1、丙型肝炎的現(xiàn)代治療魏來 北京大學(xué)人民醫(yī)院 北京大學(xué)肝病研究所根據(jù)流行病學(xué)資料預(yù)測，全球約有1.7億丙型肝炎病毒（HCV）感染者，每年因HCV感染而死亡者高達(dá)28萬人1,2。因HCV感染導(dǎo)致的肝硬化、失代償以及肝細(xì)胞癌已經(jīng)成為發(fā)達(dá)國家肝移植的最主要原因，疾病負(fù)擔(dān)顯著增加3,4。在臨床上，早期清除病毒可以顯著改善感染者的肝組織的病理變化，降低肝硬化、肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)性，改善患者的臨床結(jié)局3,5,6。在抗病毒治療結(jié)束及結(jié)束后24周隨訪時(shí)患者外周血HCV RNA低于最敏感檢測方法的檢測水平是慢性丙型肝炎抗病毒治療的目標(biāo)，是為持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）。然而，按照目前多數(shù)指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，即聚乙二醇干

2、擾素（PEG-IFN）聯(lián)合RBV（RBV），基因2型或3型治療24周的SVR可達(dá)81-84%；而基因1型感染者治療48周的SVR僅為34-52%7-9;最近發(fā)表的IDEAL研究顯示，標(biāo)準(zhǔn)劑量PEG-IFN-2b組（PEG IFN-2b 1.5 g/公斤/周）+ RBV 800 1400 mg/日）、低劑量PEG- IFN-2b 組（PEG-IFN-2b 1.0 g/公斤/周）+RBV 8001400 mg/日及PEG-IFN-2a 組（PEG IFN -2a 180g/周+RBV 1000 1200 mg/日）的SVR率分別為39.8% 、38.0%、40.9%10。我國臺灣學(xué)者報(bào)告的基因1型

3、感染者在采用PEG-IFN-2a聯(lián)合RBV治療48周和24周的SVR分別達(dá)到76%和56%11，高于高加索人群的研究，但是，仍有部分患者不能獲得SVR。此外，基因1型感染者且既往抗病毒治療失敗者為抗病毒治療帶來更大的挑戰(zhàn)。因此，為了提高現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療的SVR，可以根據(jù)治療中應(yīng)答的時(shí)間來調(diào)整治療的策略，即治療應(yīng)答指導(dǎo)的治療（response guide therapy，RGT）充分發(fā)揮現(xiàn)有抗病毒藥物的作用，同時(shí)，抗HCV新藥和新劑型也在不斷研發(fā)中，并為抗HCV治療帶來新的曙光。本文根據(jù)現(xiàn)有治療方案以及近來抗HCV新藥研發(fā)的發(fā)展，對慢性丙型肝炎抗病毒治療的進(jìn)展進(jìn)行綜述。一、慢性丙型肝炎抗病毒治療應(yīng)答

4、的概念為了便于對抗HCV標(biāo)準(zhǔn)治療方案的描述和RGT方案的介紹，有必要先簡單介紹慢性丙型肝炎抗病毒治療中應(yīng)答的定義。根據(jù)最近出版的美國肝病學(xué)會（AASLD）的慢性丙型肝炎指南，慢性丙型肝炎抗病毒治療中的應(yīng)答的定義包括快速病毒學(xué)應(yīng)答、早期病毒學(xué)應(yīng)答、治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答、持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答、病毒學(xué)突破、復(fù)發(fā)、無應(yīng)答、無效應(yīng)答、部分應(yīng)答，其中持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答是抗病毒治療長期應(yīng)答的最好標(biāo)志。除了這些術(shù)語外，近來的研究發(fā)現(xiàn)一類患者，在治療12周時(shí)HCV RNA仍為陽性，24周時(shí)HCV RNA低于檢測水平，被稱之為慢應(yīng)答（slow responders）12-15。這些術(shù)語的具體意義請見表1。表1 美國肝病學(xué)會提出的

5、抗HCV治療中的應(yīng)答定義病毒學(xué)應(yīng)答的術(shù)語定義快速病毒學(xué)應(yīng)答（Rapid virological response，RVR）治療4周時(shí)，以敏感的PCR方法檢測HCV RNA為陰性早期病毒學(xué)應(yīng)答（Early virological response，EVR）治療12周時(shí)，以敏感的PCR方法檢測HCV RNA為陰性（完全早期病毒學(xué)應(yīng)答），HCV RNA較基線下降2個(gè)對數(shù)單位（部分早期病毒學(xué)應(yīng)答）。治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答（End-of-treatment response，ETR）24周或48周療程結(jié)束時(shí)，以敏感的PCR方法檢測HCV RNA為陰性持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（Sustained virologica

