1、藥物化學(xué)第九章第一至第三節(jié)2 2l從從19621962年年19781978年年l合成十多萬個(gè)化合物合成十多萬個(gè)化合物l十多種最常用的喹諾酮類藥物十多種最常用的喹諾酮類藥物 其中一些的抗菌作用完全可與優(yōu)良的半合成頭孢菌素其中一些的抗菌作用完全可與優(yōu)良的半合成頭孢菌素媲美媲美 3 3lNorfloxacin Norfloxacin l氟哌酸氟哌酸4 4l1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-4-4-氧代氧代-1-1，4-4-二氫二氫-7-7-（1-1-哌嗪基）哌嗪基）- -3-3-喹啉羧酸喹啉羧酸l（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-11-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-d

2、ihydro-7-4-dihydro-7-（piperazin-piperazin-1-yl1-yl）quinoline-3-carboxylic acidquinoline-3-carboxylic acid）5 5NHNNOOOHF哌嗪基哌嗪基氟原子氟原子二氫吡啶酮的藥二氫吡啶酮的藥效基本結(jié)構(gòu)效基本結(jié)構(gòu)6 6l19621962年發(fā)現(xiàn)萘啶酸（年發(fā)現(xiàn)萘啶酸（Nalidixic acidNalidixic acid）具新結(jié)構(gòu)類型的抗菌藥具新結(jié)構(gòu)類型的抗菌藥 l用合成方法比用發(fā)酵法制備抗生素的價(jià)用合成方法比用發(fā)酵法制備抗生素的價(jià)廉廉 7 78 8l1 1，酸堿性，酸堿性l2 2，穩(wěn)定性，穩(wěn)定性l3

3、 3，鑒別反應(yīng)，鑒別反應(yīng)NHNNOOOHF9 9l在醋酸，鹽酸或氫氧化鈉液中易溶在醋酸，鹽酸或氫氧化鈉液中易溶lpKa (HA)pKa (HA)lpKa (HBpKa (HB+ +) )1010lNorfloxacinNorfloxacin在室溫下相對(duì)穩(wěn)定在室溫下相對(duì)穩(wěn)定 l光照分解，可檢出分解產(chǎn)物光照分解，可檢出分解產(chǎn)物 l脫羧脫羧在在2mol/L2mol/L鹽酸中回流鹽酸中回流5050小時(shí)，可生成小時(shí)，可生成6969脫羧物脫羧物 1111l叔胺反應(yīng)叔胺反應(yīng)與丙二酸，醋酐反應(yīng)顯紅棕色與丙二酸，醋酐反應(yīng)顯紅棕色l有機(jī)氟化物的鑒別反應(yīng)有機(jī)氟化物的鑒別反應(yīng)NHNNOOOHF12121313NHNN

4、OOOHF1414l 口服吸收迅速口服吸收迅速 l 1212小時(shí)，血藥濃度達(dá)峰值小時(shí)，血藥濃度達(dá)峰值食物能延緩其吸收食物能延緩其吸收 NHNNOOOHF1515l 吸收后，在體內(nèi)分布較廣吸收后，在體內(nèi)分布較廣 l 較好地進(jìn)入泌尿生殖系統(tǒng)較好地進(jìn)入泌尿生殖系統(tǒng) 多數(shù)藥物能保持尿中濃度高于對(duì)多數(shù)病原微多數(shù)藥物能保持尿中濃度高于對(duì)多數(shù)病原微生物的最小抑制濃度（生物的最小抑制濃度（MICMIC）值）值 NHNNOOOHF1616l本類藥物的血漿本類藥物的血漿T T1/21/2較長較長如如NorfloxacinNorfloxacin為為4 4小時(shí)小時(shí)多數(shù)藥物可以多數(shù)藥物可以812812小時(shí)間隔給藥小時(shí)間

