收裝置，加人含7-ACA(GoHi2NOS=272.27)29.23kg的水溶液，用NaOH調(diào)節(jié)PH值，保溫反應(yīng)1小時；反應(yīng)結(jié)束，加活性炭 45min,降溫至30C過濾，濾液冷經(jīng)過濾器，用鹽水控溫進行柱分離。至25C左右，用15%hSQ細調(diào)，析出白色結(jié)

43、晶，慢慢攪拌1h，靜止養(yǎng)晶1h,過濾，濾餅依次用冷的去離子 水50L、乙醇50L攪拌洗滌，抽干，35C真空干燥。得類白色結(jié)晶粉末7-TACS(G4H5NOS3=401.53)(31.0Kg,72.0%).2、頭抱地嗪酸的制備2000L 反應(yīng)罐中加人三氯甲烷 775kg,7-TACS 31 KG,滴加三乙胺(C6Hi5N=101),攪拌 下加人AE-活性酯(C3HwS3NQ=350) 45.5Kg，降溫至57 C左右，反應(yīng)3小時。反應(yīng) 結(jié)束，用冰水萃取，活性碳脫色，樹脂處理，加入活性炭脫色，冷卻至25C，過濾，濾液冷至5C左右用15%HSO調(diào)pH5.0,過濾，濾餅用丙酮(200L X 2)洗滌，

44、抽干，50C 真空干燥。得頭抱地嗪(C2(HoNOS=584.66)的類白色結(jié)晶性粉末(40Kg，87.45% )3、原料消耗原料名稱消耗(kg/t )7ACA730.75MMTA507.5AE活性酯1137.5三氯甲烷7750丙酮4000三乙胺n20 :乙醇1250硫酸98%153氫氧化鈉99%127活性炭220二、頭抱匹羅的合成工藝(一)工藝原理1、2C6H8Si + I 24C3H9ISi (TMAEASiI)146.38253.81200.9 2、GflSi(TMAEASil) +C 10H12NOS (7-ACA) + CsHN+HCl+HO200.9272.27C119.16162

45、O (7-ACP + CeHsSi146.38396.543. C16H7NOS.HCI.H zO+QHoSMQ+HSO- C 22H22QS HSO。H2O396.5435098630.67(二)制備工藝1、中間體7-ACP勺合成1-1 三甲基碘硅烷的制備在配有攪拌器、溫度計、氮氣導(dǎo)管及恒壓滴加罐的500 L反應(yīng)罐中，首先用2趕盡反應(yīng)罐中的空氣，再加入100L CHC1和68Kgl2(l 2=253.81)，加熱升溫至25C，慢慢滴加39.2K g六甲基二硅烷(C6HwSi=146.38),溫度控制2530C。加完后，繼續(xù)在該溫度圍攪拌反 應(yīng) 1.5 h，得到三甲基碘硅烷(C3HJSi=20

46、0.9)107.22kg 。1-2 . 7-ACP的合成 在配有攪拌器、溫度計、氮氣導(dǎo)管及恒壓滴加罐的1500 L反應(yīng)罐中，加入41.86Kg7-ACA(CoHi2NQS=272.27)、103.5L CH2CI2,攪拌冷卻至-7C左右。攪拌下滴加 69K gN, N-二乙基苯胺(SHi5N=149.23)，溫度上升，控制在-5C左右，攪拌15 min。在N保護下， 滴加三甲基碘硅烷(CaH9ISi=200.9) (61.5kg)，反應(yīng)溫度控制在05C，攪拌反應(yīng)2 h。 在此溫度圍，慢慢再滴加73.28K g2,3-環(huán)戊烯并吡啶(C8H)N=119.16)，在4C下密封隔夜 保存。第二天緩慢升

47、溫至l4 C，攪拌反應(yīng)2.5 h，得到棕青色透明溶液(CxHQSLSi?)。 在2000L反應(yīng)罐中，加入 138 L(130.34kg)的DMF(C4NO=73和69L濃鹽酸(HCl=36.5)， 攪拌冷卻至0°C，將上述棕青色透明溶液緩慢加入該混合液中，攪拌反應(yīng) 10 min。向其 中加入92 L水，攪拌10 min后，再較快加入1150 L(908.4kg)丙酮(CaH5O=70),產(chǎn)生大量 的晶體。攪拌約1 h后，冰水冷卻，抽濾，濾餅用1150L( V酮/V水 =5 : 1)分3次洗滌，再 用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶體 7-ACP(C6H7N3QS.HCI.H2O)60.

48、6Kg。2. 頭抱匹羅的合成在2000L反應(yīng)罐中，加入470 L(417.92Kg)四氫呋喃(CMO=72)(THF) 和314L水，攪拌冷卻至 0C .加入 60.6K g7-ACP、78.2K gAEME(C3HwS3MQ=350)，在攪拌 下，于2025 min滴加18.5Kg三乙胺(C6HisN=101)和 157L(.6kg) THF混合液，滴加過程溫 度不能超過5C，加完之后，攪拌30 min。緩慢升溫至25C左右，再攪拌反應(yīng)4 h。反 應(yīng)液用470L(423kg)乙酸乙酯(C8l4Q=136)分兩次萃取，合并水相，用活性炭脫色。在5C 左右，溶液用20%硫酸(51.24Kg)調(diào)節(jié)

49、pH值至12,抽濾除去固體。在攪拌下，向濾液中滴加乙醇至出現(xiàn)大量的晶體，繼續(xù)攪拌 1h。冷卻、抽濾，用乙醇淋洗，用 "SQ常壓 干燥，得到白色晶體80 Kg，即頭抱匹羅硫酸鹽(C22H222QS2 HSQ。H2O=612.67)，熔點為 198-200C（三）、原料消耗原料名稱批投料量消耗（kg/t）7ACA66.64833六甲基二硅胺烷62.4780二乙基苯胺78.4980三甲基碘硅烷68850環(huán)戊烯并吡啶36450AE活性酯801000二氯甲烷80010000丙酮80010000DMF7289100三乙胺1602000甲醇40500鹽酸147.21840硫酸36.8460四氫呋喃

50、9.6120活性炭40500BYA-107氧化鋁5000第二節(jié)物料平衡和消耗定額、裝置物料平衡方案序號名稱規(guī)格分子式分子量年耗量t/a密度17-ACA> 99.5%C0H12N2QS272162MMAT> 98%CHNQS189.1863AE活性酯> 99%Cl3Hl0S3N4C2350214二氯甲烷> 99%CHCI285751.32665三乙胺98%C6H15N101300.7256鹽酸20%HCL36.5287丙酮98.0%C3HO701930.798碳酸鈉99.0%NstCO1060.37510乙酸乙酯> 99%GHQ136210.911乙醇> 95%C2HO466.2512活性碳> 99%913六甲基一硅烷> 99%(CH) 6Si2146.3811.70.77414N,N-二乙基苯胺> 99%C10H15N149.2314.70.9615三甲基碘硅烷> 99%C3H)ISi200.0912.75162,3-環(huán)戊烯并吡啶> 99%CHN119.166.750. 917BYA-107氧化鋁> 99%2.518四氫呋喃> 99%GH8O721. 80.889219三氯甲