6、l response，SVR）治療結(jié)束時(shí)和結(jié)束后24周，以敏感的PCR方法檢測HCV RNA為陰性病毒學(xué)突破（Breakthrough）抗病毒治療過程中，HCV RNA低于檢測水平后重新出現(xiàn)陽性復(fù)發(fā)（Relapse）抗病毒治療結(jié)束時(shí)HCV RNA已低于檢測水平，24周內(nèi)重新出現(xiàn)陽性無應(yīng)答（Nonresponder）抗病毒治療24周后仍未能清除病毒無效應(yīng)答（Null responder）抗病毒治療24周后病毒載量下降不到2個(gè)對數(shù)單位部分應(yīng)答（Partial responder）抗病毒治療24周時(shí)病毒載量下降2個(gè)對數(shù)單位，但仍為陽性慢應(yīng)答（slow responders）或延遲清除（delayed

7、 virus clearance）在治療12周時(shí)HCV RNA陽性，24周時(shí)HCV RNA低于檢測水平二、應(yīng)答指導(dǎo)的治療（RGT）是指導(dǎo)基因1型和基因2或3型感染者抗病毒治療的最新方向RGT是個(gè)體化治療方法之一，基本原理是基于抗病毒治療過程中HCV RNA低于檢測水平的時(shí)間來決定治療的療程，在抗病毒治療中體現(xiàn)為，獲得RVR的患者可以縮短標(biāo)準(zhǔn)治療的療程，而慢應(yīng)答者則需要延長療程。RGT的基礎(chǔ)是聚乙二醇化干擾素聯(lián)合RBV抗病毒治療的研究，目前還不能推廣到普通干擾素聯(lián)合RBV，單劑PEG-IFN、其他干擾素或者其他方法的長效干擾素方案。RGT是根據(jù)基因型和基線病毒載量決定治療療程的進(jìn)一步發(fā)展。既往的

8、標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療方案是，基因1型感染者或(和)HCV RNA定量2106拷貝/ml者，PEG-IFN a 聯(lián)合RBV治療48周；非基因1型感染者或(和)HCV RNA定量 2 106 拷貝/ml者，PEG- IFN a 聯(lián)合RBV治療24周。2008年歐洲肝病年會上，F(xiàn)ried對于以往3個(gè)臨床研究共1383例接受PEG-IFN-2a治療患者的RVR、EVR以及對SVR的預(yù)測作用進(jìn)行回顧性分析16，包括以往接受24周療程聯(lián)合RBV800mg/日的基因2型或基因3型感染者，以及接受48周療程聯(lián)合RBV1000-1200mg/日的基因1型或基因4型感染者。分析顯示，雖然基因1、2、3和4型感染者的RV

9、R明顯不同，但是，在獲得RVR的患者中，能夠獲得SVR的患者百分比卻很相似（表2）。從而提出，獲得RVR的患者獲得SVR的幾率很高，不論何種基因型病毒感染，RVR和EVR一樣，可用于確定極可能獲得SVR的患者。因此，RVR對于SVR的預(yù)測和療程的決定可能比基因型更重要。RGT包括縮短療程和延長療程兩種方案，目前對RVR和療程的研究還包含了基線病毒載量的影響。表2，不同基因型HCV感染者獲得RVR及對SVR的預(yù)測（摘自Fried報(bào)告）基因1型基因2型基因3型基因4型例數(shù)56939542624RVR（4周時(shí)，HCV RNA 800 000 IU/ml的患者即使獲得RVR也可能治療失敗。基線高病毒載

10、量對于SVR的影響有為后續(xù)的2個(gè)臨床研究加以證實(shí)15,19。其中1項(xiàng)研究報(bào)告PEG-IFN-2a/b聯(lián)合RBV治療獲得RVR的患者中，基線HCV RNA 400 000 IU/ml者， 24周療程SVR為73%（57/78）；48周療程SVR為87%（33/38）；而基線HCV RNA 400 000 IU/ml中，24周療程和48周療程的SVR相似，分別為84%（38/45）和83%（20/24）。另1項(xiàng)來自我國臺灣的報(bào)告也顯示，PEG-IFN-2a 180g/周聯(lián)合RBV1000-1200mg/日，基線HCV RNA 800 000 IU/的患者中。基因2/3型患者在未獲得RVR的情況下，

