1、EMEA關于治療神經病理性疼痛藥品的臨床研究指導原則介紹(1)     摘要：EMEA的人用醫療產品委員會（CHMP）于2004年11月發布了治療神經病理性疼痛藥品的臨床研究指導原則，該原則2005年6月正式執行 。 由于神經病理性疼痛(Neuropathic pain)疾病的特殊性，如診斷標準的問題，療效指標的主觀性和治療時間的問題，長期以來，關于如何進行緩解神經痛類藥品的注冊臨床試驗，一直沒有科學規范的指導性文件，臨床研究中存在的問題也較多，EMEA的這篇指導原則闡述了該類藥品研究中應遵循的一些基本原則，給我們提供了很好的參考，本

2、文將分篇對此作簡要介紹，希望有助于我國臨床研究者和藥品注冊申請人更好地理解和進行此類藥品的研究工作。     主題詞：EMEA  神經病理性疼痛  臨床研究  指導原則     導言     根據國際疼痛學會(International Association for the Study of Pain, IASP)的定義，神經病理性疼痛(Neur

3、opathic pain)是指由于神經系統（包括中樞神經和周圍神經）損傷或功能障礙所導致或引發的疼痛。人群患病率約1。與感覺傷害性疼痛（Nociceptive pain）不同的是，這種持續疼痛所表現的種種癥狀不是生物學保護性反應，而是由神經系統（周圍神經、脊髓和中樞神經）損傷導致的結果-周圍神經痛和/或中樞神經痛。雖然中樞神經病理性疼痛和周圍神經病理性疼痛界限分明，但周圍神經損傷后會對中樞神經系統產生繼發的細胞水平改變，影響軀體感覺。     患者常將這種疼痛描述為尖銳的、中彈樣、電擊感、燒灼感、穿刺感等種種不同，但這種疼痛主要有以下

4、癥狀群構成：感覺缺失, 感覺遲鈍, 異常疼痛, 疼痛過敏和痛覺異常。疼痛一般持續存在，有時間或周期性波動，可能無法預知（如皰疹后神經痛），多發性神經病變疼痛通常伴發感覺/運動功能喪失。神經病理性疼痛通常與情緒、睡眠、疲勞狀況有關聯，因此可能影響患者的生理和心理狀態。     一種常見的分類方法以病因為基礎，分為代謝性、外傷性、感染性、缺血性、遺傳性、中毒性、免疫介導性、特發性和壓迫性等等，這種分類方法也常見于臨床試驗研究中。它有助于鑒別診斷，但同其他分類法（如解剖分類法）類似，被認為沒有體現疼痛的臨床處理思想。因為許多疾病都

5、有著共同的機理，疼痛不是哪種特定疾病的必然結果，無法顯示和預測什么樣的患者一定會發生神經病理性疼痛。目前對于神經病理性疼痛的認知水平表明該病理想的治療方案應基于個體患者的發病機制。但由于沒有能夠揭示每個患者不同疼痛作用機制的特異性的診斷工具，臨床試驗中只好依靠病因分類來獲得數據。由于不同疾病能夠產生相似的疼痛機理，因此我們從治療研究中得到的鎮痛效果數據可以外推到不同病因的臨床情況。雖然癥狀不能等同于機理，僅靠癥狀并不能幫助確定治療策略，但我們鼓勵研究者在研究中使用新的方法（如特異癥狀的病例選擇），因為癥狀在評價疾病進展和治療結局上具有重要意義，也可以擴大我們發現特定的針對機理療法的機會。為研究

6、藥物的特定作用機理，我們鼓勵研究者使用創新的診斷工具。這些都有助于疼痛的個體化治療。     神經病理性疼痛是一種最難治療的疼痛，對治療具有耐受性，而且觀察到的效果可能是短暫的，特點是患者對非甾體抗炎藥無反應，對阿片類耐受或不敏感。但是最近，對此特點有所爭議。三環類抗抑郁藥、五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、抗驚厥藥的療效有限，不良事件較多。局麻阻滯劑的作用短暫；苯酚和冷凍療法可以產生不可逆性影響。非藥物治療（功能性神經外科functional neurosurgery，脊柱和腦刺激，皮下神經刺激、磁力療法、心理和職業療法）也顯示了一定作用。

