1、藥 理 學pharmacology第三十六章 甲狀腺激素及抗甲狀腺藥甲狀腺激素激素的生物合成及發揮效應的過程中，涉及一些新的藥理學機制，即跨膜轉運及作用于細胞核內受體。一、甲狀腺腺泡細胞攝取碘的機制甲狀腺腺泡細胞從血中攝取碘（I-）的過程，是通過“碘泵”的主動轉運過程。碘泵的分子基礎現在已經得到闡明，它是一種細胞膜上的轉運體“鈉-碘同向轉運體（Na+-I- symporter，NIS） ”，是具有13次跨膜結構的膜蛋白。甲狀腺腺泡細胞對I-的轉運屬于一種繼發性主動轉運過程。首先，在細胞膜Na+-K+-ATP酶水解ATP提供能量，轉運Na+和K+后形成膜內外電化學梯度；甲狀腺腺泡細胞膜內外存在電

2、化學梯度時，細胞膜Na+-I- 同向轉運體將血液中的I-與Na+（1個I-和2個Na+）一起轉運到細胞內（圖1）。進入細胞內的I-，再通過另一側細胞膜上的通道（如Cl-/I-通道、Pendrin等），轉運到甲狀腺濾泡內。甲狀腺濾泡內，在甲狀腺過氧化物酶（TPO）的作用下，I-與甲狀腺球蛋白上的酪氨酸結合，形成碘化酪氨酸（一碘酪氨酸和二碘酪氨酸），再進一步合成甲狀腺激素（T3和T4）。Na+-I- 同向轉運體為認識甲狀腺特異性攝取碘的機制，提供了理論說明；同時也是放射性碘（131I）進入甲狀腺發揮治療作用的基礎。圖1 Na+-I-同向轉運體及甲狀腺濾泡細胞碘轉運示意圖二、甲狀腺激素作用機制1甲狀

3、腺激素進入靶細胞 甲狀腺激素主要作用部位在細胞核，因此，要發揮生理或藥理作用，首先必須通過靶細胞的細胞膜。甲狀腺激素是含碘的氨基酸衍生物，分子量約700 Da，由于其具有水溶性特征，難以通過簡單擴散方式跨膜轉運。目前，已經了解到甲狀腺激素可通過細胞膜的多種轉運體進行跨膜轉運，包括氨基酸轉運體（amino acid transporters）、單羧酸轉運體（monocarboxylate transporters）、有機陰離子轉運體（organic anion transporters）、有機陰離子轉運肽（organic anion transporting polypeptides）、有機陽離

4、子轉運體（organic cation transporters）、多藥耐藥轉運體（multidrug resistance transporters）及脂肪酸易位酶（fatty acid translocase）。這些轉運體轉運甲狀腺激素的選擇性低，可通過易化擴散（facilitated diffusion）和主動轉運（active transport）兩種方式進行。通過易化擴散的轉運不需要消耗能量，僅能順電化學梯度由高濃度向低濃度一側轉運，上述轉運體的大多數屬于此類；主動轉運過程需消耗能量，能逆電化學梯度由低濃度向高濃度一側轉運，上述的多藥耐藥轉運體屬于此類。對轉運體的深入了解，不僅能更好

5、地理解甲狀腺激素的藥理作用機制，也有助于研制更加理想的作用于甲狀腺的藥物。2甲狀腺激素與受體的相互作用 當血中的甲狀腺激素（T3和T4）與血漿蛋白解離，T3和T4通過轉運體進入靶細胞，T4進一步轉化為T3，然后T3進入細胞核與甲狀腺激素受體（thyroid receptor，TR）相互作用。T3與TR的親和力比T4大10倍，85%90%的TR與T3結合，故TR又稱為T3受體。在細胞核內，兩個TR形成同源二聚體，或TR與其他核受體（如視黃醛X受體，retinoid X receptor，RXR）形成異源二聚體。在無激素存在時，該二聚體因與輔助抑制因子結合而處于失活狀態。一旦T3進入細胞核內與TR結合，輔助抑制因子就與TR分離。這樣，TR二聚體就能與DNA的特異區域（T3反應元件，T3 responsive elements，TRE）結合，并能接納輔助激活因子以及發生構型改變，從而啟動靶基因轉錄mRNA，通過翻譯合成新的功能蛋白（如酶等），進一步產生生物效應（圖2）。除了核內TR外，甲狀腺激素還有“非基因作用”，通過核