11、是否可以延長療程至48周獲得更高的SVR還在研究中。因?yàn)橐陨线@些研究，2009年版的美國肝病學(xué)會丙型肝炎指南中建議，基因1型病毒感染者，PEG-IFN治療出現(xiàn)延遲清除者，可以考慮延長療程至72周（推薦意見16條）。三、既往抗病毒治療失敗者的再治療（一）、抗病毒治療失敗的分類和處理的推薦意見抗病毒治療失敗的表現(xiàn)是多方面的，主要的包括無應(yīng)答、病毒學(xué)突破和復(fù)發(fā)，此外，還要排除依從性不夠、劑量不足和療程不夠等影響。明確治療失敗的具體性質(zhì)對于決定現(xiàn)有治療藥物是否再應(yīng)用或等待新藥治療是關(guān)鍵。美國肝病學(xué)會2009年版丙型肝炎指南在推薦意見中指出，既往接受全療程PEG-IFN聯(lián)合RBV治療失敗者，不論無應(yīng)答或

12、復(fù)發(fā)，不論是否換用不同種類的PEG-IFN，均不再推薦使用現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療；而對于既往非PEG-IFN治療（聯(lián)合或未聯(lián)合RBV），或單劑PEG-IFN治療未聯(lián)合RBV出現(xiàn)無應(yīng)答或復(fù)發(fā)者，可以考慮以PEG-IFN聯(lián)合RBV再治療，特別是已出現(xiàn)橋接樣纖維化或肝硬化的患者。（二）、不同的抗病毒治療失敗者的處理1. 無效應(yīng)答 有研究表明22,23，既往PEG-IFN聯(lián)合RBV治療無效應(yīng)答的患者以PEG-IFN聯(lián)合RBV再治療僅有3%-10%的SVR。目前唯一可選擇的治療方法可能是高劑量組合干擾素（15 g/日）聯(lián)合RBV，中期報(bào)告顯示可獲得15% 的SVR24。高劑量PEG-IFN聯(lián)合RBV是否

13、可以提高SVR還未見報(bào)道。缺乏有說服力的臨床證據(jù)，還需要進(jìn)行更多的臨床研究。2普通干擾素?zé)o應(yīng)答者 應(yīng)該以PEG-IFN聯(lián)合RBV再治療，研究顯示25，可以有28%的患者獲得SVR，特別是普通干擾素治療中部分應(yīng)答的患者。3PEG-IFN無應(yīng)答者 在新型抗HCV藥物上市前，以現(xiàn)有的藥物不適宜再治療。REPEAT主要依靠增加藥物的劑量和延長治療的療程來提高SVR，對于既往PEG-IFN-2b聯(lián)合RBV無應(yīng)答者予以PEG-IFN -2a 360 ug/周誘導(dǎo)12周以后再繼續(xù)標(biāo)準(zhǔn)治療至72周，或者12周高劑量誘導(dǎo)后仍然維持48周療程，或者僅僅延長療程至72周而不采用高劑量誘導(dǎo)，結(jié)果顯示，延長療程優(yōu)于高劑

14、量誘導(dǎo)，但SVR僅僅為16%，高劑量誘導(dǎo)組為7%或9%。由此可見，對于既往標(biāo)準(zhǔn)治療無應(yīng)答或復(fù)發(fā)者僅僅依靠對標(biāo)準(zhǔn)治療的方法調(diào)整是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的26。而EPIC3（1203例既往普通干擾素治療無應(yīng)答或復(fù)發(fā)患者和820例既往PEG-IFN-2a/b治療無應(yīng)答或復(fù)發(fā)者）研究也顯示27，不論既往使用PEG-IFN-2a或PEG-IFN-2b聯(lián)合RBV治療無應(yīng)答者，以PEG-IFN-2b 1.5g/公斤/周聯(lián)合RBV800-1400mg/日治療，僅能獲得6-7%的SVR（不分基因型）。4部分應(yīng)答者 部分應(yīng)答者應(yīng)該予以再治療，研究顯示28，予以這些患者高劑量干擾素或PEG-IFN，有可能獲得HCV RNA的顯著