5、隔給藥 1717l 代謝物是代謝物是3 3位羧基和葡萄糖酸結(jié)合物位羧基和葡萄糖酸結(jié)合物 l哌嗪環(huán)很容易被代謝，其代謝物活性減少哌嗪環(huán)很容易被代謝，其代謝物活性減少代謝物結(jié)構(gòu)差別較大代謝物結(jié)構(gòu)差別較大 lNorfloxacinNorfloxacin約約30%30%以原藥由尿排出以原藥由尿排出 1818l治療敏感菌所引起尿道、腸道等感染性治療敏感菌所引起尿道、腸道等感染性疾病疾病 1919l1 1、與金屬離子絡(luò)合、與金屬離子絡(luò)合（FeFe3+3+，AlAl3+3+，MgMg2+2+，CaCa2+2+）l2 2、光毒性、光毒性l3 3、藥物相互反應(yīng)（與、藥物相互反應(yīng)（與P450P450）l4 4、其

6、它、其它中樞毒性（與中樞毒性（與GABAGABA受體結(jié)合）受體結(jié)合）胃腸道反應(yīng)和心臟毒性胃腸道反應(yīng)和心臟毒性l與化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)與化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān) 20202121l萘啶酸類萘啶酸類 l噌啉羧酸類噌啉羧酸類 l吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸 l喹啉羧酸類喹啉羧酸類 22222323NNNOOOHF培氟沙星培氟沙星PefloxacinPefloxacinNHNNOOOHFF洛美沙星洛美沙星LomefolxacinLomefolxacinNHNNOOOHFF氟羅沙星氟羅沙星FleroxacinFleroxacin2424NHNNOOOHF環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星NNNOOOHFOH左氧沙星左氧沙星l化學(xué)名：化學(xué)名：

7、1-1-環(huán)丙基環(huán)丙基-6-6-氟氟-1-1，4-4-二氫二氫-4-4-氧代氧代-7-7-（1-1-哌嗪基）哌嗪基）-3-3-喹喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物啉羧酸鹽酸鹽一水合物 （1-Cyclopropyl-6-fluoro-11-Cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-dihydro-4-oxo-7-4-oxo-7-（1-piperazinyl1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylic acid -3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride monohydratehydrochloride monohy

8、drate）。）。lCiprofloxacinCiprofloxacin雖然抗菌譜與雖然抗菌譜與NorfloxacinNorfloxacin相似，但對(duì)腸相似，但對(duì)腸桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、鏈球菌、桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、鏈球菌、軍團(tuán)菌、金黃色葡萄球菌，脆弱擬桿菌等的最低抑菌軍團(tuán)菌、金黃色葡萄球菌，脆弱擬桿菌等的最低抑菌濃度（濃度（MICMIC9090）為）為0.008-2g/ml0.008-2g/ml，這顯然優(yōu)于其他同類，這顯然優(yōu)于其他同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。另外，對(duì)耐藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。另外，對(duì)耐 - -內(nèi)內(nèi)酰胺類或耐慶大霉素的病源菌也

9、顯效，這使得酰胺類或耐慶大霉素的病源菌也顯效，這使得CiprofloxacinCiprofloxacin在臨床上被廣泛使用。在臨床上被廣泛使用。2,4-二氯氟苯2929l重點(diǎn)藥物重點(diǎn)藥物諾氟沙星、環(huán)丙沙星諾氟沙星、環(huán)丙沙星l喹諾酮藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮藥物的構(gòu)效關(guān)系l 肺結(jié)核肺結(jié)核:pulmonary tuberculosis:pulmonary tuberculosis（簡稱（簡稱TBTB）結(jié)核病是由結(jié)核桿菌）結(jié)核病是由結(jié)核桿菌(tubercle (tubercle bacillus) bacillus) 引起的慢性傳染病，可累及全身多個(gè)器官，但以肺結(jié)核最為常見。引起的慢性傳染病，可累及全身多

10、個(gè)器官，但以肺結(jié)核最為常見。 本病本病病理特點(diǎn)是結(jié)核結(jié)節(jié)和干酪樣壞死，易形成空洞。臨床上多呈慢性過程，少數(shù)可急起病理特點(diǎn)是結(jié)核結(jié)節(jié)和干酪樣壞死，易形成空洞。臨床上多呈慢性過程，少數(shù)可急起發(fā)病。常有低熱、乏力等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)。發(fā)病。常有低熱、乏力等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)。l結(jié)核結(jié)核俗稱俗稱“癆病癆病”，是，是結(jié)核桿菌結(jié)核桿菌侵入體內(nèi)引起的感染，是青年人容易發(fā)生的一侵入體內(nèi)引起的感染，是青年人容易發(fā)生的一種慢性和緩發(fā)的種慢性和緩發(fā)的傳染病傳染病。一年四季都可以發(fā)病，。一年四季都可以發(fā)病，1515歲到歲到3535歲的青少年是結(jié)核病的歲的青少年是結(jié)核病的高發(fā)峰年齡。潛伏