7、     I.神經病理性疼痛的特征及受試者的選擇     診斷：主要依據病史和檢查，診斷時需考慮疼痛的特征和部位以及與神經病理性疼痛相關的陰性和陽性現象（感覺的異常）。感覺異常的評估應采用有效的儀器。應使用標準化的測試（如 Frey filaments device或標準的溫度工具），這些定量測試會有助于對極度疼痛和痛覺降低的治療效果進行定量，也有助于區分對不同疼痛的治療效果。疼痛分布的檢查可以反映神經損傷的范圍，可以提示中樞性感覺異常。     

8、;神經病理性疼痛的電生理指標可能隨病人伴發疾病（如壓迫癥狀、多發性神經病變等）而改變，但是與疼痛進展（改善或加劇）的關聯性不大。因此電生理指標被認為有助于明確病因，但不能用作疼痛特征的診斷手段。     受試者選擇和納入標準：疼痛的嚴重程度是通過疼痛強度來體現的，而疼痛強度須用適當的疼痛測量尺度如視覺類比尺（VAS）或11點Likert 數字評分尺（NRS）。     由于輕度疼痛患者對安慰劑有較高應答，臨床試驗應當首選中度（VAS>=40mm或NRS>=4）、重度疼痛患者，但對于確證性臨床試

9、驗，輕、中、重度疼痛患者均可以接受。 由于神經病理性疼痛通常是慢性疼痛，入選患者的疼痛持續時間較為重要，合格的入選患者的疼痛持續時間須在3個月以上。     由于電生理指標和感覺功能評估與神經病理性疼痛的嚴重程度沒有相關性，不應選擇這些指標作為主要療效指標，但可以作為分層分析的指標應用。     合并疾病：確證性試驗中應當除外其他疼痛的患者（如癌癥）。情緒、睡眠失常和功能容量（functional capacity）都會改變疼痛的感知，從而影響效果評估。因此需要事先運用合適和經驗證的方法對這些因素給予評價

10、以便正確估計其對治療效果的混雜影響。如果試驗藥物具有抗抑郁作用，那么入選時就應當排除抑郁病人。     伴隨治療：試驗中應當盡量避免任何可能影響痛覺觀察的治療，如理療、手術和心理治療等，如果實在不能避免，也應當保持穩定。入選前對應用此類治療的患者應有合適的清洗期。對試驗組和對照組的一致可比性應當進行全面評價。     患者以前曾服用過鎮痛類藥或有相關藥理干預（如抗心律失常藥、抗驚厥藥、N-甲基-D-門冬氨酸拮抗劑，五羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑，可樂定，曲馬多）病史的，在試驗結果的解釋說明時應當對其影響進行討論。

11、必要時對事先設定的此類亞組進行分析。試驗中如使用了搶救藥物，應當及時記錄，并且分析結果時應當考慮其影響。能影響疾病過程的治療藥物的改變是一種混雜因素，會導致試驗結果很難解釋，應當盡量使這些治療藥物保持恒定。     排除標準：除了一些臨床試驗的常規排除標準外，以下幾條必須包括:抑郁癥；與神經病變疼痛無關、可能干擾疼痛評估的明顯神經和精神障礙；可能干擾神經病變疼痛評估的其他嚴重疼痛。伴有混合型疼痛的疾病患者應當在確證性試驗中被排除在外。     II.治療效果和感覺指標的測評方法    

12、 單維疼痛尺度（如VAS和11點Likert NRS）已被廣泛應用于軀體疼痛和神經病理性疼痛的度量。由于一些多維評估工具能夠從不同方面評價疼痛的特征，因而也正被一些研究用作評價工具，此外還有一些特別為神經痛設計的尺度的應用也時常見到，如神經病理性疼痛尺度NPS，神經病理性疼痛癥狀表NPSI、(SF)McGill疼痛調查表等。但后者的應用時間不長，對其效度和信度尚須驗證。     對感覺遲鈍，異常疼痛或痛覺過敏的評價可以作為療效的支持證據。對用不同方法誘導的疼痛應當用適當的尺度（如VAS和11點Likert NRS）進行打分，

