1、Integrated Drug Discovery有機金屬試劑及有機金屬試劑及C-C鍵鍵的形成的形成參考COMMON TRANSFORMATIONS AND TECHNIQUES INORGANIC SYNTHESIS (有機合成典型反應及常用技術有機合成典型反應及常用技術) P296-316.2碳親核體碳親核體碳碳負負離離子子 非穩定碳負離子非穩定碳負離子 穩定碳負離子穩定碳負離子 有機金屬化合物有機金屬化合物(RM) M: Li、Na、K、Mg、Al、Zn、Cu、Hg 等等 有機金屬化合物有機金屬化合物 (RM) CM +反應活性：反應活性：RK RNa RLi RMg RAl RZn R

2、Cu RHg二級二級碳負離子碳負離子 一級碳負離子一級碳負離子 甲基甲基. 格氏試劑及相關反應格氏試劑及相關反應 格氏試劑通過烷基或芳基鹵化物與金屬鎂之間的反應生成格氏試劑通過烷基或芳基鹵化物與金屬鎂之間的反應生成鹵化物的活性順序為鹵化物的活性順序為IBrClF，實際應用中以碘化物和溴化物居多。，實際應用中以碘化物和溴化物居多。如果后續反應需要較高的反應溫度，可以用如果后續反應需要較高的反應溫度，可以用THF替代乙醚作為反應溶替代乙醚作為反應溶劑劑(因為這些溶劑中的氧可以穩定鎂試劑因為這些溶劑中的氧可以穩定鎂試劑)。格氏試劑的制備通法為：將鹵化物溶解在乙醚或四氫呋喃中，滴入裝格氏試劑的制備通法

3、為：將鹵化物溶解在乙醚或四氫呋喃中，滴入裝有鎂屑的燒瓶中，加入一顆碘或有鎂屑的燒瓶中，加入一顆碘或1,2-二溴乙烷作為引發指示劑。先滴二溴乙烷作為引發指示劑。先滴入少量鹵化物，用吹風機加熱，引發反應，待碘褪色后，繼續滴入鹵入少量鹵化物，用吹風機加熱，引發反應，待碘褪色后，繼續滴入鹵化物的乙醚溶液，保持反應體系微沸，直至反應完成。化物的乙醚溶液，保持反應體系微沸，直至反應完成。活化試劑一般包括碘、碘甲烷或活化試劑一般包括碘、碘甲烷或1,2-二溴乙烷。二溴乙烷。. 格氏試劑會與質子性溶劑（如水），或帶有酸性質子官能格氏試劑會與質子性溶劑（如水），或帶有酸性質子官能團生物化合物反應（如醇和胺）。團生

4、物化合物反應（如醇和胺）。 此類反應不是離子型反應，格氏試劑以有機金屬簇的形式此類反應不是離子型反應，格氏試劑以有機金屬簇的形式存在于醚類溶劑中。存在于醚類溶劑中。 反應在后處理水解時，可以使用稀鹽酸或稀硫酸，但是當反應在后處理水解時，可以使用稀鹽酸或稀硫酸，但是當產品為叔醇時，可能在酸性條件下發生消除反應，脫水形產品為叔醇時，可能在酸性條件下發生消除反應，脫水形成烯烴。在此種情況下，用氯化銨水溶液是一種比較好的成烯烴。在此種情況下，用氯化銨水溶液是一種比較好的選擇。選擇。.5一一) 格式試劑及相關反應格式試劑及相關反應RX + MgRMgXEt2O or THF. 格氏試劑可以與各種羰基親電