15、下降，部分患者獲得SVR。如采用高劑量普通干擾素聯(lián)合RBV，有13%的患者獲得SVR。5復(fù)發(fā) 獲得治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答后又復(fù)發(fā)者是再治療的適應(yīng)證。EPIC3研究結(jié)果表明，既往干擾素治療無應(yīng)答者的總體SVR僅為14%，但復(fù)發(fā)者以PEG-IFN-2b 1.5g/公斤/周聯(lián)合RBV800-1400mg/日治療，可獲得高達(dá)38%的SVR27。（三）、低劑量干擾素維持治療不能獲得更多的益處由于不斷增長的HCV相關(guān)終末期肝病，在新型抗HCV藥物上市之前，對無應(yīng)答者用干擾素維持治療成為不得已的方法。有2項(xiàng)大樣本多中心臨床研究（COPILOT和HALT-C）公布了評價(jià)干擾素維持治療作用的最終結(jié)果29,30，COPI

16、LOT研究意在比較低劑量PEG-IFN-2b（0.5g/公斤/周）和秋水仙堿（0.6mg/每日兩次）治療肝硬化患者4年，對存活率或肝移植、胃食道靜脈曲張出血、黃疸、腹水、肝性腦病、肝細(xì)胞肝癌（HCC）以及ChildPughTurcotte發(fā)生的影響。555例既往干擾素治療失敗的患者隨機(jī)分組接受PEG-IFN-2b（286例）或秋水仙堿（269例），20%的患者在治療隨訪中出現(xiàn)終點(diǎn)事件，在已有門脈高壓的患者中，PEG-IFN-2b組2年和4年無事件存活率優(yōu)于秋水仙堿組；在所有患者中，PEG-IFN-2b組有26例發(fā)生HCC，秋水仙堿組則有12例發(fā)生HCC；但秋水仙堿組的胃食道靜脈曲張出血患者多于

17、PEG-IFN-2b組（分別為39例和26例）。49%的患者在治療中停藥，其中，36%因依從性停藥；13%因副作用停藥。HALT-C研究前瞻性觀察既往干擾素或聯(lián)合RBV治療未獲得SVR的進(jìn)展性肝纖維化或肝硬化患者(Ishak 36)中，低劑量干擾素維持治療的作用。HALT-C研究包括2個(gè)階段，患者先20周的導(dǎo)入期治療，接受PEG-IFN-2a 180g/周聯(lián)合RBV1000-1200mg/日，經(jīng)過20周治療，1050例患者HCV RNA仍在檢測水平之上的患者進(jìn)入維持期（3.5年），其中517例隨機(jī)接受PEG-IFN-2a 90g/周。另外533例患者不接受任何治療作為對照組，3.5年結(jié)束時(shí)，2

18、組間的死亡、失代償?shù)妊芯拷K點(diǎn)差異無顯著性，分別為33.8%和34.1%30，5年累積HCC發(fā)生率的差異也無顯著性，分別為5.7%和5.1%31。基線時(shí)肝硬化患者的HCC發(fā)生顯著高于橋接樣纖維化的患者（7.2%比4.2%），與HCC發(fā)生相關(guān)的標(biāo)志還包括年齡較高，低體重指數(shù)，食道靜脈曲張，體育活動較少，低血小板計(jì)數(shù)，高堿性磷酸酶32。亞組分析顯示，178例患者在導(dǎo)入期治療中HCV RNA載量下降了4個(gè)對數(shù)級，這些患者不論是否接受低劑量PEG-IFN的維持治療，失代償、死亡以及HCC發(fā)生的危險(xiǎn)性均顯著降低,但是，僅有30例患者在維持期持續(xù)保持低水平的HCV RNA，這些患者的臨床終點(diǎn)事件發(fā)生沒有顯著

19、下降33。正因?yàn)槿绱耍?009年版的美國肝病學(xué)會丙型肝炎指南指出，對于既往PEG-IFN聯(lián)合RBV治療失敗的橋接樣纖維化或肝硬化患者，不推薦低劑量干擾素維持治療。四、研究和發(fā)展中的抗HCV藥物（一）新型抗HCV藥物的分類和總體進(jìn)展由于PEG-IFN聯(lián)合RBV的標(biāo)準(zhǔn)治療仍有部分患者難以獲得SVR，新的治療藥物成為提高SVR，控制丙型肝炎的希望和手段。研究和發(fā)展中的抗HCV藥物有以下幾類，新型干擾素，包括白蛋白干擾素-2b、控釋干擾素-2b、干擾素-2bXL和PEG-IFN-（PEG-rIL-29）；RBV前體藥物，Taribarivin；HCV入胞抑制劑，PRO206；蛋白酶抑制劑，包括Tela

