1、綜述.丙型肝炎病毒疫苗的研究進展吳甦潛I張欣欣21.上海交通大學醫學院瑞金臨床醫學院醫學系，上海200025；2.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院感染科，上海200025摘要：丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的重要傳染病，有效的治療性和預防性疫苗目前均尚未研制成功。HCV的高變異性及多種免疫逃避途徑是疫苗研制的主要障礙。目前，已有多種類型的HCV候選疫苗進入臨床試驗或臨床前期試驗階段，但其有效性、安全性等還不能令人滿意。隨著對HCV相關免疫應答機制的深入了解，有望研制出相應的治療性和預防性疫苗。關鍵詞:丙型肝炎;治療性疫苗;預防性疫苗;細胞免疫;中和抗體Progressinthedev

2、elopmentofvaccinesforhepatitisCvirusWUSu-Qian1,ZHANGXin-Xin2RuijinMedicalCollegetShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine*Shanghai200025,China；1. DepartmentofInfectiousDiseases.RuijinHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200025,ChinaAbstract:HepatitisC.causedbyhepatitisCvirus

3、(HCV)isanimportantinfectiousdisease.Unfortunately*noeffectivevaccinesareavailablenowforthehighvariabilityofHCVandvariousviralevasionsasthemajorobstacles.Candidatevaccinesarebeingtestedinclinicaltrailsforsafetyandefficacy.TheresearchanddevelopmentstagesofHCVvaccinesarereviewedinthepresentpaper.vaccin

4、e；Cellularimmunity；NeutralizingKeywords；HepatitisC；Therapeuticvaccine；Prophylacticantibody基金項目廣十-五"國家科技重大專項(2012ZX10005004-003)通信作者:張欣欣Correspondingauthor.ZHANGXin-Xin,E-mail：xin-xiivzhanR自1989年發現丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus,HCV）以來，目前全球仍缺乏有效的治療性或預防性HCV疫苗。由于宿主免疫應答極為復雜,HCV基因組高度變異，免疫逃避方式多樣；同時,理想的組織培養模型和

5、動物感染模型有限，疫苗研制障礙重重。近年來，假病毒顆粒模型、通過克隆感染者肝細胞內HCV全基因組構建的組織培養模型、HCV感染小鼠模型的出現為研究提供了較理想的模型。HCV為帶包膜的單股正鏈RNA病毒,其基因組在宿主信號肽酶和自身編碼蛋白酶的作用下生成3種結構蛋白（核心蛋白、E1、E2）和7種非結構蛋白（p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B）。其中E1和E2為包膜糖蛋白，是中和抗體的主要靶抗原。HCV侵入人體后能引發多種途徑的保護性免疫；與此同時，HCV也通過多種途徑實現免疫逃避。因此，清除HCV感染需大址強大的并能產生廣譜交叉反應的T細胞和中和抗體。部分患者可通過天然

6、免疫清除HCV急性感染，但人類依靠自身防護無法建立針對HCV的K久免疫。目前,一系列臨床和臨床前期試驗提示，人類有望獲得有效的HCV疫苗。1處于臨床前期試驗階段的疫苗研究計劃1.1HCV類病毒顆粒疫苗動物實驗表明，類病毒顆粒（virus-likeparticle,VLP）不僅能誘發針對HCV結構蛋白的特異性細胞和體液免疫應答，聯合HCV中和抗體，引發細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxicTlymphocyte,CTL）免疫應答I，還促使人樹突細胞（dendriticcell,DC）成熟。同時,能在其表面的AR3蛋白上形成特異性中和表位，這也是一大特征。小鼠實驗結果顯示,有一種HCV的VLP疫苗

7、能同時誘發特異性細胞免疫和體液免疫應答司，但其效力及相關免疫應答的持久性仍需進一步研究。1.2重組蛋白疫苗有一種重組蛋白疫苗在小鼠實驗獲得了理想的結果。此疫苗由重組的HCV核心蛋白-NS3-NS4-NS5a-NS5B多聚蛋白配以MF59佐劑制成。小鼠實驗表明，它可誘發針對核心蛋白和NS蛋白的廣泛CD4*T細胞及CD8'T細胞免疫應答司。此外，研究人員設計了一種將重組蛋白疫苗與減毒病毒顆粒聯用的免疫計劃，小鼠實驗表明其能誘導E1/E2/NS35相關的細胞免疫應答及E1/E2相關的體液免疫應答，且作用廣泛而強烈。1.3合成肽疫苗動物實驗表明，合成肽若同時表達特異性主要組織相容性復合體（ma

