1、辛伐他汀對急性冠脈綜合征病人血清膽固醇、高敏C-反應蛋白及預后的影響【摘要】 目的 探討辛伐他汀對急性冠脈綜合征患者血清膽固醇、高敏C-反應蛋白及預后的影響。方法 采用隨機對照方法，將140例急性冠脈綜合征病人分為辛伐他汀治療組（辛伐他汀20mg/d,n=71）和對照組（n=69），他汀組于發病2448h內服用辛伐他汀，在發病8周時測血清hs-CRP、TC、LDL-C，研究終點為24個月。結果統計出主要終點事件（總死亡率）減少10.5%（P0.05），冠心病主要事件（冠心病死亡，非致死性心肌梗死或心臟驟停）減少16.43% （P0.001），冠狀動脈搭橋手術或介入治療減少16.27%（P0.0

2、01）。結論急性冠脈綜合征患者早期服用他汀類藥物可降低血清hs-CRP、TC、LDL-C，同時可減少遠期終點事件、冠心病主要事件、及冠狀動脈血管重建術的發生率。 【關鍵詞】 辛伐他汀；急性冠脈綜合征 血管內皮功能失調，血清膽固醇升高、血清C-反應蛋白升高是近年對急性冠脈綜合征的熱點研究。而他汀類藥物對急性冠脈綜合征的治療意義確鑿。本實驗從他汀類藥物對血清膽固醇C-反應蛋白及ACS預后等幾方面的影響，闡述了ACS治療新進展。 1 資料與方法 11 一般資料 急性冠脈綜合征患者共144例，來自2002年5月2005年3月在我院循環內科住院治療的患者。急性冠脈綜合征診斷標準按美國心臟病學會（ACC）

3、、美國心臟病協會（AHA）制定的標準1。所有患者均有陣發性或持續性心前區疼痛，經心電圖及肌酸激酶同工酶（CK-MB），肌鈣蛋白T，診斷為急性心肌梗死或不穩定性心絞痛，其中急性心肌梗死54例，不穩定性心絞痛90例，除外合并糖尿病、甲狀腺疾病、風濕性疾病、嚴重肝腎疾病的患者。在144例急性冠脈綜合征患者中，3例出院后隨訪丟失，1例出現肌痛，停藥后退出研究。余140例完成本研究，辛伐他汀治療組71例，對照組69例。 兩組在年齡、性別、并發癥或合并癥，NYHA心功能分級，靜脈溶栓治療等差異無顯著性。見表1。 12 方法 治療及指標測定方法：所有患者在觀察期間均接受急性冠脈綜合征的治療方案，給予腸溶阿司

4、匹林、低分子肝素、硝酸酯類、血管緊張素轉換酶抑制劑、受體阻滯劑，部分患者靜脈溶栓治療。不使用其他降脂類藥、消炎藥及抗氧化藥物。兩組均在發病2448h內及治療8周時，空腹靜脈抽血化驗hs-CRP及TC、 LDL-C(hs-CRP試劑盒由美國PSL公司提供，血脂指標經過標準化檢驗，采用日本olympus Au600全自動生化分析儀測定)。表1 辛伐他汀治療組和對照組患者一般情況比較辛伐他汀組在治療2448h抽血后開始服用辛伐他汀（商品名稱同上，由德國墨沙東中國有限公司提供），20mg，每晚一次口服，對照組除不服用辛伐他汀其余治療相同。 13 統計與處理 數據用均數標準差（xs）表示，組間比較用t檢

5、驗，各指標間的相關性研究用直線相關分析，所有數據采用SPSS9.0版處理，以P0.05為統計學顯著差異。 2 結果 21 急性冠脈綜合征患者在早期接受辛伐他汀口服后8周測定血hs-CRP、TG、LDL-c較治療前顯著下降（P0.050.001） 見表2。 22 治療24個月隨訪 辛伐他汀組主要終點事件（總死亡率）減少10.5%，P0.05；冠心病主要事件（冠心病死亡，非致死性心肌梗死或心臟驟停）減少 16.43%，P0.001；冠狀動脈搭橋手術或介入手術治療減少16.72%，P0.001，差異有顯著性。見表3。 表2 治療前后血清學各項指標的變化注：與對照組比較P0.05，P0.01，P0.0

6、01；結果顯示，他汀治療組治療8 周后，血清總膽固醇、低密度脂蛋白水平較對照組顯著下降（P0.001）表3 他汀治療組與對照組對冠脈綜合征預后的影響 3 討論 高膽固醇血癥是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病最重要的危險因素之一，積極降脂治療是預防冠心病發病的一項重要環節。目前認為，血管內皮在調節正常血管張力和預防血栓形成方面起重要作用。高膽固醇血癥患者的血管和微血管內皮細胞功能障礙明顯早于血管形態異常之前出現2，他汀類藥物可改善因動脈粥樣硬化等因素所致的血管內皮功能失調，通過高膽固醇血癥兔模型證明。外周動脈內皮依賴性舒張功能損害是全身動脈內皮功能障礙的標志3。這種早期內皮依賴性舒張功能損害與以后形成的