11、期高發(fā)峰年齡。潛伏期4 48 8周。其中周。其中8080發(fā)生在發(fā)生在肺肺部，其他部位部，其他部位( (頸頸淋巴淋巴、腦膜腦膜、腹膜腹膜、腸腸、皮膚皮膚、骨骼骨骼) )也可也可繼發(fā)感染繼發(fā)感染。主要經(jīng)。主要經(jīng)呼吸道呼吸道傳播，傳染源是接觸排菌的肺結(jié)傳播，傳染源是接觸排菌的肺結(jié)核患者。解放后人們的生活水平不斷提高，結(jié)核已基本控制，但近年來，隨著環(huán)核患者。解放后人們的生活水平不斷提高，結(jié)核已基本控制，但近年來，隨著環(huán)境污染和境污染和艾滋病艾滋病的傳播，結(jié)核病又卷土重來，發(fā)病率有所上升。的傳播，結(jié)核病又卷土重來，發(fā)病率有所上升。l3333 “面色蒼白、身體消瘦、一陣陣撕心裂肺的咳嗽”在世紀(jì)的小說和戲劇

12、中不乏這樣的描寫，而造成這些人如此狀況的就是當(dāng)時(shí)被稱為“白色瘟疫”的肺結(jié)核，也即“癆病”。 世界衛(wèi)生組織官員指出，各國政府迫切需要加強(qiáng)自身的衛(wèi)生系統(tǒng)，以更為有效的遏制肺結(jié)核，尤其是抗藥肺結(jié)核的傳播。 肺結(jié)核是一種傳染病，病患咳嗽或打噴嚏，能使其病菌在空氣中傳播。世界衛(wèi)生組織（WHO）的范馬蘭醫(yī)生告訴法新社，2007年單是在中國，就有了年單是在中國，就有了11萬萬2000起抗藥肺結(jié)起抗藥肺結(jié)核新病例核新病例；2008年的數(shù)據(jù)還未出爐，但看來也同2007年相去不遠(yuǎn)。 l合成抗結(jié)核藥合成抗結(jié)核藥: : 異煙肼、對(duì)氨基水楊酸、異煙肼、對(duì)氨基水楊酸、 乙胺丁醇。乙胺丁醇。l抗結(jié)核抗生素抗結(jié)核抗生素: :

13、鏈霉素（鏈霉素（StreptomycinStreptomycin）卡那霉素（卡那霉素（KanamycinKanamycin）利福霉素（利福霉素（RifamycinsRifamycins）環(huán)絲氨酸（環(huán)絲氨酸（CycloserinCycloserin）紫霉素（紫霉素（ViomycinViomycin）卷曲（卷須）霉素（卷曲（卷須）霉素（CapreomycinCapreomycin）等。）等。 l化學(xué)名：化學(xué)名：4-4-吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼l（4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide）l別名：雷米封別

14、名：雷米封l19441944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌的呼吸，從抗代謝學(xué)年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌的呼吸，從抗代謝學(xué)說出發(fā)，于說出發(fā)，于19461946年發(fā)現(xiàn)對(duì)氨基水楊酸（年發(fā)現(xiàn)對(duì)氨基水楊酸（Para-aminosalicylic AcidPara-aminosalicylic Acid）對(duì)結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用。）對(duì)結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用。 lIsoniazidIsoniazid是在是在19521952年被偶然發(fā)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯效的年被偶然發(fā)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯效的抗菌的藥物?？咕乃幬铩?l化學(xué)名：化學(xué)名：3-3-（4-4-甲基甲基-1-1-哌嗪基）亞氨