8、jorhistocompatibilitycomplex,MHC）1類表位及T輔助細胞（Thelpercell,Th細胞）表位,可誘發CD8,T細胞產生免疫應答表達Th細胞及CD8+T細胞表位的高免疫原性合成肽還可促進DC成熟逍。但由于合成肽疫苗只能表達有限的線性表位，因此未能誘發廣泛的免疫應答。有一種免疫原同時包含了表達數個潛在交叉中和表位、Th細胞表位的合成肽以及作為佐劑的脂質咻（lipidmoiety，小鼠實驗顯示其能誘導出一種針對HCV的廣泛交叉中和抗體，但該抗體效價相對偏低。2處于臨床試驗階段的HCV疫苗目前已進入臨床試驗階段的HCV候選疫苗共有12種（表1）,其中1種疫苗因n期臨床

9、試驗結果不理想而停止了研制。2.1預防性疫苗理想的預防性HCV疫苗應能使機體對HCV及其所有準種產生強烈的細胞和體液免疫應答，以達到抵制變異HCV侵襲的目的。但是研究人員面臨三大難題：人類白細胞抗原（humanleukocyteantigen.HLA）I的限制：每個機體的T細胞應答層次各異;研制出的疫苗帶有的E1/E2蛋白表位須與HCV內相應表位構象一致。目前進入臨床試驗階段的預防性疫苗共有2種，皆為重組蛋白疫苗，但無一能完全克服以上3個障礙3。2.1.1HCVE1E2疫苗該疫苗含有HCV的E1、E2蛋白，并配以MF59（水包油乳劑）。針對HCV陰性受試者的I期臨床試驗（隨機、安慰劑對照）結果

10、顯示，實驗組與對照組在不良反應方面無明顯差異，實驗組能測到針對E1.E2的抗體存在。證明此疫苗總體耐受性良好且安全，并可產生一定程度的體液免疫應答。2.1.2HCV核心蛋白ISCOMATRIX疫苗此疫苗由HCV核心蛋白配以ISCOMATRIX佐劑制成。30名健康受試者的I期臨床試驗結果顯示，其中29人能測得相關抗體的存在,但只有2人體內發現有CD8*T細胞應答。此外，部分受試者出現了局部紅腫、疼痛等反應。2.2治療性疫苗相關研究顯示，治療性疫苗將會成為繼2011年2種新型抗HCV藥物之后丙型肝炎標準治療的又一輔助方法,為對標準療法無效的患者帶來福音°2.2.1合成肽疫苗目前處于臨床試

11、驗階段的針對HCV的合成肽疫苗共有3種，迄今為止就結果而言,這些藥物耐受性良好，但總體效力不容樂觀。IC41這種疫苗含有5種合成肽（來自1型和2型HCV核心抗原及NS3和NS4蛋白上的4個保守序列），另外還帶有4個已知的HLA-2A抗原表位及3個雜合CD4*T細胞表位，再配以多聚左旋精氨酸（poly-L-arginine,PLA）。隨機、對照的I期臨床試驗針對128例HLA-2A陽性受試者開展，受試者每4周接受皮下注射該疫苗1次，共4次。結果顯示，耐受性良好且安全，并可誘導CD4,和CD8+T細胞增殖口6。此后，針對60例同樣HLA-2A陽性且標準治療無效或治療后復發的慢性丙型肝

12、炎患者的II期臨床試驗（隨機、雙盲）結果顯示，IC41可誘導受試者的CTL和Th細胞免疫應答,但十分微弱；同時，受試者均有持續毒血癥明。此后,研究人員完成了針對35例HLA-2A陽性的1型丙型肝炎患者以1C41與丙型肝炎標準治表1已進入臨床試驗階段的HCV候選疫苗Tab.1HCVvaccinecandidatesinclinicaltrialsVaccinecandidateVaccinecandidateStageStatusRegistration°r.,ReferencesnumberProphylacticvaccineRecombinantproteinvaccineHCV