7、動脈粥樣硬化形態學異常有時間、空間上的相關性4。由此看來，高膽固醇血癥時，內皮依賴性舒張功能損害出現是動脈粥樣硬化的早期病變，又持續了動脈粥樣硬化的全過程。Kaesemeyer4等研究證明，他汀類藥物對內皮細胞可能有直接作用，可直接激活內皮型NOS，引起內皮細胞NO的迅速釋放，導致內皮依賴性的血管舒張反應。Laufs等5發現氧化低密度脂蛋白的時間依賴性模式降低內皮細胞 NOS信使核糖核酸（mRNA）及蛋白水平，3羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可完全阻止低密度脂蛋白對NOS的下調，從而促進NO的釋放來改善血管內皮功能。 本次研究證明辛伐他汀可明顯降低血清膽固醇及低密度脂蛋白，從而減輕了動脈硬

8、化的發展進程。 最近的研究表明，炎癥參與動脈粥樣硬化發病的每一個時期，從發生到發展，以至于最終動脈粥樣硬化斑塊破裂及血栓的形成6。臨床炎癥生物學標志物的檢測，炎癥因子的增高用于預測急性冠狀動脈綜合征的發生和心肌損傷。在急性冠狀動脈綜合征的病人，如CRP、血白細胞介素-6和白細胞介素-1（IL-1）受體拮抗劑增高則預示冠狀動脈病變斑塊的不穩定，短期預后不良。心肌梗死發生率高，缺血再灌注損傷嚴重，急性冠脈綜合征的發病包括冠狀動脈病變局部血栓的形成與血清素，血小板激活素A2及凝血惡烷（血栓素）有關。這些介質不但能引起局部血栓形成，而且還可以引起遠端血管的收縮。硝酸酯類藥物及其他擴血管措施的應用可以緩

9、解狹窄，但不影響局部縮血管物質的產生。急性冠狀動脈綜合征時，血液循環中CRP增高是一個獨立的危險因素，它不依賴于動脈粥樣硬化病變和缺血的程度。在不穩定心絞痛病人冠狀靜脈竇取血，檢測血細胞因子。發現腫瘤壞死因子、白細胞介素6、CRP增高，隨后出現心絞痛反復發作，并與肌鈣蛋白T陽性出現相平行7。他汀類藥物具有抗炎作用，試驗和臨床資料表明，作為調脂用的他汀類藥物還可以鈍化炎癥反應和影響斑塊的穩定性，還可以抑制組織因子的表達基質金屬蛋白酶的活性。他汀類藥物還抑制黏附分子的表達，從而影響單核細胞吸附和黏附血管內皮。CARE試驗表明，CRP增高與冠狀動脈疾病再發生顯著相關。另一項有1246例參加的隨訪近1

10、年的研究也表明，高CRP可以預測致命性冠狀動脈事件，他汀類藥物的應用可減少事件的發生，與降低CRP有關。不依賴低密度脂蛋白的水平8，PRINCE試驗中1902例參加了一級預防研究，結果表明，他汀類藥物能降低 16.9%的CRP。普伐他汀可通過降低CRP而降低血管疾病發生的危險性。本文研究了服用他汀類藥可明顯降低炎癥標志物CRP的水平。從而延緩了冠狀動脈硬化的發生。 最近大量循證醫學實驗證明強化降脂治療可進一步改善急性冠脈綜合征的患者預后。MIRACL試驗是首次在急性冠狀動脈綜合征早期進行強化降脂治療的國際大規模多中心臨床試驗9。公布了他汀類藥物在非ST段抬高ACS患者中的早期應用價值。結果表明

11、阿托伐他汀組較安慰劑組死亡,非致死性心肌梗死，心臟停搏或心絞痛惡化住院的聯合終點危險下降 16%。心絞痛及腦卒中相對危險下降26%，50%。Walter10觀察了一組不穩定心絞痛患者，結果顯示不穩定心絞痛患者再次發生冠狀動脈事件率明顯減少，不穩定性冠狀動脈病變迅速向穩定性病變轉化。最近一項大型臨床研究（IDEAL）結果公布11，對于曾有心肌梗死病史的患者大量阿托伐他汀未能顯著減少主要終點的風險但確實可減少其他復合次級終點和非致死性心肌梗死，心肌梗死后患者可能受益于LDL-C的進一步降低。本次對急性冠脈綜合征患者的預后研究也證實，早期應用辛伐他汀可明顯減少總死亡率，冠心病主要事件和血管重建的人數

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