15、基哌嗪基）亞氨基 甲基甲基 利利福霉素（福霉素（3-3-（4-methy- 1-piperazinyl4-methy- 1-piperazinyl）iminomethylrifamyciniminomethylrifamycin）。別名：甲哌利福霉素）。別名：甲哌利福霉素。41Antimicrobial Sulfonamides and Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial SynergistsAntibacterial Synergists4242l磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學(xué)治療的磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元新紀(jì)元使死亡率很高

16、的細(xì)菌性傳染疾病得到控制使死亡率很高的細(xì)菌性傳染疾病得到控制 l從發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用到作用機(jī)制學(xué)說的建立，從發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用到作用機(jī)制學(xué)說的建立，只有短短十幾年的時(shí)間只有短短十幾年的時(shí)間 4343l作用機(jī)制的闡明，開辟一條從代謝拮抗作用機(jī)制的闡明，開辟一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑尋找新藥的途徑l對(duì)藥物化學(xué)的發(fā)展起重要的作用對(duì)藥物化學(xué)的發(fā)展起重要的作用4444l發(fā)現(xiàn)了具有磺胺結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)了具有磺胺結(jié)構(gòu)的利尿藥利尿藥降血糖藥降血糖藥SOONCH3NOHHN格列齊特格列齊特SOOSOONHNHH2NCl氫氯噻嗪氫氯噻嗪4545SulfadiazineSD4646l4-4-氨基氨基-N-2-N-2-嘧啶基嘧啶基- -

17、苯磺酰胺苯磺酰胺l（4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene- 4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene- sulfonamidesulfonamide）4747l19321932年年DamagkDamagk發(fā)現(xiàn)了百浪多息（發(fā)現(xiàn)了百浪多息（ProntosilProntosil） 可以使鼠，兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染可以使鼠，兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染次年報(bào)告了病例次年報(bào)告了病例l用百浪多息治療由葡萄球菌引起敗血癥用百浪多息治療由葡萄球菌引起敗血癥 48484949l推斷推斷ProntosilProntosil在體內(nèi)代謝成在體內(nèi)代謝成Sulfani

18、lamideSulfanilamide，而產(chǎn)生抗菌作，而產(chǎn)生抗菌作用用 1, 1, 有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗鏈球菌的作用有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗鏈球菌的作用 2, 2, 無論是無論是ProntosilProntosil還是還是Prontosil solubleProntosil soluble在體外均無效，只有在動(dòng)物體在體外均無效，只有在動(dòng)物體內(nèi)顯效內(nèi)顯效 3, 3, 從服該藥病人尿中分離得到對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺從服該藥病人尿中分離得到對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺5050l早在早在19081908年就被合成年就被合成 僅作為合成偶氮染料的中間體僅作為合成偶氮染料的中間體 5151l至至19

19、461946年共合成了年共合成了55005500余種磺胺類化合物余種磺胺類化合物 l有有2020余種在臨床上使用余種在臨床上使用 磺胺醋酰（磺胺醋酰（SulfacetamideSulfacetamide）、）、SulfadiazineSulfadiazine、磺胺噻唑（、磺胺噻唑（SulfathiazoleSulfathiazole）等等 SulfadiazineSulfadiazine預(yù)防和治療流行性腦炎預(yù)防和治療流行性腦炎l在腦脊髓液中濃度較高在腦脊髓液中濃度較高 5252l磺胺類藥物能與細(xì)菌生長所必需的對(duì)氨磺胺類藥物能與細(xì)菌生長所必需的對(duì)氨基苯甲酸（基苯甲酸（PABAPABA）產(chǎn)生競(jìng)爭性

20、拮抗）產(chǎn)生競(jìng)爭性拮抗l干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)對(duì)干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)對(duì)PABAPABA利用利用 5353lFolic AcidFolic Acid為微生物生長中必要物質(zhì)為微生物生長中必要物質(zhì) l構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料 lPABAPABA是體內(nèi)合成葉酸的原料是體內(nèi)合成葉酸的原料54545555lBell-RoblinBell-Roblin學(xué)說學(xué)說磺胺類藥物能和磺胺類藥物能和PABAPABA競(jìng)爭性拮抗競(jìng)爭性拮抗由于結(jié)構(gòu)極為相似由于結(jié)構(gòu)極為相似l分子大小分子大小l電荷分布電荷分布5656l磺胺類藥物不影響人體的葉酸代謝磺胺類藥物不影響人體的葉酸代謝 人體可從食物中攝取人體可從食