13、E1E2HCVCoreISCOMATRIX1ICompletedCompletedNCT005007471415TherapeuticSyntheticIC41UCompletedNCT0060278416vaccinepeptidevaccineCompletedNCT0060177017HCVCoreICompleted19Virosome-ICompletedNCT00445419NotyetformulatedpublishedpeptideRecombinantGI-5005nActive,notNCT0060608620-22proteinrecruitingvaccineHCVl

14、bCompleted23E1E2/MF59HCVElnStopped12VectorTG4040nCompletedNCT0052932124vaccineHCViCompleted即virus-likeparticleDNAbasedChronVac-CI/DaActive,notNCT0056317327vaccinerecruitingnRecruitingparticipantsNCT0133571112CIGB-230iCompleted29,30vectors.TheInternationalLiverCongressTrialsregisteredwithclinicalTria

15、j#BarnesE,FolgoriA,CaponeS,AstonS.MeyerJ,GantlettK,SmithKE,HuddartR,BrownAC.KuriokaA.Humphreys【，HarrisonGLA.KellyC»AmmendolaV,CollocaS,NaddeoM,SianiL.TraboniC,CorteseR.NicosiaA.KlenermanP.Phase1trialsofahighlyimmunogenicanddurableT-cellvaccineforhepatitisCvirusbasedonnovel,rare,adenoviral

16、,2011,2104.療聯用的D期臨床試驗。受試者在接受標準治療的2428周內接受了6次IC41注射,此后又重復了1個完整的標準治療療程。這種三聯療法似乎無法降低丙型肝炎復發率，但可在持續產生病毒反應的受試者體內誘導出強大的HCV相關免疫應答口8】。HCV核心區多肽疫苗日本研究者設計了一種源自HCV核心蛋白中一段序列(3544)的疫苗，該序列在HCV多種亞型的核蛋白中均高度保守。I期臨床試驗結果顯示，此疫苗耐受性良好。25例慢性丙型肝炎受試者中，有15例外周血中發現CTL應答明。要檢驗此疫苗的有效性仍需進一步研究和試驗。病毒顆粒疫苗一種構建于病毒顆粒上的合成肽疫苗(

17、virosome-formulatedvaccine)已完成I期臨床試驗(clinicalT注冊碼為NCT00445419)o目前未公布相關資料。2.2.2重組蛋白疫苗GI-5005GI-5005由加熱滅活的釀酒酵母細胞(Saccharomycescerevisiae)改造而成，混合了NS3和核心蛋白。這樣的設計使其能誘導強烈的CD4+T細胞及細胞毒性CD8*T細胞應答。Ib期臨床試驗(隨機、雙盲)針對15例慢性丙型肝炎受試者開展，結果顯示，試驗組外周血內病毒載量減少約1.4lg,而對照組減少量V0.75lg；同時，兩組皆未發現明顯不良反應。這表明受試者對GI-

18、5005有良好耐受性，且能誘發明顯的特異性T細胞免疫應答。目前正在開展的II期臨床試驗將GI-5005與標準療法聯用的患者與單用標準療法的患者作對比，就治療48周后的報道來看，采用三聯療法的受試者產生了更好的應答。此外，研究人員還發現,采用三聯療法的患者體內丙氨酸氨基轉移酶(alanineaminotransferase,ALT)趨于正常，肝功能好轉觀；同時，此三聯療法在白細胞介素28(interleukin28,IL28)基因位點為TT的受試者中也有明顯應答，而通常此類患者對標準療法的敏感度較低可。HCVE1E2/MF59疫苗此疫苗含有HCV的E1、E2蛋白，配以MF59。目前

19、已完成lb期臨床試驗，針對群體為78例la/lb型丙型肝炎患者，其中32例標準治療無效,16例標準治療有部分反應,30例治療后夏發。所有受試者在第4、8、12、24、28、32、36周接受肌內注射，結果表明安全性良好,能引起中等程度免疫應答。對那些以前通過標準治療方案已出現抗病毒反應的患者，它能增加病毒清除率句。HCVE1蛋白疫苗此疫苗在II期臨床試驗中能引起針對E1蛋白的細胞免疫應答，但由于在纖維化相關評分上較I期結果未有改善而于2007年停止研究:。2.2.3病毒載體疫苗TG4040TG4040由改造過的安卡拉牛痘病毒(modifiedvacciniaAnkar