13、并分別記錄。     確證性試驗中的療效終點：     主要終點     主要終點包括簡單VAS或11點Likert NRS打分的疼痛強度，和通過經驗證后的多維尺度打分后的總分分級。但不管是哪種指標，對療效的觀察結果應該是一致的。     建議對治療的反應進行定義，一般將患者疼痛打分與基線比降低的比例達3050（疼痛緩解率）者判定為有應答。建議將兩組間疼痛緩解率的比較作為主要終點。如設定有應答的界值有所不同，則需要對其設定的新

14、界值進行靈敏度分析。還有，對于010分尺度，疼痛強度降低2分以上作為有應答時，也應進行靈敏度分析。     次要終點     次要終點可以是感覺遲鈍，異常疼痛或痛覺過敏，再刺激誘導的疼痛的改變，情緒、睡眠情況，患者總體評估，功能性和社會性評分和生活質量測估。研究者需要對這些終點選擇最合適的評估工具并進行驗證，并且對于再刺激誘導的疼痛、感覺遲鈍，異常疼痛或痛覺過敏的評估需要用校正儀器進行定量感覺測定和標準化。     簡單的疼痛尺度(如VAS or NRS)

15、可評估進行中的、發作的和誘發的疼痛的強度。電生理指標不應作為適當的療效終點。對于眾多次要療效指標，需要根據次要研究的目的確定其在研究中的輕重主次。     評估時間     應當考慮到疼痛的一些情況，如間歇性/突發性疼痛（像三叉神經痛），有的是連續性疼痛，有時還有疊加發作癥狀。某些患者主要是誘導性疼痛。應用設計合理的日記表是可以接受的，重點關注回憶疼痛的效果和日記記錄的堅持（準時完成日記項目）以免產生偏倚。用日記方法來評估選定的終點指標是允許的。對療效進行評估的時間點首選在早上或同一治療日的晚上。  &#

16、160;  III. 臨床試驗的設計和策略     III.1 人體的早期研究     藥效動力學     藥物的中樞神經效應可以干擾疼痛評價的可靠性，如鎮靜、抗抑郁作用等，安全性應被特征性的定義。應運用神經病理性疼痛的恰當人體替代模型來估計對陽性和陰性現象的作用。     特殊人群（肝、腎功能不全患者）的藥代動力學/藥物相互作用     藥代動力學研究和藥

17、物相互作用參見相應的指導原則，值得注意的是，藥代研究應針對目的適應癥，治療時間、給藥途徑、給藥方式和目標人群進行。其后的確證性臨床試驗的設計也應與這些數據相一致。     劑量反應研究     雖然許多可以用作治療神經病理性疼痛的藥物來自于其他存在劑量反應關系的治療領域或針對其他適應癥的臨床試驗，但這并不能免除該藥針對神經病理性疼痛治療的劑量反應探索研究，除非有從安全有效方面考慮的充足理由能夠證實。劑量反應研究應當具有良好的設計，并且應該考慮到不良反應的因素。合適的劑量應當是產生有效的緩解疼痛作用的同時還能將不良事

18、件減少到最少。只有這樣的劑量方能在擴大的臨床試驗中進行進一步的研究。劑量反應研究中需要設安慰劑對照組。劑量反應研究應當提供能夠達到穩定的治療劑量和最小副作用的劑量而進行增減劑量調整的做法的相應信息。必要的劑量調整時間將增加整個研究的時間。如果需要驗證既定的聯合用藥的效果，應按照聯合用藥研究的有關指導原則進行。 III.2  療效確證研究     研究設計     要求進行隨機、雙盲、安慰劑對照的研究。     神經病變性疼痛通常是慢性疼痛，設計研

19、究時間時應考慮此點。     由于越來越多的藥物獲準用于治療神經病理性疼痛，因此臨床研究應當設三個觀察組（試驗藥陽性對照安慰劑）以比較新藥的安全有效性。     不提倡研究中使用一種以上的搶救藥品。搶救藥品使用的前提條件應當在研究方案中加以明確。方案中還應當闡明如何分析搶救藥品的使用對治療差異的影響。     基于療效穩定但理論背景不足的療法的合并用藥研究，是可以接受的，但其支持的適應癥將僅限于這種聯合治療方案。而且研究中合用的藥物的作用機理應當相互不同。  