21、物中攝取FAHFAH2 2l微生物對(duì)磺胺類藥物都敏感微生物對(duì)磺胺類藥物都敏感 微生物靠自身合成微生物靠自身合成FAHFAH2 2 （利用（利用PABAPABA）一旦葉酸代謝受阻，生命不能繼續(xù)一旦葉酸代謝受阻，生命不能繼續(xù) 5757l與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競(jìng)爭度相似的化合物，使與基本代謝物競(jìng)爭性或干擾基本代謝物的被利用性或干擾基本代謝物的被利用 l或摻與生物大分子的合成之中形成偽生或摻與生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成（物大分子，導(dǎo)致致死合成（Lethal Lethal SynthesisSynthes

22、is），從而影響細(xì)胞的生長），從而影響細(xì)胞的生長 5858l多采用生物電子等排原理多采用生物電子等排原理（BioisosterismBioisosterism） l代謝拮抗概念已廣泛應(yīng)用于抗菌、抗瘧代謝拮抗概念已廣泛應(yīng)用于抗菌、抗瘧及抗癌藥物等設(shè)計(jì)中及抗癌藥物等設(shè)計(jì)中 5959l1 1，酸堿性，酸堿性l2 2，鑒別反應(yīng)，鑒別反應(yīng)6060lSulfadiazineSulfadiazine鈉鹽水溶液能吸收空氣中鈉鹽水溶液能吸收空氣中二氧化碳，析出沉淀二氧化碳，析出沉淀 l稀鹽酸、強(qiáng)堿中溶解稀鹽酸、強(qiáng)堿中溶解pKa (HA) 6.5pKa (HA) 6.5pKb (HBpKb (HB+ +) 2.0

23、 ) 2.0 6161l磺胺嘧啶銀磺胺嘧啶銀 具有抗菌作用和收斂作用具有抗菌作用和收斂作用用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染對(duì)綠膿桿菌有抑制作用對(duì)綠膿桿菌有抑制作用 l磺胺嘧啶鋅磺胺嘧啶鋅 用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染 62626363l作用時(shí)間作用時(shí)間l作用部位作用部位 l化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)6464l短效磺胺短效磺胺 磺胺異惡唑磺胺異惡唑 l中效磺胺中效磺胺 磺胺嘧啶磺胺嘧啶 l長效磺胺長效磺胺 磺胺地托辛磺胺地托辛 6565l全身感染用磺胺全身感染用磺胺 磺胺甲基異惡唑磺胺甲基異惡唑 l腸道磺胺腸道磺胺 酞磺胺噻唑酞磺胺噻唑 l外用磺胺外用磺胺 磺胺

24、醋酰鈉磺胺醋酰鈉 6666lN N1 1取代取代- -磺胺磺胺lN N4 4取代取代- -磺胺磺胺 lN N1 1， N N4 4 取代取代- -磺胺磺胺 6767lTrimethoprimTrimethopriml甲氧芐啶甲氧芐啶6868l5- 5- （3 3，4 4，5-5-三甲氧基苯基）三甲氧基苯基）- -甲基甲基-2 2，4-4-嘧啶二胺嘧啶二胺l5- 35- 3，4 4，5- trimethoxyphenylmethyl-25- trimethoxyphenylmethyl-2，4-pyrimidine 4-pyrimidine diaminediamineNNNH2H2NOOO6969l在研究在研究5-5-取代芐基取代芐基-2-2，4-4-二氨基嘧啶類化合物對(duì)二氨基嘧啶類化合物對(duì)二氫葉酸還原酶的抑制作用時(shí)發(fā)現(xiàn)的廣譜抗菌藥二氫葉酸還原酶的抑制作用時(shí)發(fā)現(xiàn)的廣譜抗菌藥 l對(duì)對(duì)G G+ +和和G G- -具有廣泛的抑制作用具有廣泛的抑制作用 7070l可逆性地抑制二氫葉酸還原酶可逆性地抑制二氫葉酸還原酶 使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