20、a,MVA)的減毒載體再次改造而成,能表達NS3、NS4、NS5B等多種抗原。臨床前期試驗顯示，它能誘導小鼠機體產生分泌y干擾素(interferony,IFN-y)的T細胞及CTL的。在針對15例初治慢性丙型肝炎患者的I期臨床試驗(開放標簽、多中心)中，給予其中6例每周1次的TG4040注射，連續3周，余下9例除3周外在第6個月給予第4次注射。結果顯示,TG4040有良好的耐受性且安全，在人體內早期誘導產生能分泌IFN-y的T細胞且持續至第6個月。15例受試者中,8例病毒載量減少(-0.52lg-1.24也)。目前,研究人員已完成與標準療法聯用的II期臨床試驗,相關資料尚未公布。2.2.3.

21、2重組腺病毒HCV載體疫苗重組腺病毒HCV載體的優勢是其可包含全套HCV基因，從而表達HCV所有蛋白；同時，它可誘導CD8*T細胞的強烈應答狙。這些特點使其有了疫苗研制前景。目前，有一種疫苗進入I期臨床試驗。臨床前期試驗表明其能誘發黑猩猩廣泛而強烈的T細胞免疫，且能排除腺病毒本身引起的免疫應答所帶來的干擾湖。臨床1期試驗結果表明，這種疫苗安全、耐受，且能誘發強烈而廣泛的T細胞應答。2.2.4核酸疫苗ChronVac-C®此種疫苗由HCVNS3和NS4A基因在巨細胞病毒啟動子的控制下轉錄，然后合成細胞毒性CD8，T細胞。臨床前期小鼠實驗結果表明，這些T細胞能在小鼠體內有效

22、清除表達NS3和NS4A的肝細胞飛目前正在進行針對病毒載址V800000IU/ml的1型丙型肝炎患者的I/Da期臨床試驗，結果顯示,此疫苗安全性尚可，無明顯不良反應。在肌內注射完畢后，使用配有4個電極的設備(MedpulserDDS；Inovio,CA,US)給予受試者60ms脈沖的活體電穿孔。此后該疫苗能使相當一部分患者體內病毒載量減少SJ。同時，研究人員正在進行ChronVac-C與標準療法聯用的n期臨床試驗,相關資料尚未公布。CIGB-230CIGB-230融合了HCV核心蛋白及能表達HCV結構蛋白的質粒。臨床前期小鼠實驗表明此疫苗不會引起中毒反應，此后針對標準治療無效患者

23、進行的T期臨床試驗在4周內給予受試者6次疫苗注射。結果顯示,CIGB-23。安全且有較好的耐受性，絕大部分受試者體內能測出相關中和抗體及HCV核心蛋白特異性T細胞應答。同時,此疫苗不影響HCV疫苗的免疫應答團，能保護肝組織，但受試者自接種后體內長期存在HCVRNAC313展望雖然HCV有多種途徑逃避宿主免疫應答，長期存在于患者體內，且以極快的速度產生大量準種,使得免疫清除困難，但人類仍有可能建立一套強大、健全的細胞和體液免疫應答機制來消除、預防感染。理想的HCV疫苗應誘導人體產生極其廣泛的免疫應答來達到清除HCV的目的。隨著對HCV相關免疫應答機制的深入了解，有望研制出相應的治療性和預防性疫苗

24、。目前進入臨床試驗階段的HCV疫苗數量不多，還沒有一種疫苗成功進入ID期或以上臨床試驗階段;相關資料也顯示這些疫苗的有效性相當有限。但隨著針對不同水平而出現的各類疫苗研制計劃，越來越多研制中的疫苗將會進入臨床試驗階段。此外，治療性疫苗與標準療法聯用的治療方式極有可能提高療效。參考文獻1 DornerM.HorwitzJA,RobbinsJB,BarryWT,FengQ,MuK,JonesCT.SchogginsJW,CatanescMT.BurtonDR,LawM.RiceCM,PlossA.AgeneticallyhumanizedmousemodelforhepatitisCvirusin

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