5、試劑反應。格氏試劑與甲醛反應，可以得到多一個碳原子的伯醇；與其它醛反應生成仲醇；與酮反應生成叔醇。當有醛和酮同時存在時，格氏試劑可以選擇性地與醛反應。 羧酸衍生物與格氏試劑加成，首先生成酮，再進一步反應生成叔醇。酰鹵或酸酐與一分子格氏試劑在低溫下反應，可以使反應停止在生成酮的階段。 N,N-二取代酰胺與格氏試劑反應，首先形成穩定的加成產物，水解后生成酮。如果是甲酰胺衍生物，則生成醛。格氏試劑與Weireb酰胺反應生成酮。2 當量格氏試劑與雙取代酰胺反應生成叔胺。 格氏試劑還可以用于制備酸，將格氏試劑加到干冰表面或向其中通入二氧化碳氣體，可以得到多一個碳的羧酸鹽，分解后生成羧酸。. 有機鋰試劑碳

6、和鋰之間以單鍵直接相連。由于鋰的電正性有機鋰試劑碳和鋰之間以單鍵直接相連。由于鋰的電正性特點，碳鋰鍵之間的電子云大部分分布于碳原子上，形成特點，碳鋰鍵之間的電子云大部分分布于碳原子上，形成碳負離子，因此有機鋰試劑都有很強的堿性和親核性。碳負離子，因此有機鋰試劑都有很強的堿性和親核性。鋰試劑及相關反應鋰試劑及相關反應.91. 制備制備:1) RX RX 與與 Li Li 反應反應RX + 2 LiRLi + LiXCH3CH2CH2CH2Cl + 2 LiCH3CH2CH2CH2Li + LiCln-C6H14CH2=CHCH2X、PhCH2X 不宜用此法制備相應的鋰試劑不宜用此法制備相應的鋰試

7、劑 (容易發生偶聯反應容易發生偶聯反應 )二二) 鋰試劑及相關反應鋰試劑及相關反應2) 鋰鋰-氫交換反應氫交換反應 RH + RLiRLi + RHn-BuLiLiNCH3NCH2Li+ PhLi3)鋰鋰-鹵交換反應鹵交換反應 + n-BuLiTHF78 oCBrH3COLiH3CO.10RLiR HH3OHCHORCH2OHRHOHCRRROROHRRORRROOEtROHRRRC NRROCO2RCH2CH2OHORRORCOOLiRRORCHODMFClOORCOOEt. 一般而言，鋰試劑與酮和醛反應生成醇，一般而言，鋰試劑與酮和醛反應生成醇， 與羧酸鹽、酰氯和雙取代酰胺反應生成相應的酮

8、，與羧酸鹽、酰氯和雙取代酰胺反應生成相應的酮， 在低溫下與羧酸酯反應生成叔醇，在高溫下生成酮。在低溫下與羧酸酯反應生成叔醇，在高溫下生成酮。 與肟反應生成相應的胺。與肟反應生成相應的胺。 與甲酰胺衍生物（如與甲酰胺衍生物（如DMF或甲酸乙酯）反應生成醛。或甲酸乙酯）反應生成醛。.12活性中間體的形成生成苯炔等高度活性的中間體 F+C6H5LiFLi+C6H6+LiF.16三三)其它金屬有機試劑及相關反應其它金屬有機試劑及相關反應1.有機鋅試劑有機鋅試劑- Reformatsky反應反應 (類似格式反應類似格式反應)-鹵代酯和醛在鋅的作用下轉化為-羥基酯，反應中間體也為有機鋅鹵試劑。 鹵化物通常為-鹵代酯或鹵代酯的插烯化合物(RCHBrCH=CHCOOEt)，-鹵代腈、 -鹵代酮和-鹵代雙取代酰胺。醛或酮可以為烷基、芳基和雜環，或含有各種功能基的化合物。反應溶劑可以選擇乙醚、THF和1,4-二氧六環。.172. 有機銅試劑有機銅試劑二烴基銅鋰（二烴基銅鋰（Gilman試劑）試劑） 1)偶聯反應偶聯反應增長碳鏈增長碳鏈 2)與環氧化物反應合成醇與環氧化物反應合成醇 3)與酰氯反應合成酮