20、60;  關鍵性的臨床試驗應當包含一個以上的多個固定劑量組，并且支持所報新療法的研究組的病例數應當符合要求。     目標受試人群     入選的受試人群應當符合所報適應癥，當前多數針對神經病理性疼痛的良好臨床試驗是在皰疹后神經痛、糖尿病性神經痛、三叉神經痛和中風后疼痛患者進行的。只要研究方案中進行了充分的描述和確證，其他的一些種類的外周神經痛和中樞神經痛也是可以的。混合型疼痛（軀體性和神經病變性）患者可以考慮入選到非關鍵性的支持性臨床試驗中。 針對一種疼痛情況的研究只能支持限定的特指適應癥（如

21、皰疹后疼痛，中風后疼痛綜合征）。對于申報“周圍神經病理性疼痛”適應癥，試驗藥物的有效性應當在周圍神經痛的多種情況下都得以證實，如皰疹后疼痛，糖尿病性神經痛。對于申報“普通神經病理性疼痛”適應癥，試驗藥物的有效性還應當加上在中樞神經痛模型（如中風后疼痛）得到證實。因為雖然中樞病變能夠導致周圍神經痛，但周圍病變卻不一定與中樞神經病理性疼痛有關。     申請人還應當考慮目標人群的給藥途徑并論證其合理性，通常采用最簡單的給藥途徑。     對照的選擇     要求進行與安慰劑比較的

22、隨機對照研究。如果已有標準的治療藥物，則應當設計含有陽性對照組的三觀察組對照試驗（參見研究設計節）。在具有足夠把握度的情況下，可以降低安慰劑對照組的入選病例數。     研究時間     研究時間應當為至少達到一個穩定劑量治療后12周，以便排除暫時的療效。     應當進行維持給藥的耐受性的檢驗，例如在612月時采用開放的無安慰劑的延伸期治療觀察。對其試驗質量的評估和監查應當與雙盲期間相同。也可以采用其他的設計。 試驗前有關方法學的考慮（樣本量、分層）   

23、;  療效的研究應當在同質的即診斷和癥狀表現都是同質的人群中進行（參見療效確證研究節下的受試人群）。     應當考慮根據患者疾病的基線特征進行分層。試驗中轉為其他治療神經病理性疼痛療法的患者應當歸入治療無效組。     情緒、生理功能和社交能力方面是神經病理性疼痛的重要影響因素，如果研究目的是疼痛強度以外的其他方面如睡眠和功能等改善，則研究應該單獨針對這些目標進行設計。但這些研究結果只能被視作支持性研究，而不能作為神經病理性疼痛適應癥的關鍵性研究。    

24、0;基于期望的相關臨床獲益考慮的統計分析和結果報告     統計分析應遵循有關指導原則（如ICH E9）     療效分析時應當考慮到伴隨治療和其他影響疼痛的因素，比如，情緒、睡眠障礙和疲勞都可以改變疼痛敏感性而可能影響療效的評估。還應當考慮到合用的搶救藥物對效果的觀察量度的影響。     與特定藥物相關的一些不良事件（如眩暈和失眠）也可以影響疼痛的敏感性。這些不良事件對效果的觀察量度的影響應當進行評估。另外，患者和醫師對治療分組的非盲的影響也應當進行評估。

25、60;   III.3 特殊人群的研究     兒童     關于兒童神經病理性疼痛方面的信息很少，這反映了這一治療領域的研究較為缺乏和兒童患者的數量較少。對于成人的研究結果能否推論到兒童/少年尚不得而知。     老人     大多數研究是在相對高齡的患者中進行的。藥代動力學數據和對所獲得數據中老人亞組的單獨分析便足以說明問題了(參見 ICH E7)。     必須謹慎對待某些治療神經病理性疼痛的藥物（如阿片類藥，三環類抗抑郁藥），因為其不良事件的發生頻率和嚴重性在老人會表現的更加明顯。     IV. 臨床安全性評價      IV.1 特別不良事件的監測      根據作用機制評估可能的不良事件應當系統地有計劃地進行。     對與某些神經病理