20、previr、Boceprevir、TMC435、R7227、MK-7009、BI201335、SCH900518等；RNA聚合酶抑制劑，包括GS9190、ANA598、BI207127、VCH-916、Filibuvir等；非結(jié)構(gòu)基因5A抑制劑，如BMS-790052；親環(huán)素（Cyclophilin）抑制劑，如DEBIO-025、SCY-635和NIM811等；HCV組裝和釋放抑制劑，如Celgosivir；其他藥物，硝唑尼特（Nitazoxanide）、水飛薊賓（Silibinin）。其中，新型干擾素中的白蛋白干擾素-2b和Telaprevir、Boceprevir已經(jīng)完成期的療效和安全性

21、臨床研究，HCV入胞抑制劑、蛋白酶抑制劑、RNA聚合酶抑制劑、非結(jié)構(gòu)基因5A抑制劑以及HCV組裝和釋放抑制劑因?yàn)樘禺愋宰饔糜贖CV的靶基因，稱之為特異性靶向抗HCV治療（STAT-C），除了已經(jīng)完成的Telaprevir、Boceprevir外，STAT-C的進(jìn)一步發(fā)展有可能徹底改變抗HCV治療的策略，但這一類藥物多在臨床前或期研究中，少數(shù)進(jìn)入a期臨床研究，因此，還需要至少5年的時(shí)間才可能改變以干擾素為主干的抗HCV治療局面，換言之，還需要至少5年的時(shí)間才能進(jìn)行多個(gè)特異性抗HCV藥物聯(lián)合治療的研究。本文主要介紹近來已經(jīng)過比較成熟的臨床研究的藥物。（二）、白蛋白干擾素-2b白蛋白干擾素-2b是將

22、干擾素-2b基因和人白蛋白基因融合后表達(dá)的融合蛋白，借助于人白蛋白較長半衰期的特性將干擾素給藥的間隔時(shí)間延長至2到4周。目前已完成了分別針對基因1型和基因2/3型感染者的2個(gè)隨機(jī)、開放、與PEG-IFN-2a 180g/周聯(lián)合RBV非劣性比較期臨床研究，在這2個(gè)期臨床研究中34,35，初治患者隨機(jī)接受白蛋白干擾素-2b 900或1200g/每2周，或者PEG-IFN-2a 180g/周，基因1型感染患者接受按體重計(jì)算的RBV，基因2/3型感染者接受800 mg/日。在研究中，獨(dú)立的監(jiān)測委員會推薦將隨機(jī)接受1200g白蛋白干擾素-2b的患者均使用900g的劑量。在1323例基因1型感染者的研究中

23、，接受PEG-IFN-2a，白蛋白干擾素-2b 900和1200g/每2周患者的SVR分別為51.0%，48.2%和47.3%34，在932例基因2/3型感染者的研究中，接受PEG-IFN-2a，白蛋白干擾素-2b 900和1200g/每2周患者的SVR分別為84.8%，79.8%和80.0% 35。白蛋白干擾素組的脫發(fā)和咳嗽發(fā)生率顯著高于PEG-IFN-2a組的患者，但是，包括間質(zhì)性肺炎在內(nèi)其他不良事件發(fā)生率相似。由于已完成期臨床研究，白蛋白干擾素可能在2010年上市。（三）、RBV前體藥物-TaribarivinRBV的聯(lián)合應(yīng)用顯著提高了抗HCV的SVR，但在治療中常有因RBV的溶血副作用

24、而導(dǎo)致RBV的減量或停藥，降低SVR，增加了病毒學(xué)突破和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性。因此，探索RBV變構(gòu)體的研究一直在努力中，希望保留或增加RBV的作用，降低副作用。遺憾的是，由于并不清楚RBV的具體作用機(jī)制，該方面的研究一直未取得顯著的進(jìn)展，目前唯一仍在研發(fā)中的RBV變構(gòu)體是Taribarivin，該RBV的前體藥物可以進(jìn)入肝細(xì)胞而不進(jìn)入紅細(xì)胞。最近的1項(xiàng)開放、平行對照的b臨床藥物研究中36，278例基因1型初治患者隨機(jī)接受20，25，或30mg/公斤/日的Taribarivin和根據(jù)體重調(diào)整的RBV，聯(lián)合PEG-IFN-2b進(jìn)行48周治療，治療后12周時(shí)的SVR分別為28.4%，24.3%，20.6%和

25、21.4%，但Taribarivin組患者的嚴(yán)重貧血（定義為 血紅蛋白 100 g/L）的發(fā)生率顯著低于RBV組的患者，4組的發(fā)生率分別為14.9%，15.7%，27.9%和32.9%，還發(fā)現(xiàn)，Taribarivin組的腹瀉發(fā)生率是RBV組的2倍。（四）、蛋白酶抑制劑HCV 蛋白酶抑制劑是特異性抗HCV藥物研發(fā)中進(jìn)展最快的一類藥物，有數(shù)個(gè)藥物分別完成了期、期和期臨床研究。由于其他的藥物還處于a期或更早，這里僅介紹Telaprevir和Boceprevir，到目前為止，關(guān)于這2個(gè)蛋白酶抑制劑的研究均依賴于和PEG-IFN的聯(lián)合。1Telaprevir（1）. 療效 Telaprevir應(yīng)用于基因

26、1型感染者已有3個(gè)療效和安全性臨床研究，分別針對美國初治患者（PROVE 1，250例）、歐洲初治患者（PROVE 2，334例）和既往治療失敗者（PROVE 3，453例）37-39。這3個(gè)臨床研究中的具體藥物組合和劑量以及SVR總結(jié)于表3。總體來看，在原有PEG-IFN-2a聯(lián)合RBV標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上加用Telaprevir，可以將基因1型初治患者的SVR提高20%，將既往治療失敗者的SVR提高50%，在目前研究的方案中，以Telaprevir聯(lián)合PEG-IFN-2a和RBV12周后再以PEG-IFN-2a聯(lián)合RBV治療12周所獲得的SVR最高，適合于進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。應(yīng)用于基因2型的研

27、究僅僅觀察了最長15天HCV RNA載量的下降，單劑Telaprevir可使HCV RNA下降3.1 log10IU/mL40，而基因3型和基因4型僅僅下降了0.5 log10IU/mL和0.9 log10IU/mL41，可見，Telaprevir不適合于基因3/4型感染者。（2）. 安全性 加用Telaprevir后的副作用主要有瘙癢、皮疹和貧血。皮疹主要表現(xiàn)為斑丘狀疹，和其他藥物疹相類似，僅有5%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的皮疹，停用Telaprevir或?qū)ΠY治療后皮疹緩解。（3）. 耐藥突變和抗HBV、抗HIV特異性治療一樣，Telaprevir的應(yīng)用也會導(dǎo)致毒株的選擇性突變，單劑Telaprevi

28、r治療的數(shù)日或數(shù)周內(nèi)即可出現(xiàn)，聯(lián)合PEG-IFN和RBV則延緩和降低耐藥突變毒株的選擇。已報(bào)告的突變位點(diǎn)包括V36A/M，T54A，R155K/T， V36A/M+ R155K/T，A156V/T和V36A/M+A156V/T42，其中R155突變株主要出現(xiàn)于基因1a型患者而非1b型患者。耐藥突變株成為優(yōu)勢株后可能出現(xiàn)病毒學(xué)突破，并有可能在停用Telaprevir后仍保持優(yōu)勢毒株。應(yīng)加以注意。2Boceprevir（1）. 療效 Boceprevir已完成初治、基因1型患者的療效和安全性臨床研究43。595例基因1型患者中，Boceprevir聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)PEG-IFN-2b和RBV可以顯著提高S

29、VR，具體的用藥組合和SVR請見表4。可見，3個(gè)藥物聯(lián)合治療28周的SVR已達(dá)54%至56%，48周療程更使SVR提高至67%至75%。研究中也發(fā)現(xiàn)，降低RBV劑量（400-1000 mg/日）將降低SVR。Boceprevir聯(lián)合PEG-IFN和RBV用于初治基因1型患者的期臨床研究正在進(jìn)行中。表4 基因1型HCV感染者Boceprevir臨床研究 （SPRINT-1）方案病例數(shù)SVR例數(shù)（%）P值（與對照組比）PEG-IFN-2b + RBV，48周（對照組）10439（38）Boceprevir +PEG-IFN-2b + RBV，28周無導(dǎo)入期10758（54）0.13PEG-IFN-

30、2b + RBV，4周（導(dǎo)入期）Boceprevir +PEG-IFN-2b + RBV，24周10358（56）0.0005Boceprevir +PEG-IFN-2b + RBV，48周無導(dǎo)入期10369（67） 0.001PEG-IFN-2b + RBV，4周（導(dǎo)入期）Boceprevir +PEG-IFN-2b + RBV，44周10377（75） 0.001Boceprevir +PEG-IFN-2b + 低劑量RBV（400-1000 mg/日），48周5921（67）所有研究中均為PEG-IFN-2b 1.5g/公斤/周，或/和RBV800-1400mg/日，或/和Bocepre

31、vir 800mg，每8小時(shí)1次。（2）. 安全性 主要不良事件有貧血和味覺障礙。和標(biāo)準(zhǔn)的PEG-IFN-2b聯(lián)合RBV方案相比，加用Boceprevir后血紅蛋白降低10 g/L，但使用促紅細(xì)胞生成素后有助于可以完成全療程治療。（3）. 耐藥突變與病毒學(xué)突破有關(guān)的Boceprevir耐藥突變主要發(fā)生于既往PEG-IFN聯(lián)合RBV治療無應(yīng)答且Boceprevir劑量較低的患者44。除了在Telaprevir中發(fā)現(xiàn)的耐藥突變位點(diǎn)外，還包括V170A45。在這些突變位點(diǎn)中，V36M，T54S和R155K見于25%以上的奶哎喲突變病例，T54A，V55S，R155T，A156S，V158I和V170

32、A見于5%-25%的耐藥突變病例中，而V36A/L，I170T則僅見于不到5%的耐藥突變患者中44。丙型肝炎的治療經(jīng)過干擾素聯(lián)合RBV、PEG-IFN的誕生已經(jīng)顯著提高了SVR。盡管如此，仍然有部分患者不能獲得SVR。近年來的抗HCV研究和發(fā)展進(jìn)展快，主要在3個(gè)方面有顯著特點(diǎn)，第一、在未來的5年內(nèi)，基于干擾素的治療仍然是基礎(chǔ)；第二、特異性抗HCV藥物的快速發(fā)展將改變今后丙型肝炎治療的方式；第三、RBV或變構(gòu)體仍將是治療的主要藥物之一。表3 基因1型HCV感染者Telaprevir臨床研究 研究藥物組合病例數(shù)獲得SVR例數(shù)（%）（ITT）P值（與標(biāo)準(zhǔn)治療相比）PROVE 1PEG-IFN-2a

33、+ RBV，48周7531（41）Telaprevir +PEG-IFN-2a + RBV，12周繼之，PEG-IFN-2a + RBV，12周7948（61）0.02Telaprevir +PEG-IFN-2a + RBV，12周繼之，PEG-IFN-2a + RBV，36周7953（67）0.002Telaprevir +PEG-IFN-2a + RBV，12周176（35）PROVE 2PEG-IFN-2a + RBV，48周8238（46）Telaprevir +PEG-IFN-2a + RBV，12周繼之，PEG-IFN-2a + RBV，12周8156（69）0.004Telapr

34、evir +PEG-IFN-2a + RBV，12周8249（60）0.12Telaprevir +PEG-IFN-2a ，12周7828（36）0.20PROVE 3PEG-IFN-2a + RBV，48周11416（14）Telaprevir +PEG-IFN-2a + RBV，12周繼之，PEG-IFN-2a + RBV，12周11559（51） 0.001Telaprevir +PEG-IFN-2a + RBV，24周繼之，PEG-IFN-2a + RBV，24周11359（52） 0.001Telaprevir +PEG-IFN-2a ，24周11126（23）0.035所有研究中均

35、為PEG-IFN-2a 180g/周，或/和RBV1000-1200mg/日，或/和Telaprevir 1250mg，第1日，以后750mg，每8小時(shí)1次。 參考文獻(xiàn)1.Hnatyszyn HJ. Chronic hepatitis C and genotyping: the clinical significance of determining HCV genotypes. Antivir Ther, 2005,10: 111. 2.Poynard T, Yuen MF, Ratziu V,et al. Viral hepatitis C. Lancet, 2003,362: 20951

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